HR-003

随着2022年10月18日恒润达生正式递表，国内首家冲刺科创板IPO的CAR-T细胞治疗企业浮出水面。根据招股书，恒润达生计划募资25.3948亿元，其中近一半用于细胞疗法研发。在更广阔的视野上，恒润达生之前，已有数家本土药企登陆二级市场，包括在港交所上市的永泰生物、科济药业、药明巨诺，以及在纳斯达克上市的传奇生物与亘喜生物。而与那些已有产品获批的同行相比，恒润达生手里的底牌，都处在“未完成”的开发阶段——聚焦恶性血液病和实体肿瘤治疗，包含10个产品的11个研发管线。后来者如何自证差异化价值？2022年11月11日，上交所发出问询函，从免疫细胞治疗的细分区别到行业方向，对恒润达生提出12个问题。换言之，想要顺利IPO，恒润达生势必有所回应。近期，恒润达生提交了完整回复。基于此，我们可以一窥这家药企布局。1免疫细胞疗法的价值卡位问询函中，上交所就免疫细胞疗法的概念，提出了很多细分问题，包括免疫细胞治疗和CAR-T的基本概念，与细胞治疗、基因治疗及免疫治疗等之间的联系和区别，以及异体细胞（通用型、现货型）疗法目前研发进展情况，CAR-T不同代际、种类的划分依据、优劣势比较和研发进展情况。关于几个概念之间的区别，恒润达生回复道：细胞治疗是应用人体来源的活细胞产品进行疾病治疗的方法。细胞治疗产品是经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等。免疫细胞治疗属于免疫细胞来源的细胞治疗，隶属于细胞治疗。近年来，其他肿瘤治疗方式包括化疗、靶向治疗和免疫治疗也取得了很大的突破和进展。但恒润达生认为，肿瘤市场未满足临床需求大，其他肿瘤治疗方式的突破与进展可共同扩展抗肿瘤药物的市场空间、免疫细胞治疗疗效突出，末线治疗患者临床获益高，免疫细胞治疗在其它治疗方式失败的末线患者的治疗中疗效突出，临床获益明显，具有独特的竞争优势。综上，其他肿瘤治疗方式对免疫细胞治疗的竞争力影响较小，甚至未来可能通过联用扩展适用范围。CAR-T与其他类别细胞治疗在临床应用上主要在细胞来源、细胞获取方式、应用范围、细胞体内存续性、主要治疗副作用以及适应症领域等方面存在差异，其具体差异及优劣势对比情况如下：依据胞内结构域设计的不同，CAR-T可划分为五个代际，第二代CAR结构在恶性血液病领域的成药性已得到验证，第三、四、五代CAR结构的成药性有待进一步验证。目前已上市CAR-T产品均采用第二代CAR结构。全球处于临床阶段的CAR-T产品中，约70%采用第二代CAR结构，近30%采用第三代或第四代CAR结构16，不同代际CAR-T的具体情况如下：2恒润达生的主要在研产品在恒润达生的在研管线中，HR001是布局最广、走得最快的一个。根据回复，HR001治疗r/r B-NHL已完成II期临床试验，预计将在2023年三季度提交NDA；HR001治疗r/r CD19阳性B-ALL已处于I期临床试验阶段，预计将在2023年进入II期临床试验阶段。其中，HR001治疗r/r B-NHL适应症已显示出较明显疗效，有效性优于挽救治疗。2018年1月，CDE已将HR001治疗r/r B-NHL适应症纳入优先审评审批程序。HR001治疗r/r B-NHL适应症在境外及境内已有同类产品获批上市，但恒润达生认为，不同产品的数据系通过不同临床试验所得，并非来源于头对头临床试验。截至2023年5月30日，根据第三方CRO统计，HR001治疗r/r B-NHL适应症的疗效、安全性数据与同类产品相当，3个月时的ORR为48%，高于奕凯达，略低于Breyanzi，低于倍诺达；截至2023年5月24日，3级以上CRS为6%，低于Yescarta，略高于Breyanzi、奕凯达及倍诺达；3级以上NT为2%，低于Yescarta、Breyanzi、奕凯达及倍诺达。另一款进展较快的在研管线是HR003。已有临床数据表明，HR003对于r/r MM可能体现出较现有治疗手段显著的临床获益。2022年7月，CDE已将HR003治疗r/r MM适应症纳入“突破性治疗药物程序”。同样，尽管HR003治疗r/r MM适应症在境外及境内已有同类产品获批上市或申请NDA，恒润达生强调临床试验的设计差异，且HR003仍处于临床试验阶段，样本量相对较少。