CLXR-005

众所周知，大药企一直喜欢买买买，希望通过收购来扩充自己的研发管线，获得有价值的产品或技术，在7月份，礼来、诺华、赛诺菲、罗氏和Biogen等都进行了收购或者与其它公司达成项目合作等重磅交易，涉及到肥胖症、罕见病、免疫疾病以及高血压等疾病领域，药物类型涉及抗体、siRNA和小分子等。本文主要介绍七月份巨头公司的一些收购动向，从中可以看出一些发展趋势，比如礼来加大了减肥领域的投入等。礼来以19.25亿美元收购Versanis Bio7月14日，礼来与Versanis Bio达成收购协议，礼来将支付高达19.25亿美元给Versanis股东，包括预付款和在实现某些开发和销售里程碑后的后续付款。在今年4月底，得益于替尔泊肽的SURMOUNT-2积极的试验结果礼来的市值飙升，达4200亿美元，目前礼来的市值超过4300亿美元，成为全球市值最高的制药公司。就在8月8日，礼来的市值已经达到了5000亿。糖尿病领域是礼来的强项，因为GLP-1类药物在降糖和减重领域出色的表现，礼来加大了在减肥药领域的投入，收购Versanis也是看中了其主要资产Bimagrumab，扩充其在减重领域研发管线。不同于当前大热的GLP-1通路，Bimagrumab是一种针对激活素 II 型受体（ActRII）的首创全人源 IgG1/λ 单克隆抗体，可阻断脂肪细胞中的ActRII信号传导，减少脂肪质量并保持肌肉质量（图1）[1]。 图1. Bimagrumab的作用机制Bimagrumab的研发也是一波三折，Bimagrumab曾经在用于治疗散发性包涵体肌炎的一项临床IIb/III期研究中未能达到主要终点，在慢性阻塞性肺病领域的研发也不尽如意。直到2021年1月，Steven等人在JAMA Network Open上报道了Bimagrumab对超重或肥胖及2型糖尿病成年患者的身体和血糖控制的有效性和安全性，Bimagrumab才开始探索减重新适应症（图2）[2]。 图2. Bimagrumab对全身脂肪量的影响目前，Versanis正在开展Bimagrumab单药或与司美格鲁肽联用治疗肥胖或超重成人患者的IIb期BELIEVE研究，旨在评估其显著防止肌肉质量损失同时减少脂肪的潜力。诺华10亿美元收购siRNA疗法公司DTx Pharma7月17日，诺华与DTx Pharma达成协议，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先规定的里程碑后支付最高5亿美元的额外款项收购DTx Pharma。此次收购扩展了诺华公司的siRNA产品布局，并将DTx的脂肪酸配体偶联寡核苷酸（FALCON）平台添加到诺华的siRNA工具包中[3]。DTx Pharma 是一家临床前阶段生物技术公司，专注于利用其专有的FALCON 平台开发用于神经科学适应症的 siRNA 疗法，它的核心资产是靶向周围髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein-22，PMP22）的药物DTx-1252，这是一种治疗1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的潜在疗法，该药物已有今年6月7号被FDA授予孤儿药资格。腓骨肌萎缩症是一组影响神经系统的遗传性疾病。CMT1A 是最普遍的 CMT 亚型，在美国和欧洲影响多达 150，000 名患者，是一种进展缓慢的周围神经系统退行性疾病，会导致进行性肌肉萎缩、神经性疼痛和行走困难，并可能对生活质量产生重大影响。DTx-1252可能是该疾病的首创治疗方法，因为目前尚无批准的治疗方法来解决CMT1A的潜在遗传原因。DTx-1252针对CMT1A的根本原因是PMP22的过表达，PMP22是一种导致支撑和隔离周围神经系统神经的髓鞘功能异常的蛋白质。DTx-1252通过靶向编码PMP22的mRNA，可降低Schwann细胞中这种蛋白质的表达，Schwann细胞是周围神经发育、维持和功能的目标细胞类型。FALCON平台通过将siRNA与天然存在的脂肪酸偶联来促进这种靶向方法，以改善组织和感兴趣的细胞类型的生物分布和细胞摄取。赛诺菲与Recludix Pharma达成高达13.25亿美元合作协议7月20日，赛诺菲与Recludix Pharma达成一项战略合作协议，开发一款首创口服小分子STAT6抑制剂，用于炎症和免疫疾病患者，STAT6被认为在多种皮肤病和呼吸系统疾病中起关键作用。根据协议， Recludix Pharma 将收到1.25亿美元的近期付款和可能超过12亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款以及基于未来销售额的双位数比例的特许权使用费。STAT6属于信号转导因子和转录激活因子（STAT）家族，是 IL-4 和 IL-13 信号传导所必需的，当白细胞介素结合其受体，招募JAK，使STAT蛋白磷酸化，激活JAK-STAT通路（图3）[4]。 