CMT1A(Xili Technology )

关注并星标CPHI制药在线 一、腓骨肌萎缩症简介 腓骨肌萎缩症（Charcot- Marie- Tooth diseases，CMT）是一种常见的遗传性周围神经疾病。在1886年由法国Charcot、Marie和英国Tooth三名医生报道，因此用三位医生名字首字母命名CMT。“CMT”和“渐冻症”不能混为一谈，是有本质区别的，CMT是遗传性运动感觉神经病，主要侵犯周围神经。而“渐冻症”是一个通俗的叫法，这个疾病的专业名字叫运动神经元病，有多个类型，最常见的类型是肌萎缩侧索硬化症（渐冻症），跟老年痴呆、帕金森病一样，属于中枢神经系统退行性疾病。腓骨肌萎缩症临床特点包括对称性远端为主的肌无力伴萎缩、感觉减退以及弓形足、脊柱侧凸等骨骼畸形。临床上根据神经电生理、病理学和遗传学特点可分为多种亚型，基因检测手段有助于明确其致病基因。康复治疗、外科矫形手术治疗和改善症状的药物治疗有助于缓解疾病症状，减轻骨骼畸形。部分针对病因和发病机制的特异性治疗药物已进入临床试验阶段，其疗效和安全性有待进一步明确。 CMT的患病率约为40/100000，是2018 年国家卫生健康委员会发布121种《第一批罕见病目录》中的其中一种疾病，但却是遗传性周围神经病中最常见的一种。临床特点包括：儿童或青少年起病，慢性进行性的对称性肌无力及肌萎缩、远端型感觉障碍、腱反射减弱或消失、弓形足等骨骼畸形。CMT具有显著的遗传异质性和临床异质性，相同的基因突变可导致不同的临床表型，目前已有大约100个不同的CMT致病基因相继被克隆并报道。 CMT的发病过程表现各异，其中多数患者在出生时无明显异常，但随着生长发育，逐渐出现足踝部力量减弱或步态改变等轻微症状。当家长发现并带患儿前往当地医院就诊时，有很大一部分情况下医生难以立即确定病因。随着时间的推移和疾病的逐步进展，患者的足踝畸形会进一步加剧，表现为踮脚、内翻、乏力以及下蹲困难等不同程度的身体在病情严重的情况下，患者可能需要依赖拐杖行走甚至乘坐轮椅。 CMT的发作时间点存在较大的差异，统计显示，约有50%的患者在10岁前即表现出相关症状，而70%的患者则在20岁前发病。其余患者则可能在20至30岁，甚至更晚的年龄段才出现病征。因此，在发病早期的患者群体中，主要为青少年患者。 二、遗传方式及临床分型 根据神经电生理和神经病理学的特征，临床上将CMT细分为以下三种类型： （1）脱髓鞘型 CMT：其显著特点在于神经传导速度（NCV）明显减缓，通常上肢运动的NCV低于38 m/s。进一步通过神经活组织检查（活检）结果显示出显著的周围神经髓鞘异常，由此特征区分此类型CMT。 （2）轴索型 CMT：其特点在于周围神经NCV略有减缓或基本接近正常值，上肢运动的NCV一般超过38 m/s。神经活检的病理结果则提示存在慢性轴索变性及再生现象，这是该类型CMT的主要诊断依据。 （3）中间型 CMT：该类型介于前两者之间，上肢运动的NCV介于25~45m/s之间。 此外，CMT的遗传方式多样，以常染色体显性遗传为主，但也可能表现为常染色体隐性遗传或X连锁显性或隐性遗传。结合这些遗传方式、临床表现、电生理和病理特点，我们可以进一步将CMT细分为多种亚型，以便更精确地诊断和治疗。 三、临床表现 该病显著特点是对称性、缓慢进行性的四肢周围神经脱髓鞘和轴索变性 , 造成肢体远端肌肉的萎缩和无力，进而出现肢体变形。典型表现有: （1）高弓足：CMT第一个特征就是足弓很高，逐渐发展为弓形足。 （2）跨阈步态：一般早期是无意中发现脚踝力量减退，随着病情的发展，双小腿缓慢进行性萎缩及无力，呈“仙鹤腿”或“倒酒瓶”样改变。同时伴有行走及平衡障碍，为避免摔倒，患者会将膝部异常高抬而表现出“跨阈步态”。部分患者的大腿肌肉也会出现无力。 （3）腕部、手部肌肉萎缩：出现手部肌萎缩，难以完成一些精细运动，如书写、从地面拾起细小物品等。后期可以出现抓握困难，部分患者累计上臂。 （4）感觉障碍：不是腓骨肌萎缩症的突出表现，患者可以有末梢型感觉减退和麻木，呈现手套袜套样感觉障碍，部分患者可以合并疼痛。 （5）其他：有些患者可以出现听力减退，视神经萎缩和脊柱侧弯等骨骼发育异常。 四、检查 1、神经电生理检查 神经电生理检测，特别是NCV检测，对于明确周围神经脱髓鞘或轴索损害具有显著意义，对于CMT的分型也当检测到NCV的匀一性减慢，即上肢正中神经或尺神经的运动传导速度低于38 m/s时，这提示我们可能面临脱髓鞘型的CMT，例如CMT1和CMT4。 然而，当NCV仅出现轻度的减慢或保持正常状态（即上肢正中神经或尺神经的运动传导速度超过38 m/s），同时伴随复合肌肉动作电位或感觉动作电位波幅的降低，这是CMT2的经典表现。在某些中间型情况下，即上肢运动的NCV介于25~45 m/s之间，特别是针对男性患者，我们还应警惕可能存在CMTX的风险。此外，不论患者性别如何，显性遗传的中间型CMT同样是一个可能的诊断方向，尽管这种情况相比CMTX更为少见。 在肌电图检查方面，常见的特征是运动单位电位的时程较长、波幅较高，同时募集相减少，而纤颤电位相对罕见，这些表现都提示了慢性失神经支配和神经再生的现象。 此外，NCV检查还是区分CMT与其他获得性多发性周围神经病的重要手段。在CMT1中，NCV的减慢通常十分显著且基本对称，运动神经很少出现传导阻滞或动作电位波形离散。相比之下，获得性脱髓鞘性周围神经病如CIDP的NCV减慢并不那么显著，并常呈不对称性，伴有运动神经传导阻滞或动作电位波形离散的特点。