根据恒润达生与CDE的沟通共识，HR003治疗r/r MM适应症的II期临床试验以3个月时的ORR作为主要临床终点，3个月时的ORR数据将作为药物监管部门未来审批HR003治疗r/r MM适应症上市申请的主要审评指标。在同一适应症上，国内已有CT053、CT103A及LCAR-B38M传奇生物与强生合作开发，已获FDA批准上市，商品名为Carvykti提交NDA。根据规划，HR003治疗r/r MM适应症预计将在2024年三季度提交NDA。此外，HR004治疗r/r B-ALL已处于I期临床试验阶段，预计将在2024年进入II期临床试验阶段。3CAR-T疗法的收费模式根据灼识咨询数据，CAR-T治疗费用包括CAR-T产品费用和其他治疗费用，以CAR-T产品费用为主，其他治疗费用相对较低，其收费模式及流程如下：患者向DTP药房交付CAR-T产品的全部费用后进行单采，单采后进行CAR-T细胞制备。CAR-T产品制备完毕后对患者进行预处理治疗（清淋治疗等），预处理治疗耐受则可进行回输治疗。患者可参与惠民保等商业保险，需先交付全部CAR-T产品费用后再由保险公司进行赔付。其他治疗收费模式包括桥接治疗、清淋治疗和不良反应观察及处理。目前，国内已上市的同类产品奕凯达和倍诺达定价分别为120万元和129万元。针对其定价高昂的问题，支付方式创新是此类产品生产企业采取的解决措施，具体形式包括疗效险、分期付款或贷款、惠民保产品、商业保险等。其中，惠民保产品由于相较于商业保险产品保费低、不限投保年龄、不设健康告知的特点，已逐渐成为低收入、老年、重大疾病人群医疗保障的有力补充。2020年及2021年，全国惠民保覆盖率分别达到2.8%及7.2%。上海、湖南、北京、山西等30余个省市的惠民保产品将CAR-T产品列入报销目录。中国上市的两款CAR-T产品都已进入商保覆盖范围，已有50余家商业保险机构将其列入报销名录。CAR-T产品定价主要考虑的因素，包括产品生产成本、临床价值和中国市场创新药定价特点。目前，复星凯特的阿基仑赛注射液（奕凯达）定价为120万元/支，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）定价为129万元/支。恒润达生称，自主掌握全流程生产研发体系，在病毒载体生产、质量检测等方面可有效降低单剂CAR-T细胞治疗产品成本。恒润达生将基于成本优势，结合患者临床需求、实际负担能力、临床获益以及纳入医保目录的可能性等因素，采取灵活的定价方式，并结合多种创新支付方式，推动产品纳入“惠民保”、商业保险等的赔付目录，探索将产品纳入医保目录或商业保险覆盖范围的可能性，以满足更多患者的临床需求并减轻患者经济负担，提升产品的需求和有效支付能力。商业策略方面，恒润达生计划组建自有销售团队和营销团队，覆盖具有细胞治疗资质的医院或其他医疗机构，参加或举行学术会议，获得临床医生及患者的广泛认可，建立品牌知名度。4恒润达生的研发费用报告期内，恒润达生的研发费用主要投入于药物发现、临床前研究、临床试验、病毒载体生产、CAR-T细胞生产等环节，上述五个研发环节的投入金额占各期研发费用的比例分为94.31%、93.85%及95.75%，占比较高，随着研发进展不断深入，主要研发环节研发投入的费用占比整体呈上升趋势。临床试验费分别为1335.10万元、2379.95万元及5928.82万元，占研发费用的比例分别为15.78%、14.84%及24.50%。报告期各期，恒润达生剔除股份支付后的研发费用分别为7978.05万元、15047.48万元及23172.14万元，分研发项目归集及项目研发阶段情况如下：5恒润达生的合作项目1与CytoImmune合作2019年12月，恒润达生与CytoImmune签署协议，就靶点为FLT3的嵌合抗原受体T细胞产品开展合作，推动许可产品的开发、制造和商业化。报告期内，恒润达生未向Cytolmmune支付任何费用。截至报告期末，双方合作研发的靶向FLT3的CAR-T在研产品处于早期临床前研究阶段，计划2025年提交IND。2与上海科技大学合作2020年12月，恒润达生与上海科技大学签署《专利授权许可协议》《技术转让合同》，恒润达生获得上科大关于“一种泛素化缺失的嵌合抗原受体及其用途”相关的专利和技术的许可，以利用该许可技术进行产品的开发和商业化。报告期内，恒润达生于2021年4月支付前期预付款20万元，2022年11月支付第二笔预付款30万元，并于支付当期全额计入研发费用。3与镔铁生物合作2021年1月，恒润达生与镔铁生物签署《项目开发合作合同》，主要针对KRAS突变的TCR-T细胞治疗药品开展合作研发。2022年6月，恒润达生考虑自身研发承接能力、研发效率以及对研发进程的掌控力，希望后续自主开展TCR-T研发，节省研发成本并加快研发成效，恒润达生经与镔铁生物协商一致签署《补充协议》在接收镔铁生物交付的前期阶段性委托研发成果后结束了双方的研发合作。截至2022年6月9日，镔铁生物已完成交付上述成果，双方的研发合作已完成。