图3. JAK-STAT信号通路JAK-STAT通路异常与很多疾病相关，目前市场上也有很多JAK激酶抑制剂被批准上市，具体如图4所示。 图4. 目前市场上被批准上市的JAK激酶抑制剂统计表STAT6位于 JAK/STAT 通路的下游，不被其他细胞因子和生长因子利用。因此，选择性STAT6抑制剂预计更具针对性，副作用更少，并且是一种独特而有价值的药物靶点。Recludix用口服、选择性、可逆小分子药物抑制STAT6的方法是可注射生物制剂和JAK家族激酶抑制剂的差异化替代品，用于治疗Th2驱动的炎症性疾病。STAT6目前还没有药物批准上市，临床上只有一款反义寡核苷酸CDK 004处于一期，用于结直肠癌等，临床前除Recludix公司的REX-2787和REX-4671外，主要还有PM-43I和CLXR-005，以及安斯泰来公司开发的AS1517499、AS1617612和AS1810722，安斯泰来三款抑制剂最早发现于2009年，一直处于临床前无进展状态[5]。罗氏与Alnylam就Zilebesiran达成高达30亿美元协议7月24日，Alnylam Pharmaceuticals宣布与罗氏合作，共同开发和商业化Zilebesiran，这是一种用于治疗高心血管风险患者高血压的研究性RNAi疗法，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得开发、监管和销售里程碑，包括重要的近期里程碑，潜在交易价值高达28亿美元，以及在美国的损益和在美国以外的净销售额的特许权使用费。血管紧张素原（AGT）是血管紧张素肽的唯一前体，在高血压的发病机制中起关键作用。Zilebesiran是一种研究性RNA干扰治疗剂，作用持续时间延长，可抑制肝血管紧张素原的合成，用于治疗高心血管风险的高血压患者，目前处于2期研究阶段。Zilebesiran代表了一种潜在的变革性方法，通过稳健而持久地降低血压，降低CV高风险高血压患者的CV发病率和死亡率（图5）。 图5. Zilebesiran作用机制（图片来源于Alnylam官网）近期，新英格兰医学杂志（NEJM）报道了一项1期临床试验结果（NCT03934307），在这项1期研究中，高血压患者以2：1的比例随机分配接受单次递增的皮下注射zilebesiran（10、25、50、100、200、400或800 mg）或安慰剂，并随访24周（A部分）。B部分评估了在低盐或高盐饮食条件下800 mg剂量的zilebesiran对血压的影响，以及 E 部分评估与irbesartan共同给药该剂量的影响。试验结果表明，单次皮下注射zilebesiran200毫克或更多后，血清血管紧张素原水平和 24 小时动态血压的剂量依赖性降低持续长达 24 周。Alnylam是全球小核酸药物领军企业，成立于2002年，经过了16年的不懈努力后，最终于2018年该公司获得FDA批准了全球首款RNAi疗法Onpattro（patisiran）。之后，公司势如破竹，快速推进，至今共成功上市了5款药物，分别是Onpattro（patisiran），Givlaari（givosiran），Oxlumo（lumasiran），Amvuttra（vutrisiran）和Leqvio（inclisiran），其中Leqvio正在由Alnylam的合作伙伴Novartis开发和商业化，是目前唯一拥有获批上市siRNA药物的公司。小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），也被称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA。RNAi（RNA干扰）是一种基因沉默的自然细胞过程，包括siRNA和miRNA，可以通过介导靶向mRNA降解（用于siRNA和miRNA）或mRNA翻译抑制（针对miRNA）以序列特异性方式敲低靶基因的表达。siRNA作用机制如下图1所示。核酸内切酶Dicer蛋白切割双链RNA（dsRNA）成小的dsRNA片段（siRNA）。随后，siRNA与Argonaute-2（AGO2）蛋白结合，将siRNA分离成两条单链：引导链（guide strand）和乘客链（passenger strand）。然后，乘客链被降解，而引导链-RISC复合物与互补的靶向mRNA连接并将其破坏成非功能性部分，从而阻断靶蛋白的翻译（图6）[6]。 图6. siRNA作用机制与化学药或抗体相比，siRNA 药物的首要优点在于筛选和开发耗时远小于化药和抗体药，只需重新排列四种核酸碱基A、G、C、T（U）的顺序，就可以快速开发出成新的药物。和通常药物靶向下游的蛋白质不同，siRNA 靶向的是上游的 mRNA。所以它能够靶向很多小分子和单抗无法成药的靶点，比如 AAT、 APOC3、 DMPK、 HTT 以及几十种三核苷酸重复疾病（trinucleotide repeat disorders）的靶点。