医药领域向来不缺大型交易。仅过去的一周，科伦博泰和石药集团便分别与默沙东和Elebation oncology完成了ADC领域的重磅合作，两笔交易的总金额加起来接近20亿美元。这还只是出现在ADC领域重磅交易的冰山一角，且不说风传的默沙东400亿美元收购Seagen，阿斯利康与第一三共就两款ADC药物的交易，总金额超过了100亿美元，其中一款就是Enhertu；吉利德为了Trodelvy豪掷210亿美元收购Immunomedics。卷，跨国药企带头卷。再往前，“卷王”之名要归PD-1，国产4大PD-1出海的总交易金额超过40亿美元，连能跟PD-1联用的药都身价暴增。比如溶瘤病毒，因能增强免疫疗法受到了关注。2019年12月，武田制药与一家加拿大生物科技公司Turnstone Biologics 就一款溶瘤病毒产品RIVAL-01达成了全球合作，首付款1.2亿美元，里程碑付款9亿美元，总金额超过10亿美元。不过这笔交易目前看来不太美好。在交易达成31个月后，武田制药在2022H1业绩披露之际，宣布终止与Turnstone就该产品达成的合作，在武田管线内代号为TAK-605的溶瘤病毒产品被“退”回给了Turnstone，又叫回了RIVAL-01，Turnstone重新获得了该产品的全球权益。1坐上「免疫疗法快车」的溶瘤病毒溶瘤病毒的抗肿瘤作用最早可以追溯到1896年。密歇根大学血液学教授乔治·多克博士在临床中发现，一名42岁患有急性白血病的妇女，在感染了流感并发症之后，体内肿瘤细胞的数量竟然急剧减少，病情得到了显著缓解。尽管该患者在17个月后还是不幸去世，但这种无法解释的现象还是深深地印在了乔治·多克博士的脑海里。1904年，乔治·多克博士将该病例纳入了其撰写的文章《并发症对白血病的影响》中，并发表在了《美国医学科学杂志上》，将溶瘤病毒带上了历史的舞台。来源：Dock G. The influence of complicating diseases upon leukaemia. Am J Med Sci. 1904;127:561–592.随后经过近百年的研究，科学家终于向我们揭示了病毒对抗癌症的秘密。溶瘤病毒杀死癌细胞主要有两种方式：1、直接裂解肿瘤细胞。天然的溶瘤病毒，或是经过病毒基因改造而成的人造溶瘤病毒，都具有选择性感染肿瘤细胞的能力。溶瘤病毒感染肿瘤细胞后在细胞内大量复制，最终裂解细胞，当肿瘤细胞在病毒的感染下破裂死亡时，释放的病毒颗粒进一步感染周围的肿瘤细胞。这也是“溶瘤”知名的由来。2、释放肿瘤抗原，激活免疫应答肿瘤细胞被裂解后，会导致相关抗原的大量释放，进而被DC细胞捕捉，DC细胞招募并活化CD8+ 、CD4+T细胞，诱导抗原特异性T细胞杀伤，从而激活免疫应答。简单来说，就是溶瘤病毒在进入人体之后，一边单打独斗消灭肿瘤细胞，一边“点起烽火”，呼叫免疫细胞。从机制上看，溶瘤病毒具有成为新型疗法的潜力，但在实际临床效果上却并不明显。首款溶瘤病毒产品于2004年在拉脱维亚上市，次年又上海三维生物技术有限公司开发的安柯瑞在中国上市，均没有引起大的反响，一度陷入沉寂。直到PD-1的出现，免疫治疗获得诺奖之后，溶瘤病毒才搭乘着免疫疗法的「快车」受到了人们的广泛关注，甚至在分类上被划入了免疫疗法的类别里。PD-1最大的问题之一就是响应率不高，对“冷肿瘤”效果不佳，而溶瘤病毒可以点“点燃烽火”将肿瘤加热，增强免疫疗法应答率，正是最佳拍档之一。过去几年里，溶瘤病毒屡有突破性进展，相信武田制药也正是看到了其潜力，才斥巨资入局，但为何还不到两年的时间便匆匆离去？几亿美元买来的产品，说不要就不要了？2武田的果断RIVAL-01是Turnstone Biologics通过其牛痘病毒平台的技术进行改造的溶瘤病毒产品，编码的区域包括Flt3配体、抗ctla -4抗体和IL-12细胞因子。在Turnstone看来，这三者可以协同工作，促进免疫系统的激活，改善肿瘤微环境。相信武田制药当年也十分认同这样的想法，因此才会在RIVAL-01还没有进入临床试验，只在动物模型中进行过测试之时，就大胆签下合作。2020年6月，该产品正式进入早期临床阶段，当时计划除了单药治疗，还准备与Keyturda进行联合试验，并在2024年公布主要临床数据与试验结果。因此，产品合作的终止显得有些突然，武田回应是出于“战略原因”。