然而，值得注意的是，CMTX1型患者可能会有不对称性的NCV减慢，甚至伴有波形离散或传导阻滞的情况。更为罕见的是，由MPZ基因突变导致的CMT1B也可能出现传导阻滞。电生理检测不仅有助于鉴别CMT，还能帮助我们区分其他神经肌肉疾病如远端型肌病/肌营养不良、dHMN等 2、基因检测 基因检测在确诊CMT的过程中扮演着至关重要的角色。随着二代测序技术的广泛应用，包括疾病特异性基因检测、全外显子测序、全基因组测序以及高通量转录组测序等，我们已经能够发现越来越多的CMT致病基因及其突变位点。其中，PMP22、MPZ、GJB1、MFN2和GDAP1等基因被认为是CMT的主要致病基因。 在针对常染色体显性遗传的CMT1和散发CMT1患者的诊断中，我们通常会首先采用多重连接探针扩增技术（MLPA）来检测PMP22基因的大片段重复突变。如果检测结果为阴性，并且在家系内没有出现男性传男性的情况，那么我们会考虑CMTX的可能性，并进一步对GJB1基因进行突变分析。如果排除了CMTX1的可能性，我们还将对PMP22和MPZ基因进行点突变检测。 对于疑似CMT2的患者，我们会首先进行MFN2和MPZ基因的突变检测。对于家系内无男传男现象的病例，尤其是女性CMT2患者，我们同样会考虑CMTX的可能性，并对GJB1基因进行突变分析。 对于中间型NCV的患者，我们会优先进行GJB1、MPZ、NFL、GDAP1等基因的突变分析。而对于常染色体隐性遗传的CMT患者，无论是脱髓鞘型（CMT4）还是轴索型CMT2，我们都将首先进行GDAP1基因检测。 如果在一个疑似CMT的家系中，基因检测结果为阴性，那么我们可能需要考虑是否可能存在其他类型的遗传性周围神经病，例如dHMN、遗传性感觉自主神经病等。在这种情况下，我们可以进一步进行相关基因检测。同时，也不能排除存在未报道的新CMT致病基因的可能性。为此，我们可以采用全外显子测序或全基因组测序的方法来寻找可能的新的致病基因突变，并进行功能验证。 3、神经活检病理 基因检测技术的日益普及，使得神经活检病理检查在多数CMT（遗传性运动感觉神经病）病例的诊断中变得不再必须。不过，对于那些诊断颇具挑战的散发型病例，或者基因检测结果为阴性的家族性病例来说，周围神经活检的病理检查结果仍能给予关键的诊断线索。 通过光镜观察，我们可以看到周围神经在经过甲苯胺蓝染色后展现出有髓纤维的多样化大小。而在电镜的放大下，薄鞘纤维和裸轴索纤维的形态清晰可见。当施万细胞增生形成特殊的“洋葱头”状结构时，这往往暗示着CMT1类型的CMT。另一方面，有髓与无髓纤维的减少以及再生簇的形成，则倾向于表明CMT2类型的病情。 在CMTX的病理表现上，我们可以看到轴索的丢失以及部分脱髓鞘的改变并存，但“洋葱头”结构相对较少值得注意的是，某些独特的髓鞘病理改变与特定的基因变异相关联。举例来说，MPZ基因变异的患者中，常常可以看到髓鞘的松解与肿胀；而在MTMR2基因或FGD4基因突变所导致的CMT4患者中，可以观察到大量髓鞘向外折叠的病理特征；至于NEFL基因突变的病例，则常呈现巨轴索的现象。这些病理改变不仅有助于我们更准确地诊断病情，也为后续的治疗提供了宝贵的参考依据。 五、治疗 目前尚无有效逆转CMT病程的治疗方法，支持性治疗包括康复治疗、外科矫形手术治疗和缓解症状为主的药物治疗等，同时需要多学科团队相互协作。已有研究针对不同CMT亚型的发病机制和治疗靶点研发了相应的特异性治疗药物，但绝大多数处于药物临床试验阶段，尚未进入临床治疗。 1、康复治疗 多种康复治疗手段已被用于CMT的治疗。有研究结果表明，轻到中等强度的运动训练能有助于CMT患者改善下肢肌力及行走能力。适当的有氧训练能够改善患者的体能，提高有氧运动功能。下肢的被动拉伸训练有助于预防和改善跟腱挛缩。适当穿戴辅助器具如矫形器能够改善患者的姿势和平衡功能。个体化的踝?足矫形器有助于改善足下垂，辅助患者行走并缓解足弓疼痛。 2、外科矫形手术治疗 多数患者在儿童和青少年时期足部的内翻畸形是柔软可恢复的，此时应首先选择非手术治疗。随着病情的发展，足内翻逐步进展加重为固定畸形，无法穿戴矫形器具，此时需要采取外科手术治疗。手术治疗的原则是纠正足部畸形，重建和平衡足踝肌力。手术方案包括肌力平衡手术（各种类型的肌腱转移术）、软组织松解与矫形（足底筋膜切开术）、跟骨截骨矫形、腓肠肌复合体处理、踇趾矫形或其他足趾矫形手术。 3、缓解症状的药物治疗 CMT患者饱受疼痛之苦，该症状在23%至85%的病患群体中都有所体现。这种疼痛常与骨骼形变、长时间姿势不当或是肌肉疲劳紧密相连。为了缓解这一症状，除了常规的物理康复、佩戴矫形器械和进行外科矫形手术外，非甾体类抗炎药如对乙酰氨基酚也是有效的治疗手段。 对于神经性疼痛尤为明显的患者来说，药物选择需更为细致。首选的是那些针对神经病理性疼痛的特效药，如三环类抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂以及抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平等）等。同时，应尽量避免使用阿片类药物，以免给患者带来更多负担。 此外，CMT患者还普遍感到易疲劳，这可能与肌力减退及心肺功能下降有关，部分患者还可能与阻塞性睡眠呼吸暂停有关。根据研究，莫达非尼在一定程度上能够改善这一情况，但使用该药物时需注意可能产生的不良反应。 