Biogen以73亿美元收购Reata7月28日，Biogen和Reata Pharmaceuticals宣布已达成最终协议，根据该协议，Biogen同意以每股172.50美元的现金收购Reata，反映企业价值约为73亿美元，Reata的核心资产是用于弗里德里希共济失调（Friedreichs ataxia,FA）的Skyclarys（omaveloxolone）。Skyclarys是美国第一个也是唯一一个批准的FA治疗方法，此前，FDA已经授予Skyclarys孤儿药资格、快速通道资格、以及罕见儿科疾病认定，用于治疗FA，目前正在进行商业发布，欧洲监管审查正在进行中。Skyclarys是一种口服的Nrf2激动剂。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。弗里德里希共济失调是一种极其罕见的遗传性、缩短寿命、使人衰弱和退行性神经肌肉疾病，通常由编码线粒体蛋白frataxin基因的第一内含子中的三核苷酸重复扩增引起。致病性重复扩增可导致frataxin转录受损和表达降低，从而导致线粒体铁过载和细胞铁调节不良、对氧化应激的敏感性增加以及线粒体 ATP 生成受损。弗里德里希共济失调患者通常在儿童时期出现症状，包括进行性失去协调性、肌肉无力和疲劳，通常会导致 20 多岁需要轮椅的患者运动丧失能力。据估计，美国约有 5，000 名患者被诊断患有弗里德里希共济失调。虽然患者群体并不多，但是Skyclarys是目前唯一用于治疗弗里德里希共济失调，同时也是全球首款用于治疗弗里德里希共济失调的产品，从市场的角度来说毫无竞争压力。Reata是一家全球生物制药公司，致力于为患有严重或危及生命的疾病的患者开发和商业化新疗法，这些疾病很少或没有批准的治疗方法。Reata专注于参与调节细胞代谢和炎症的分子途径。结语在上述汇总的5项交易中，3项为收并购。与买“金蛋”不同，借鸡生蛋主打的是“可持续性”，也预示这些MNC眼中，未来“可持续”发展的项目有哪些，哪些赛道有更多的想象空间。这些MNC的一举一动都牵动着行业神经，其中故事很多，这对我们本土药企而言具有不错的参考借鉴价值，把控行业前沿动态，调整选择自家企业的立项与创新重点。未来这些收购或合作项目的走向如何？能否出现“金蛋”，药时代将持续关注。References1. https://www.dshs-koeln.de/institut-fuer-biochemie/doping-substanzen/doping-lexikon/b/bimagrumab-myostatin-inhibitor/2. Steven B Heymsfield, Laura A Coleman, Ram Miller, Daniel S Rooks, Didier Laurent, Olivier Petricoul, Jens Praestgaard, Therese Swan, Thomas Wade, Robert G Perry, Bret H Goodpaster, Ronenn Roubenoff, Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial, JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2033457.3. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-builds-neuroscience-pipeline-and-xrna-platform-capabilities-acquisition-dtx-pharma4. Hannah H Walford and Taylor A Doherty, STAT6 and lung inflammation, JAKSTAT. 2013 Oct 1;2(4):e253015. 智慧芽：赛诺菲12亿美元收购的STAT6抑制剂从何而来？6. Ahmed Khaled Abosalha, Waqar Ahmad, Jacqueline Boyajian, Paromita Islam, Merry Ghebretatios, Sabrina Schaly, Rahul Thareja, Karan Arora and Satya Prakash, A comprehensive update of siRNA delivery design strategies for targeted and effective gene silencing in gene therapy and other applications, EXPERT OPINION ON DRUG DISCOVERY, 2023, VOL. 18, NO. 2, 149–161.7.其他公开资料封面图来源：123rf精彩推荐PHDI 2023 倒计时1个月丨30+业内大咖云集制药产业数智化峰会最后的「退货」，EQRx把翰森的阿美替尼也放弃了...美国研发出能杀死所有实体瘤的药物，是不是真的？药时代路演第三期 | 抗体领域龙头企业优质系列双抗对外授权点击这里，与药时代一起快乐学习！