关注并星标CPHI制药在线4月19日，传奇生物旗下西达基奥仑赛（CARVYKTI）用于二线或以上治疗多发性骨髓瘤（MM）的III期CARTITUDE-4研究的积极数据被泄露。公司股价因此大涨19.64%，成交量较前一日增加近15倍，市值再创新高，达到了103.17亿美元。       适应症前移，CARVYKTI展现更大市场潜力       CARVYKTI（Cilta-cel）是传奇生物研发的一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。2017年，传奇生物和强生签订了独家全球许可和合作协议，来共同开发和商业化CARVYKTI。在大中华区，强生和传奇生物按照30%和70%的比例承担成本和分配利润，在大中华区以外的市场，双方各占50%。该笔交易仅预付款就高达3.5亿美元，在当时国内license-out授权中排名前列。       2022年2月，CARVYKTI获FDA批准上市，用于治疗既往接受过4种或更多种疗法的复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者（即5线治疗），成为全球第2款获批上市的BCMA CAR-T疗法。2022年5月、9月，CARVYKTI先后在欧洲、日本获批上市。       CARVYKTI上市后，其商业化表现一直备受市场关注。根据公开数据，CARVYKTI上市首年销售额为1.34亿美元；2023年Q1，CARVYKTI的销售额为7200万美元。鉴于销售额增速明显，强生曾为其规划了50亿美元销售额的产能。       为了进一步扩大市场份额，传奇/强生正在开展多项临床试验，将其适应症向前线推进。       此次泄露的临床试验是一项名为CARTITUDE-4的III期临床研究，主要用来评估CARVYKTI与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷木单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）在既往接受过一到三线治疗的人r/r MM成人患者中的疗效和安全性。       结果显示，Carvykti可以降低此前尝试过1-3线治疗的MM患者74%的疾病进展或死亡风险，患者的无疾病进展生存期显著改善。       传奇/强生原计划在一个多月后的欧洲血液学年会（EHA）上公布该研究结果，如今数据摘要却被提前泄露在了官网上。由于CARTUDE-4临床研究针对的是更前线的2-4线治疗，因此，这一积极临床结果预示着Carvykti或有更广泛的市场空间。外媒Stat News援引泄露的研究结果报道称，由于获益规模超出预期，未来医生或将更倾向于使用Carvykti作为MM的早期治疗方案。       针对早期治疗的更大市场，为了扩充产能，提升商业化生产效率，传奇/强生近日与诺华就Carvykti签订了技术转让、生产和临床供应服务协议。传奇/强生将联合诺华启动必要的技术转让活动，以便诺华执行Carvykti生产工艺，补充Carvykti的产能。该协议自2023年4月12日起生效，有效期为三年。       BCMA CAR-T国内研发进展       2021年3月，BMS的Abecma获FDA批准上市，用于既往接受过4线或更多线治疗的MM患者，这是FDA批准的首款BCMA CAR-T产品。上市首年，Abecma销售额已达1.64 亿美元，约为同期获批的 CAR-T 产品的两倍之高。随着Abecma的上市，国内也有一众药企布局BCMA CAR-T赛道。       驯鹿/信达--伊基仑赛 伊基仑赛注射液由驯鹿生物和信达生物联合开发，它以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激以及CD3ζ激活结构域，可以避开潜在的宿主抗CAR免疫原性并保留抗肿瘤活性。       