除了RIVAL-01，武田还停止开发了几款产品，包括用于治疗嗜睡症的TAK-994、用于抗艰难梭菌感染的TAK-039等，还停止了一项布吉替尼（brigatinib）二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的三期临床试验，撤回了EGFR抑制剂mobocertinib二线治疗外显子20插入阳性转移性非小细胞肺癌在欧洲的申请。此外，武田还在与Turnstone积极寻找下一款基于其牛痘病毒平台开发的下一款候选药物，毕竟10亿美元的大合作并不只是围绕一款药物开展，还有关于技术平台的深入合作。但尽管如此，我们还是感觉到武田对于溶瘤病毒产品态度上的转变。临床前阶段买入产品，是看到了其极具潜力的应用前景，那么在一期临床阶段就放弃，显然因为是看到了开发该产品需要面临的巨大挑战，如果是已经拥有成熟开发路径的PD-1或者ADC，想必不会这么轻易被退货。除了武田，另一家跨国药企艾伯维也早在2017年便于Turnstone签署了合作，开发基于马拉巴病毒(Maraba Virus)的癌症免疫疗法。根据该项协议，艾伯维获取了Turnstone公司三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。但这段合作也是无疾而终，目前在Turnstone官网上，合作伙伴一栏里已经看不到艾伯维了。跨国药企纷纷退场，溶瘤病毒产品似乎展现了一定程度的赛道危机？3声势渐弱的赛道如果我们去查询目前在研的溶瘤病毒项目，会发现仍有不少国内企业参与其中，但细看之下却并不呈火热状态，近两年的市场声音也渐弱。2016年，恒瑞医药从日本 Oncolys 公司引进了一款溶瘤病毒产品OBP-301，交易金额1.02亿美元，2020年宣布终止合作，退货。2016年天士力从法国引进溶瘤病毒载体TG6002，目前进展到了临床二期。除了已上市的安柯瑞，现在国内进展最快的分别是乐普生物的CG0070、阿诺生物的Pelareorep、李氏大药厂的JX-594，三款产品均已进入临床三期。除此之外的产品进展都比较缓慢或仍处于早期，恒翼生物、康弘药业、滨会生物、中生集团、奥源和力、合生基因、上海医药、亦诺微等企业都布局其中。从目前已经上市的溶瘤病毒产品来看，其存在的主要挑战包括：病毒本身的潜在风险，有发生基因整合或引发细胞因子风暴的风险；生产工艺的困难、病毒颗粒去空心化困难；病毒稳定性较差，在体内复制几代后会发生突变，导致治疗失效；外源性病毒进入体内后易被免疫系统清除；瘤内注射的给药方式限制应用场景等从爆火到沉寂，溶瘤病毒只用了几年时间，在跨国药企退场的背景下，似乎这样的沉寂还要持续一段时间。这也再次提醒我们，面对爆火的赛道不要盲目下注，无论是卷如PD-1还是冷如溶瘤病毒，都不是跟风入场的玩家能承受的，在新药研发领域成功的方式唯有耐心。医药领域从来不缺大型交易，但大型交易从来都不是成功的根本原因。参考资料：https://endpts.com/takeda-axes-clinical-stage-program-in-turnstone-biologics-collaboration/Dock G. The influence of complicating diseases upon leukaemia. Am J Med Sci. 1904;127:561–592.武田公司官网智慧芽数据库其他公开资料版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读今早9点！「肝病新药联盟」成立暨首届前沿论坛！全程直播！欢迎观看！国产ADC喜讯频传！Claudin18.2开发，中国药企已领先全球，「并购」与「合作」或将成为新趋势「肝病新药联盟」成立暨首届前沿论坛！全程直播！欢迎观看！FDA又被告了，因为新药批的慢 —— 一个「藏在角落里」的条款，让药企股价跌半...股价上涨124%！猴痘疫情升为高级，Bavarian Nordic或成最大赢家？FDA、NMPA、EMA都推荐了——真实世界证据，新药「加速审批」的下一站？如果出海是一部热播连续剧，那么新剧情层出不穷，跌宕起伏，惊心动魄，扣人心弦！。。。| 药时代出海系列全程直播！欢迎观看「肝病新药联盟」成立暨NASH新药联盟组委会换届大会！二审败诉！重磅ADC药物Enhertu依旧被判侵权。盘点药企专利之争，厉害的药全被告了...阿尔茨海默病（AD）治疗领域的「徘徊」与「探索」点击这里，欢聚药时代！