最后，需特别强调，患者应避免使用可能加重周围神经损伤的药物，包括但不限于长春新碱、铂类、紫杉醇衍生物、硼替佐米、呋喃妥因、氨苯砜、来氟米特、甲硝唑、司他夫定、他克莫司等。这些药物的潜在风险不容忽视，患者应遵循医生的建议，合理选用药物。 4、特异性药物治疗 对于CMT发病机制的相关靶点，当前的研究重点主要侧重于PMP22基因突变所引发的CMT1A。CMT1X是一种表现为进行性肌肉萎缩、四肢无力和感觉丧失特征的遗传性神经病变。它主要由连接蛋白32（Cx32）的突变造成，这种蛋白是形成髓鞘间隙连接通道的重要成分，对神经功能和完整性具有关键作用。 1）维生素C 在体外细胞实验中，维生素C被发现有助于促进髓鞘形成。在动物实验层面上，高剂量的维生素C被证实能够改善CMT1A模型鼠的运动表现。然而，在临床实践中，尽管尝试了不同剂量的维生素C（1~4 g/d）治疗，但并未能显著改善CMT1A患者的临床症状。因此，维生素C在CMT1A治疗中的实际效果仍需通过更多的临床实验来进一步探索。 2)黄体酮及其衍生物 动物实验结果还显示，黄体酮及其衍生物可能会加剧CMT1A大鼠的神经功能缺损和神经病理损害。但值得注意的是，奥司那酮，一种黄体酮拮抗剂，已被证实在降低CMT1A大鼠的神经周围PMP22蛋白表达及改善疾病表型方面具有积极效果。遗憾的是，由于奥司那酮的毒副作用较大，使其在临床治疗中的应用受到严重限制。不过，ulapristal，作为奥司那酮的生物等效剂，展现出了较好的安全性，这可能为未来的CMT1A治疗提供了一种新的选择。 3)神经营养因子3（neurotrophin-3，NT3） 在法国开展的 ulapristal治疗CMT1A 的Ⅱ期临床研究正在进行中。神经营养因子3（neurotrophin-3，NT3）能够促进轴突生长，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，8例 CMT1A患者接受了6个月的皮内NT3注射治疗， NT3似乎能够改善患者的感觉神经受累程度，增加腓肠神经小直径有髓纤维的数量。 4)PXT3003 PXT3003作为复方药剂，主要包含小剂量巴氯芬、山梨醇及纳曲酮等成分。根据临床前期研究，此药能有效减少PMP22转基因大鼠体内PMP22蛋白表达，并优化髓鞘的生成过程。此前，PXT3003已在法国进行了多中心Ⅱ期临床实验，并完成了欧美多中心Ⅲ期临床研究。这些研究结果显示，相较于安慰剂组，高剂量组的CMT1A患者在若干关键指标上均取得了显著的进步，同时该药物的安全性也得到了验证。不过，在Ⅲ期临床研究中，高剂量组制剂出现了析晶问题，这导致约一半的患者被迫提前退出试验。因此，美国食品药品监督管理局要求在欧洲和美国再次进行一项Ⅲ期临床试验，以进一步验证PXT3003的治疗效果。与此同时，国内也正积极开展关于PXT3003治疗CMT1A的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ 为了进一步研发出既安全又高效的治疗方案，本研究正致力于设计一种新型适配体偶联纳米颗粒，这种纳米颗粒能够表达Cx32基因，并特异性地作用于CMT1X小鼠模型的雪旺细胞。我们相信，通过这种方法，可以实现更加精准的生物分布，并可能为CMT1X等由雪旺细胞基因缺陷导致的脱髓鞘神经性疾病提供更安全、更具可操作性的基因治疗手段。 5)新型适配体偶联纳米颗粒 2023年9月12日，肌萎缩症协会(MDA)和Charcot- Marie - Tooth协会(CMTA)宣布了一项总额为299,992美元的合作研究资助，用于测试使用纳米颗粒向雪旺细胞传递基因以治疗CMT1X。这项为期三年的研究名为“基于纳米颗粒的施旺细胞基因递送治疗CMT病”，将由塞浦路斯神经病学与遗传学研究所的Alexia Kagiava医学博士领导。这项研究的积极结果将为周围神经系统基因传递提供一种新的策略，预计比腺相关病毒(AAV)基因传递策略更有针对性，更安全，可用于临床转化。新的雪旺细胞靶向纳米颗粒递送也有望应用于其他形式的Charcot- Marie - Tooth(CMT)和其他由雪旺细胞基因缺陷引起的脱髓鞘神经病变。为了开发一种更安全、更有针对性的方法，本研究旨在设计一种携带表达Cx32基因的新型适配体偶联纳米颗粒，使基因能够特异性地进入CMT1X小鼠模型中的雪旺细胞。这种靶向纳米颗粒方法有望实现更有针对性的生物分布，并为CMT1X以及其他由雪旺细胞基因缺陷引起的脱髓鞘神经性疾病提供更安全、更可转化的基因治疗 6)CKD-510 韩国经济日报2023年11月6日消息，韩国制药公司钟根堂（CKD制药集团）的股价在周一飙升逾25%，原因是该公司与诺华医药(Novartis)签署了一项价值13亿美元用于治疗腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)的外包许可协议，这是该公司有史以来最大的一笔交易。 该公司周一宣布，它与诺华签署了13亿美元的授权协议以授予这一瑞士跨国制药公司开发并商业化其所研发的新药CKD-510的权利，CKD-510是专门为罕见病CMT研究的药物，根据协议，诺华将向钟根堂支付8000万美元的预付款，并根据后期药物的开发、获批情况再支付12亿美元，另外还有单独的销售版税收益。这是这家韩国制药公司成立80多年以来最大的对外授权交易，也是整个韩国制药行业今年最大的交易。 CKD-510是由钟根堂制药开发的一种作用于组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的小分子抑制剂，可用于调节各类炎症疾病。