在I/II期临床试验中，结果显示，在79例r/r MM受试者中，客观缓解率（ORR）为94.9%，其中89.9%的受试者达到非常好的部分缓解，完全缓解率（CR）为68.4%。在10例合并髓外多发性骨髓瘤受试者中，ORR为100%，CR为90%。另外，伊基仑赛注射液对于既往接受CAR-T治疗后复发的受试者仍有良好的疗效：12例既往接受过CAR-T治疗的受试者ORR为75%，CR为41.7%。在安全性方面，在79例受试者中，94.9%的受试者发生细胞因子释放综合征（CRS），均为1~2级。而且伊基仑赛注射液具有较低的免疫原性。       基于良好的临床数据，2022年6月，伊基仑赛注射液治疗r/r MM的新药上市申请获CDE受理并被纳入优先审评。       科济药业--泽沃基奥仑赛 泽沃基奥仑赛注射液是一种用于治疗r/r MM的全人抗自体BCMA CAR-T产品。在2022年美国血液学会（ASH）年会上，科济药业展示了泽沃基奥仑赛注射液在中国r/r MM患者中的II期临床研究LUMMICAR STUDY 1的结果。在102例r/r MM患者中，中位随访时间为9个月，ORR为92.2%，PR为85.3%，CR为45.1%。90.2%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS）。       2022年10月，泽沃基奥仑赛的新药上市申请获CDE受理，用于治疗r/r MM患者。       恒润达生--HR003 HR003是恒润达生研发的一款BCMA CAR-T细胞疗法，其通过γ-逆转录病毒介导的活化T细胞转导来构建CAR，具有4-1BB共刺激结构域以及剪接的表皮生长因子受体（tEGFR）作为安全控制系统。临床前研究证实了其对MM细胞具有高度活性。       在治疗r/r MM的I期临床研究中，CRS发生率为81.8%，3级CRS发生率为9.1%，在20例入组的受试者中，总体客观缓解率为85%。       西比曼生物--CAR088 CAR088是一款靶向BCMA的新型二代以4-1BB为共刺激因子的CAR-T细胞疗法。在I期临床试验中，31例患者接受了CAR088的治疗，其中93.5%的患者发生了1-2级CRS，3.2%的患者出现1级神经毒 性事件。在28例可评估疗效的患者中，ORR为96.4%。中高剂量组整体中位随访时间为9.5个月，中位PFS未达到，12个月PFS率预计为69.5%。       亘喜生物--GC012F GC012F是亘喜生物研发的可同时靶向CD19和BCMA的自体CAR-T细胞疗法。在2021年ASCO年会上，亘喜生物公布了GC012F的I期临床数据，在19例r/r MM受试者中，ORR为94.7%，CR为84.2%，中位缓解持续时间未达到。3级CRS发生率为10.5%，未观察到神经毒 性。       BCMA是一种在骨髓瘤细胞上高度表达的蛋白，是治疗多发性骨髓瘤的理想靶点，随着越来越多的国产BCMA CAR-T疗法入局，未来疗效、安全性问题以及如何提高可及性是各大药企重点努力的方向。       参考来源：       1.https://endpts.com/surprise-data-drop-by-conference-puts-arvinas-in-cleanup-mode/.       2.U.S. Food and Drug Administration Grants BCMA CAR-T Cilta-cel Priority Review for the Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Retrieved May 26, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210526006114/en.  3.https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0301/2022030100146_c.pdf.智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~