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同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！得益于制药和生物技术行业的巨大贡献，数十年来，全球最致命癌症患者的治疗选择和生存率已大幅提升。诸如Opdivo、Tecentriq和Imfinzi等免疫疗法的首次获批差不多是在十年前，这些药物如今仍在探索治疗边界；双特异性抗体作为相对较新的成员，也在积极摸索临床获益的上限。如何在原本没有创新的领域进行创新？又如何在现有创新基础上更进一步？刚落下帷幕的ASCO年会提供了一份可供回答的“笔记”。在此次ASCO年会上，制药巨头、生物技术公司、研究人员和肿瘤学家展示或发表了超过5000份研究摘要。这些摘要包括关于现有药物、实验性疗法、人工智能工具以及改善患者护理理念的研究报告。无论受到何种赞誉，候选新药都需要漫长的时间才能进入临床实践。至于哪些数据真正改变了临床实践，又需要更多的“会议”进行评判。TONACEA01乳腺癌“获益”今年ASCO的头条新闻是几款针对不同乳腺癌亚型的药物令人鼓舞的临床试验数据。备受瞩目的Enhertu作为针对HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗的一部分，显示出强大的疗效，可能改变该适应症的一线治疗标准。辉瑞与Arvinas联合开发的实验性靶向药物vepdegestrant（ARV-471），有望控制一种常见类型乳腺癌的进展。来自阿斯利康的camizestrant，被证明能有效维持患有更常见肿瘤类型（雌激素受体阳性乳腺癌）患者，在一线治疗中获益。不过，这些好消息也附带不可忽视的限定条件。1Enhertu在一项大型后期试验中，阿斯利康和第一三共的重磅药物Enhertu作为初始治疗时，显著延长试验特定乳腺癌的生长。该试验结果有望助力Enhertu扩大适用范围，并十年来首次改变该疾病的治疗方式。上述试验评估了Enhertu与Perjeta（pertuzumab）的标准药物联合，作为一线治疗（即用于新诊断的HER2阳性转移性乳腺癌患者）的效果。结果显示，接受Enhertu联合治疗的患者在疾病扩散前存活了近41个月，而接受标准治疗（THP，即紫杉类药物联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）的患者在癌症进展前存活了约27个月。阿斯利康肿瘤业务执行副总裁David Fredrickson表示，开始接受此类癌症治疗的患者中，有三分之一因健康状况恶化或死亡而无法接受第二种疗法。但结果表明，Enhertu联合疗法可以为“另外三分之一的患者提供获得更长的无进展生存期的机会，进而得以接受一线治疗”。但这款产品也存在危险的副作用，比如间质性肺病/肺炎、中性粒细胞减少等，若获批一线治疗，医生对其的使用可能会更为谨慎。2vepdegestrant（ARV-471）全球首个进入III期临床的PROTAC，也是2021年数额最大的PROTAC交易中的主角——口服药物vepdegestrant（ARV-471）在本次ASCO会议上的数据显示：有望治疗肿瘤为雌激素受体阳性但缺乏HER2蛋白的乳腺癌患者。这是一款由辉瑞与Arvinas联合开发的PROTAC降解剂，利用人体天然的蛋白质降解系统特异性地靶向并降解雌激素受体（ER）。然而，vepdegestrant对比常用疗法氟维司群（fulvestrant）的疗效优势仅限于携带一种名为ESR1基因突变的患者，没有该突变的患者似乎并未获益。同时，将camizestrant（SERD类药物）纳入临床实践，将需要更广泛地采用一种用于监测ESR1突变的血液检测，过程繁琐且成本高昂。尽管如此，试验所呈现的数据可以为医生提供更多控制晚期乳腺癌的选择。将氟维司群的肌肉注射改为口服（如vepdegestrant）并非一个小变化，至少能够让患者获得更多自主权，并显著改善生活质量。TONACEA02双特异性抗体的“命门”短短几年内，双特异性抗体已从令人振奋的技术突破转为临床实践的常见选项，不仅可以用于治疗晚期血癌，也可用于某些肿瘤的早期治疗。一大批新型双抗正处在临床试验阶段，该领域也已跃升为制药业交易活动的活跃区域。不过，这类疗法普遍携带免疫相关副作用，此前仅在CAR-T细胞疗法中观察到，比如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），两者都是免疫细胞活化导致的强烈反应。