韩国制药商钟根堂在临床前试验中证明了CKD-510在治疗心血管疾病和其他hdac6相关疾病方面的疗效，并在法国的1期临床试验中证明了其安全性和耐受性. 众所周知，CMT会损害周围神经，由于手脚肌肉萎缩、运动和感觉功能的丧失，病人难以行走并丧失活动能力。虽然目前还没有完全授权的治疗该遗传性疾病的方法，但美国食品和药物管理局（FDA）在2020年3月认定了CKD-510治疗CMT的孤儿药资格。 六、小结 CMT 是最常见的周围神经遗传性疾病，具有显著的临床表型和遗传表型异质性。随着二代测序等基因检测技术的发展和普及，越来越多的 CMT致病基因和新发突变位点被发现和克隆，极大地丰富了 CMT的基因谱。康复训练治疗和外科矫形手术治疗仍是 CMT的主要治疗手段，针对发病机制中重要靶点的多种特异性治疗药物的研究处于临床试验阶段或临床前研究阶段，有望将来为CMT的治疗带来新的突破 参考文献        1.腓骨肌萎缩症的诊治，姚晓黎, 何若洁. 中华神经科杂志, 2024,57 (03)290-297.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230915-00165        2.Https://www.kedglobal.com/bio-pharma/newsView/ked202311060009 【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

基于医药魔方NextPharma数据库及公开信息，2023年10-12月的《临床研究月报》共筛选出24项值得关注的未达主要终点的临床研究，以供参考。10月TOP81. NASH新药IIb期SYMMETRY研究2023年10月10日，Akero Therapeutics公布了efruxifermin（EFX）治疗代偿性肝硬化（F4）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的IIb期SYMMETRY研究中期分析结果。EFX通过模仿天然FGF21的生物活性谱设计而成，通过融合Fc延长半衰期，同时替换了FGF21序列中的某些氨基酸。其半衰期达到3-4天，可以实现每周1次或每2周1次皮下注射给药。SYMMETRY研究是一项随机双盲、安慰剂对照的多中心IIb期临床，旨在评估EFX在肝硬化NASH患者中的有效性和安全性，为期96周。试验中182例受试者被随机分组，接受28mgEFX、50mgEFX和安慰剂治疗。主要终点是第36周时肝纤维化改善≥1级且NASH没有恶化的受试者比例。结果显示，第36周时，试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势，但不具有统计学意义。28mg和50mgEFX治疗组分别有22%和24%的患者实现了至少一个阶段的肝纤维化改善且没有NASH恶化，而安慰剂组为14%。每个EFX治疗组中，有4%的患者实现了2或3级的肝纤维化改善且没有NASH恶化，即从F4到F1（无间隔纤维化）或F2（轻度间隔纤维化），而安慰剂组为0%。此外，第36周时，28mg和50mg EFX治疗组获得NASH缓解的患者分别有63%和60%，而安慰剂组为26%，具有统计学意义，这是迄今为止该患者群体中获得NASH缓解最高的患者比例。安全性方面，总体耐受性良好，仅安慰剂组有一例患者死亡。研究中共报告了21例严重不良事件，各剂量组之间基本平衡；共有12名患者因研究者确定为药物相关的不良事件而停药，安慰剂组1名，28mgEFX组3名，50mgEFX组8名，多为1-2级腹泻。2. IL-15激动剂系列临床研究2023年10月13日，SOTIO Biotech宣布，将停止IL-15/IL-15Rα融合蛋白nanrilkefusp alfa单药治疗以及联合帕博利珠单抗和西妥昔单抗的临床试验。Nanrilkefusp alfa的中期临床数据显示，因疗效不足，不支持其在这些特定适应症和组合的更大规模随机试验中进一步开发。所有试验均未发现重大安全性问题。SOTIO正在探索nanrilkefusp alfa的替代临床开发路径，包括与细胞疗法联合使用，这已经产生了有希望的临床前数据。IL-15通过影响自然杀伤细胞和免疫T淋巴细胞的发育、维持和功能，在免疫系统中发挥着至关重要的作用。Nanrilkefusp alfa是一种经皮下给药的IL-15超级激动剂，与IL-15受体α链的sushi+结构域融合，能激活先天性和适应性免疫应答，扩增活性NK细胞和T细胞的数量，达到杀伤肿瘤细胞的效果。根据中期数据，AURELIO-03、AURELIO-04 和 AURELIO-05 临床试验的注册工作将立即停止。SOTIO将继续履行其对目前参加这些试验的患者的义务，这些患者可以根据其主要研究者的决定继续按照目前的方案接受治疗。3. MASP2单抗治疗IgA肾病III期研究2023年10月16日，Omeros公司公布了narsoplimab治疗免疫球蛋白A（IgA）肾病的III期ARTEMIS-IGAN研究中期分析结果。在通过24小时尿蛋白排泄(UPE)评估蛋白尿减少的主要终点上，narsoplimab组与安慰剂相比并没有统计学意义上的改善。安全性方面，narsoplimab耐受性普遍良好，没有出现任何令人担忧的安全性信号。Omeros表示，将不会向FDA寻求narsoplimab在该适应症的批准申请，并将终止ARTEMIS-IGAN临床研究。