*仅供医学专业人士阅读参考肿瘤细胞非常擅长挑唆别的类型细胞来给自己打掩护。比如这次，它又掺上了成纤维细胞。晚期食管癌的首选治疗为化疗，可却长期陷于耐药性的瓶颈之中。近日，一篇发表在Cell Reports Medicine期刊上的论文提出[1]，食管癌细胞能够引诱肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）为自己打造防护服，逃避死亡。中国医学科学院肿瘤医院的吴晨、林东昕团队首次揭示，食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞能够通过释放S100A8蛋白诱导CAFs转变为肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs），myCAFs继而激活肿瘤细胞的抗凋亡信号通路，导致化疗耐药。抑制S100A8介导的关键信号通路，可以提高食管癌小鼠的化疗敏感性。此外还证明，患者外周血中的S100A8水平可以作为预测化疗反应的生物标志物。 论文首页截图 在肿瘤微环境中，恶性细胞与多种非恶性细胞共存，包括肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等。其中，CAFs具有异质性，在不同的刺激下可能会偏向形成肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs）、炎症型成纤维细胞（iCAFs）或抗原呈递型成纤维细胞（apCAFs），以促进癌症进展和侵袭[2]。不过，彻底清除CAFs也会促使肿瘤侵袭，因此最为安全有效的办法是将其劝服，从促癌状态转变回来。 此次，为揭秘食管癌化疗耐药性之谜，吴晨、林东昕团队利用20名食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的肿瘤样本，建立了患者衍生异种移植（PDX）小鼠模型。当肿瘤移植物达到150mm³大小时，小鼠开始接受三个周期的5-FU/CDDP化疗或安慰剂治疗。 经过对比分析肿瘤生长情况、细胞转录组特征、细胞外基质（ECM）组成，研究团队找到了化疗耐药的食管癌小鼠的与众不同之处：myCAFs在肿瘤组织中富集，并且发生由myCAFs介导的ECM重塑和胶原蛋白异常沉积。 myCAFs在化疗无响应小鼠肿瘤中富集，且胶原蛋白异常沉积越来越多的证据表明，肿瘤细胞可以通过分泌细胞因子引诱CAF转化为多种促癌表型，为自己所用。于是研究团队将目光转向食管癌小鼠的肿瘤细胞。 结果显示，化疗耐药的食管癌小鼠肿瘤细胞中S100A8蛋白表达显著上调。S100A8是属于S100蛋白家族的钙结合蛋白，通常与S100A9蛋白形成异源二聚体，通过与细胞外受体TLR4、RAGE、CD147等结合发挥作用。 在排除肿瘤细胞分泌的S100A8是以自分泌的方式来影响肿瘤生长后，研究团队评估S100A8对CAFs的作用。他们发现，在食管癌PDX小鼠模型中，S100A8敲低表达能够增加化疗敏感性，即使没有接受化疗也会导致小鼠肿瘤细胞生长减缓，且小鼠肿瘤微环境中的胶原蛋白沉积和CAFs活性化程度降低，血管内皮细胞数量没有改变。 接下来的研究揭示，ESCC肿瘤细胞如何使用S100A8引诱CAFs协助自己完成这场逃生表演。 ESCC肿瘤细胞分泌的S100A8通过与CAFs表面的CD147受体结合，启动细胞内RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A信号通路，推动CAFs从静态转变为具有高度活性的myCAFs。数量增加、活性提高的myCAFs在肿瘤微环境中促进ECM的重塑和胶原蛋白的沉积，已有研究表明这会形成阻碍药物输送和免疫细胞浸润的物理屏障[3,4]；另一方面，研究团队此次发现，myCAFs能够激活ESCC肿瘤细胞的FAK/SRC/ERK抗凋亡通路，增强ESCC的化疗耐药性。 食管癌PDX小鼠实验结果显示，使用特异性抑制剂AC-73对S100A8-CD147通路进行阻断，能够阻碍myCAFs的激活并削弱其对肿瘤细胞的保护作用，且AC-73治疗对体重影响忽略不计。与单独化疗相比，AC-73与化疗的组合显著抑制肿瘤生长。 AC-37增加化疗敏感性为确定S100A8的临床意义，研究团队收集152名接受过新辅助化疗的ESCC患者的外周血样本。结果显示，对化疗无响应的患者S100A8血液水平显著高于对化疗有响应的患者。在调整年龄、性别、组织学分级、TNM分期和治疗周期等多因素后，仍显示S100A8/S100A9血液水平高与化疗耐药紧密相关（OR 2.21；95%CI 1.09-4.48；p=0.029），这表明S100A8/S100A9水平可作为评估患者化疗反应的独立风险因素。S100A8/S100A9水平可作为评估患者化疗反应的独立风险因素另外一组包括21名ESCC患者的小型队列分析结果显示，S100A8/S100A9高表达与生存时间短相关（p=0.04；p=0.02）。 研究团队还使用癌症基因组图谱（TCGA）数据进行统计分析，发现在宫颈癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤和肾透明细胞癌中，S100A8/S100A9水平与接受化疗的患者总生存期显著负相关。 这些结果表明，不仅是ESCC，S100A8血液水平有望成为跨癌种的化疗预后生物标志物，未来需要更大规模的前瞻性临床研究进行验证。 S100A8血液水平有望成为跨癌种的化疗预后生物标志物总之，吴晨、林东昕团队此次找到了食管癌化疗耐药的新机制，证明S100A8可以作为无创预测食管癌化疗反应的生物标志物，靶向S100A8-CD147通路或是克服食管癌化疗耐药性的新策略。 参考文献：[1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00268-4[2]Kalluri, R. (2016). The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat.Rev. Cancer 16, 582–598. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/nrc.2016.73.[3]Shi, Y., Du, L., Lin, L., and Wang, Y. (2017). Tumour-associated mesenchymal stem/stromal cells: emerging therapeutic targets. Nat. Rev. DrugDiscov. 16, 35–52. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/nrd.2016.193.[4]Sleeboom, J.J.F., van Tienderen, G.S., Schenke-Layland, K., van derLaan, L.J.W., Khalil, A.A., and Verstegen, M.M.A. (2024). The extracellularmatrix as hallmark of cancer and metastasis: From biomechanics to therapeutic targets. Sci. Transl. Med. 16, eadg3840. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1126/scitranslmed.adg3840.本文作者丨张艾迪