以安进新上市的肺癌药物Imdelltra（tarlatamab）为例，根据后期试验数据，对于在首轮化疗后病情恶化的小细胞肺癌患者，tarlatamab与化疗相比，将死亡风险降低了40%。与标准护理化疗相比，Imdelltra还将中位总生存期延长了五个多月。安进表示，该试验结果可用于支持去年FDA对Imdelltra的加速批准。但在关键试验中，多于一半的患者出现了CRS。数据显示，大约七分之一的患者出现了ICANS，通常发生在头30天内。有学者认为，可以通过给患者提供体温计、血压袖带和血氧监测仪等监测工具来检测副作用；或者使用类固醇药物地塞米松（dexamethasone）来抑制免疫反应。在实体瘤肿瘤学领域，会有更多的双抗药物问世，副作用是无法避开的问题，特别是在前列腺癌患者和乳腺癌患者中，CRS事件可能会更严重。不过，全新靶点药物有望改善这一局面。强生首次公布了JNJ-78278343（pasritamig）的临床研究数据。这是一种靶向KLK2/CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE），通过激活患者自身T细胞杀伤表达KLK2的前列腺癌细胞。数据显示，试验中CRS发生率仅8.9%（均为1级），无≥2级CRS或ICANS，安全性可控。治疗耐受性中，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）仅4.4%，无治疗中断或停药，支持门诊给药模式。而临床有效性有待提升，PSA50响应率为42.4%，在淋巴结伴有/不伴有骨骼受累的患者中，客观缓解率（ORR）为16.1%（n=5/31），而在内脏疾病患者中，ORR为3.7%（n=2/54）。此次数据发布不仅是该药物项目的首次公开亮相，更是KLK2靶向TCE（KLK2-TCE）的首次临床数据展示。TONACEA03老将的新探索在后期试验中，吉利德的热门药物Trodelvy联合默沙东的重磅免疫疗法Keytruda作为初始治疗时，将一种侵袭性乳腺癌恶化的风险降低了35%。该研究针对的是晚期三阴性乳腺癌患者，其肿瘤表达PD-L1蛋白（这是Keytruda等药物靶向的蛋白质）。吉利德表示，约15%的乳腺癌病例为三阴性，它们更具侵袭性且更难治疗。有学者表示，Trodelvy与Keytruda的联合疗法“很可能成为这种情况下新的一线治疗标准”。无独有偶，Tecentriq联合Lurbinectedin在治疗广泛期小细胞肺癌III期IMforte研究中取得积极结果，显示显著生存获益。在该侵袭性强、生存期有限且治疗选择稀缺的癌症类型中，疾病进展或死亡风险降低46%，死亡风险降低27%。这是首个在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线维持治疗中同时显著改善PFS和OS的III期方案，可能取代当前Tecentriq或Imfinzi单药维持方案。阿斯利康的PD-L1抑制剂Imfinzi，在联合FLOT方案用于可切除胃癌或GEJ癌的围手术期治疗，使EFS风险降低29%(HR=0.71)，24个月EFS率达到67.4%。默沙东的PD-1抑制剂Keytruda在头颈部鳞状细胞癌的新辅助/辅助治疗中，显著改善了患者的EFS，中位EFS翻倍至5年。这些研究提示，将免疫检查点抑制剂应用于更早期的治疗阶段，并与化疗、手术等手段巧妙结合，是提升疗效的关键。但也并非所有“老将”都能在新适应症的探索中顺风顺水，默沙东和第一三共联合开发的ADC产品patritumab deruxtecan（HER3-DXd）便是其一。由于该药物在后期试验中未能延长肺癌患者的生命，两家公司已撤回这款实验性治疗药物在美国的上市申请。不过去年，这款药物已经达到了研究的主要目标：与化疗相比，该药物帮助延缓了曾接受过治疗、携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的肿瘤进展。默沙东肿瘤全球临床开发负责人Marjorie Green表示，“数据的整体性不足以支持”该药物的批准申请，但公司正在“全力投入”改进。参考文章：1、Bispecific cancer drugs, data caveats and funding alarms: 3 takeaways from ASCO2、Healthy Returns: AstraZeneca, Pfizer, Gilead and other drugmakers release promising cancer drug data at ASCO3、How leading oncology drugmakers set the stage for future advances