Narsoplimab是一款靶向甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）的单抗，可在不损伤先天性免疫功能的情况下，预防和治疗多种补体介导的疾病，包括IgA肾病。该产品有2项适应症曾获FDA突破性疗法认定，分别为造血干细胞移植后血栓性微血管病和IgA肾病，其中前者已申报上市。4. darvadstrocel治疗克罗恩病肛瘘III期研究2023年10月17日，武田制药宣布，darvadstrocel治疗复杂性克罗恩病肛瘘（CPF）的III期ADMIRE-CD II研究未达到24周时综合缓解的主要终点。Darvadstrocel的安全性与之前的研究结果一致，没有发现新的安全性问题。Darvadstrocel是一种扩增的同种异体（或供体来源的）、脂肪来源的间充质干细胞的分散体，用于治疗非活动性或轻度活动性克罗恩病（CD）成年患者的复杂CPF。5. EDP2939治疗银屑病II期研究2023年10月17日，EVELO Biosience宣布其第2代细胞外囊泡（EV）候选产品EDP2939治疗中度银屑病的II期研究（EDP2939-101）未达到主要终点。主要终点是每日治疗16周后EDP2939剂组和安慰剂组之间至少达到PASI-50降低的患者比例差异。EVELO公司表示，选择PASI-50缓解指标是因为这对中度银屑病患者具有临床意义，并且在之前的EDP1815研究中呈阳性。然而，与安慰剂组相比，EDP2939组实现PASI-50缓解的患者比例之间没有统计学显着差异，但值得注意的是，该数字比例从第16周时低于安慰剂（EDP2939组 19.6% vs 安慰剂组 25%）到第20周随访时优于安慰剂组（EDP2939组 33.9% vs 安慰剂组 26.9%）。对次要终点的持续分析仍在继续。鉴于这项研究的结果，EVELO公司将停止EDP2939的开发，并开启探索战略替代方案，包括寻求与EDP1815和SINTAX平台合作。此前，EDP1815用于特应性皮炎II期研究也以失败告终。6. MK-1942治疗阿尔茨海默病痴呆II期研究2023年10月23日，出于对肝毒性的担忧，默沙东自愿终止了口服阿尔茨海默病新药MK-1942辅助治疗轻度至中度阿尔茨海默病痴呆患者的一项IIa/IIb期研究。默沙东一位发言人告诉外媒Endpoints News，“试验数据表明，在几名受试者的肝功能检查中发现，MK-1942与潜在的肝毒性有关，不过没有相关的严重不良事件报告。”2023年9月，这家制药巨头停止了另一项IIa期试验，该试验旨在评估MK-1942作为一种附加疗法，用于治疗难治性抑郁症患者的安全性和有效性，这些患者正在服用稳定的抗抑郁药物。7. 赛诺菲3款新药II期研究赛诺菲在2023Q3财报中披露，3款收购而来的新药在II期临床阶段遇挫，包括口服BTK抑制剂rilzabrutinib治疗特应性皮炎的II期研究未达到主要终点；赛诺菲决定终止RIPK1抑制剂eclitasertib在皮肤红斑狼疮领域的开发；ICOS单抗alomfilimab治疗实体瘤患者的II期研究也已经终止。Rilzabrutinib是一种共价不可逆BTK抑制剂。2020年8月，赛诺菲以36.8亿美元收购Principia Biopharma获得了rilzabrutinib、tolebrutinib和atuzabrutinib这3款BTK抑制剂。在2023Q3财报中，赛诺菲表示rilzabrutinib治疗特应性皮炎的II期研究未达到主要终点（第16周EASI评分变化百分比），但其他重要临床指标均有明显改善。虽然在特应性皮炎领域进展不顺，但rilzabrutinib治疗中重度慢性自发性荨麻疹的II期研究成功达到了主要终点，另一项治疗中重度哮喘的II期研究正在进行中。Eclitasertib（SAR443122）是一款选择性受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）小分子抑制剂。RIPK1是肿瘤坏死因子（TNF）受体信号通路中的关键性信号蛋白，它能调节全身组织中的炎症和细胞死亡。研究表明，大脑中RIPK1活性升高会驱动神经炎症和细胞程序性坏死的产生，并与多种中枢神经系统（CNS）和外周疾病相关。2018年10月，赛诺菲与Denali就eclitasertib、SAR443820（DNL788）两款RIPK1抑制剂达成了全球开发和商业化合作。根据协议条款，赛诺菲将向Denali公司支付1.25亿美元的预付款，以及未来可能超过10亿美元的开发和推广里程碑付款。赛诺菲将全额资助eclitasertib在全身炎症性疾病中的临床开发。根据II期概念验证研究的疗效结果，赛诺菲决定终止eclitasertib在皮肤红斑狼疮领域的开发。赛诺菲表示，eclitasertib的耐受性总体良好，目前正在进行溃疡性结肠炎的II期研究。Alomfilimab是一款ICOS单抗。2021年1月，赛诺菲收购Kymab，囊获了alomfilimab在内的系列管线。此次赛诺菲表示，终止alomfilimab治疗实体瘤的II期研究的决定并非基于任何安全信号。8. DMD基因疗法III期确证性研究2023年10月30日，罗氏宣布Elevidys（delandistrogene moxeparvovec）治疗4-7岁杜氏肌营养不良症（DMD）非卧床患者的III期确证性EMBARK研究未达到主要终点。Elevidys是一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，通过基因工程办法将编码微抗肌萎缩蛋白的靶基因递送到骨骼和心肌肌肉组织，以弥补抗肌萎缩蛋白缺失。2019年12月，罗氏与Sarepta达成协议，以可能高达28.5亿美元（11.5亿首付款+17亿里程碑付款）的总交易额获得Elevidys在美国以外地区的商业化权利，并分摊Elevidys的全球临床开发成本。Elevidys则负责SRP-9001的临床开发和生产。今年6月，Elevidys基于I期和II期研究数据获FDA加速批准上市，适用于4-5岁携带抗肌萎缩蛋白基因突变的非卧床DMD患者在EMBARK研究中，Elevidys组患者的NSAA评分（一项衡量运动功能的指标）在治疗52周后提高了2.6分，而安慰剂组提高了1.9分（0.65；n=125；P=0.24），未达到主要终点。但是，所有预先指定的定时功能性关键次要终点，即起立时间和10米步行测试，均实现了临床意义和统计学意义的改善。这两个终点都是疾病进展和丧失行走能力的预后因素。罗氏表示，目前正在对所有数据进行进一步分析，并将与监管部门进行讨论，以确定今后的发展方向。11月TOP81.VTX958治疗斑块型银屑病II期研究2023年11月6日，Ventyx Biosciences公布TYK2抑制剂VTX958治疗中至重度斑块型银屑病（PsO）II期SERENITY研究最新数据。研究结果显示，VTX958 225mg和300mg治疗组达到了主要终点以及所有次要终点，但疗效不足。基于此，Ventyx决定终止VTX958治疗银屑病和银屑病关节炎适应症的II期临床研究。VTX958为一款口服、选择性的别构TYK2抑制剂。TYK2通过调节IFNα、IL-12与IL-23等信号来调节免疫反应。在不影响其他JAK家族酶的情况下，选择性地靶向并抑制TYK2能够减缓炎症反应并维持保护免疫功能。SERENITY是一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围探索II期研究，旨在评估VTX958（50 mg/BID、300 mg/QD、225 mg/BID和300 mg/BID）4种剂量在中度至重度PsO患者中的疗效和安全性。主要终点是治疗第16周时银屑病面积和严重程度指数减少75%（PASI 75）的患者比例。结果显示，在第16周时，高剂量组VTX958（225 mg/BID和300 mg/BID）在主要终点和所有关键次要终点均达到统计学意义。然而，VTX958在II期研究取得的有效性数据并不足以支持其在竞争激烈的银屑病、银屑病关节炎赛道的进一步开发。主要终点和次要终点数据分析目前，VTX958治疗克罗恩病的II期研究仍在进行中，预计2024年第一季度公布中期分析结果。2.凝血因子XIa抑制剂预防卒中III期研究2023年11月19日，拜耳宣布将提前终止asundexian用于预防有卒中风险的房颤患者发生卒中或体循环栓塞的III期OCEANIC-AF研究，原因为独立数据监测委员会（IDMC）在分析数据时发现asundexian的疗效不如对照组（阿哌沙班）。Asundexian是拜耳开发的一种新型口服的凝血因子XIa抑制剂，可作用于参与凝血过程的凝血因子XIa（FXIa），从而预防病理性血栓形成。但asundexian不会对正常生理性止血过程产生不利影响，因而不会相应增加与当前护理标准（SoC）相关的出血风险。针对asundexian，拜耳共开展了两项III期研究，另一项为OCEANIC-STROKE。OCEANIC-STROKE研究旨在评估asundexian用于预防急性非心源性栓塞型缺血性脑卒中或高风险短暂性脑缺血发作患者发生缺血性脑卒中的有效性和安全性。此外，拜耳曾在本月初宣布将启动asundexian的第3项III期研究（OCEANIC-AFINA），以评估该药物用于不适合接受口服抗凝剂治疗的房颤患者预防卒中的有效性和安全性。该研究为OCEANIC-AF研究的补充。在本次分析中，IDMC仅建议终止OCEANIC-AF研究，并建议按计划继续开展 OCEANIC-STROKE研究。而对于OCEANIC-AFINA研究，拜耳表示将重新评估其试验设计的合理性。此外，Asundexian在OCEANIC-AF研究中的安全性与此前无异。拜耳也表示，将进一步分析OCEANIC-AF研究现有数据以了解具体情况，分析结果后续也会公之于众。3.TLR9激动剂治疗溃疡性结肠炎III期研究2023年11月21日，InDex Pharmaceuticals发布公告，IDMC在对溃疡性结肠炎新药cobitolimod III期CONCLUDE系列研究的诱导期研究1完成评估后，认为该研究不太可能达到主要终点。基于此，InDex决定停止该药物的III期临床开发。Cobitolimod（Kappaproct，DIMS0150）是一种首创、新型Toll样受体9（TLR9）激动剂，其也是一种寡聚脱氧核糖核苷酸，可在大肠局部提供抗炎作用，诱导黏膜愈合，减轻溃疡性结肠炎（UC）的临床症状，帮助中度至重度UC患者恢复正常的生活。Cobitolimod作用机制Cobitolimod用于治疗中度至重度UC患者的III期CONCLUDE研究包括两个连续的诱导期研究和为期一年的维持研究。本次公布的预先指定的独立分析纳入了完成6周诱导期研究的133名患者。作为分析的一部分，IDMC根据第6周的主要终点临床缓解进行了安全性审查和无效评估（如果在研究结束时达到主要终点的机会太低，则进行无效评估以停止试验）。InDex公司对诱导期研究1的结果也表示，研究失败并不是基于安全性问题。4.KX-826治疗雄激素脱发III期研究2023年11月27日，开拓药业公布KX-826治疗雄激素脱发III期临床的顶线数据，研究未达到24周主要终点TAHC（目标区域内非毳毛数），TAHC各个访视点均有提高，但未达到统计学显著的差异。KX-826为一款外用雄激素受体（AR）拮抗剂，主要用于治疗脱发、痤疮。KX-826通过竞争雄激素与靶组织中的AR结合，从而局部阻断雄激素介导的信号传导。由于KX-826采用不同的作用机制，仅与毛囊附近的雄激素受体结合，所以不会有如使用非那雄胺而衍生不良的副作用。KX-826治疗男性脱发的III期临床入组740例受试者，采用安慰剂对照，2023年3月完成所有受试者入组。II期临床中，KX-826 0.5%剂量组在24周达到TAHC主要终点，相比安慰剂组显著增加15.34根/cm2（P=0.024），大部分受试者在12周看到疗效。开拓药业也表示，将继续分析该III期研究数据，并开展KX-826治疗脱发、痤疮的多项临床试验，探索上市的可能性。 5. ATA188治疗多发性硬化症II期研究2023年11月8日，Atara Biotherapeutics公布了ATA188治疗非活动性进行性多发性硬化症（PMS）II期EMBOLD临床试验数据。与安慰剂相比，该研究在12个月时未达到通过扩展残疾状态量表（EDSS）确定的残疾改善（CDI）的主要终点。作为通用型细胞疗法领军企业，2022年12月Atara与Pierre Fabre合作开发的Ebvallo（tabelecleucel）获欧盟批准上市，这是全球首款上市的同种异体T细胞免疫疗法，证明了现货型细胞疗法的临床可行性，预计Ebvallo将于2024年第二季度在美国上市。ATA188是一种通用性同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗爱泼斯坦-巴尔病毒阳性（EBV+）进行性多发性硬化症。EMBOLD是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的开放标签扩展研究，旨在评估ATA188对非活动性进行性多发性硬化症患者的安全性和有效性。12个月的研究主要分析包括103例进行性多发性硬化症的成人参与者。研究结果显示，治疗组的残疾改善了6%，而安慰剂组改善了16%。此外，流体和成像生物标志物没有提供进一步的支持证据。Atara将继续评估数据，包括在I期研究中看到的积极迹象（II期治疗组的残疾改善仅为6%，而I期治疗组的残疾改善率为33%）。6. 度伐利尤单抗治疗NSCLC III期研究2023年11月14日，阿斯利康更新了度伐利尤单抗（Imfinzi）联合铂类放化疗（CRT）治疗不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的III期PACIFIC-2研究结果。与单独使用CRT治疗相比，度伐利尤单抗+CRT在无进展生存期（PFS）方面未显示出具有统计学意义的改善。PACIFIC-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床，旨在评估度伐利尤单抗联合CRT在不可切除NSCLC患者中的疗效和安全性。该试验在20多个国家的88个中心进行，共招募了328名受试者，主要终点是PFS，次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。基于III期PACIFIC研究的积极结果，在铂类CRT后顺序给予度伐利尤单抗治疗是不可切除III期NSCLC患者确定的全球护理标准。PACIFIC-2试验的启动是为了评估度伐利尤单抗与CRT同时使用的疗效，目的是满足不适合PACIFIC方案治疗，即在CRT期间进展或停止治疗患者的临床需求。对此类患者群体度伐利尤单抗和CRT的安全性和耐受性的初步分析表明，这些特征与已知特征大致一致，但在实验组的同期治疗期间观察到感染率增加。7.THR-149治疗糖尿病性黄斑水肿II期研究2023年11月20日，比利时生物制药公司Oxurion宣布眼科新药THR-149治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）II期KALAHARI研究失败。THR-149是一种血浆激肽释放酶抑制剂，被认为是抗VEGF治疗效果欠佳的DME患者的潜在治疗药物。II期KALAHARI研究纳入了112例DME患者，随机接受THR-149或Eylea（阿柏西普）治疗。KALAHARI研究B部分试验顶线数据显示，在主要终点即第3个月改善视力方面，THR-149的视力改善程度不及Eylea。第3个月时最佳矫正视力（BCVA）相对于基线的平均变化，THR-149组为-0.2个字母，阿柏西普组为+3.5个字母。值得注意的是，THR-149是Oxurion目前唯一在研管线。尽管试验结果显示THR-149的安全性和耐受性良好，但考虑到公司现金流窘迫，Oxurion仍决定申请破产。8.JAK1/TYK2抑制剂治疗系统性红斑狼疮II期研究2023年11月27日，Roivant和Priovant共同宣布，JAK1/TYK2抑制剂brepocitinib治疗中重度活动性系统性红斑狼疮II期研究未达到52周SRI-4应答率的主要终点。基于此结果，Roivant计划终止brepocitinib在系统性红斑狼疮适应症的相关研究。Brepocitinib能够同时靶向JAK1和TYK2，已开发的适应症包括银屑病、银屑病关节炎、非感染性葡萄膜炎、皮肌炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病等。Brepocitinib作用机制Priovant预计在2024年第一季度公布brepocitinib治疗非感染性葡萄膜炎II期POC研究结果，以及在2025年公布皮肌炎III期临床结果。值得注意的是，在此前针对银屑病关节炎、斑块型银屑病、溃疡性结肠炎、斑秃、化脓性汗腺炎和克罗恩病等6项适应症的II期安慰剂研究中，brepocitinib均表现出了具有统计学意义的临床改善。12月TOP81.evobrutinib治疗多发性硬化症两项III期研究2023年12月6日，默克公布了evobrutinib治疗复发性多发性硬化症的两项III期EVOLUTION研究（evolutionRMS 1 和evolutionRMS 2）最新结果：与特立氟胺相比，evobrutinib未达到降低年化复发率（ARR）的主要终点。Evobrutinib是一种口服、高度选择性的共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有中枢神经系统渗透性，有望能突破血脑屏障进而遏制阴燃病灶以控制RMS的疾病进展。2022年10月，默克曾宣布evobrutinib在一项II期研究中取得积极结果，在接受该药物治疗的3年半期间，RMS患者ARR低且扩展残疾状态量表（EDSS）评分稳定。2023年4月，由于III期研究中有2例患者因药物出现肝损伤，FDA对evobrutinib新招募患者和给药不足70天的患者实施部分临床暂停。不过，默克指出，患者并未出现相关症状，也不需要任何医疗干预或住院治疗，且肝酶指标在停用研究药物后恢复正常。对于本次III期研究，默克表示，在全面评估研究数据后，再公布具体结果。2.K药联合奥拉帕利治疗鳞状非小细胞肺癌III期研究2023年12月7日，默沙东宣布将终止III期KEYLYNK-008试验，该试验评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗与维持治疗药物PARP抑制剂奥拉帕利联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。此项研究终止决定主要是基于独立数据监测委员会（DMC）的建议，该委员会审查了计划中的中期分析（IA3）数据。在中期分析中，相较于帕博利珠单抗联合化疗后进行帕博利珠单抗加安慰剂治疗，接受帕博利珠单抗联合化疗后进行帕博利珠单抗联合奥拉帕利的患者并没有显示出总生存期（OS）的改善，OS为该研究的双重主要终点之一。该研究的另一个主要终点无进展生存期（PFS），在第二次中期分析中没有统计学意义，但与对照组相比有数值上的改善。该试验的安全性与先前报道的个体化治疗的研究结果一致，没有发现新的安全性信号。3.“可乐组合”一线治疗子宫内膜癌III期研究2023年12月8日，默沙东宣布，评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者疗效的III期LEAP-001研究未达到OS和PFS的双重主要终点。LEAP-001研究是一项随机、开放标记的III期临床，旨在评估帕博利珠单抗+仑伐替尼与卡铂+紫杉醇一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。主要终点为PFS和OS，次要终点包括客观缓解率、生活质量指标和安全性。研究共招募了842名受试者，按1：1的比例随机分组接受帕博利珠单抗+仑伐替尼、卡铂+紫杉醇治疗。在最后的分析中，与化疗相比，K药+仑伐替尼没有充分改善OS和PFS。安全性与该组合此前报道的研究一致。目前，默沙东正在全面评估这项研究数据。目前，帕博利珠单抗+仑伐替尼的”可乐组合“已在美国获批两项适应症，分别为：用于既往接受全身治疗后病情进展的晚期子宫内膜癌患者，这些患者不适合根治性手术或放疗，以及一线治疗晚期肾细胞癌。值得注意的是，”可乐组合“已在2023年传出多个III期研究失利的消息。9月，该组合治疗NSCLC两项III期LEAP-006和LEAP-008研究未达到主要终点；8月，该组合一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的III期LEAP-010研究折戟；4月，该组合一线治疗晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究和治疗结直肠癌患者的III期LEAP-017研究也均未达到OS主要终点。4.PXT3003治疗1A型腓骨肌萎缩症III期研究2023年12月11日，Pharnext公布了PXT3003治疗1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的关键性III期PREMIER研究的初步结果。CMT1A是一种脱髓鞘遗传性周围神经病变，其特征是手臂和腿部肌肉无力和萎缩，导致进行性运动障碍和感觉丧失。CMT1A是由PMP22基因重复，导致PMP22蛋白过度表达和Schwann细胞无法产生正常的髓鞘（神经元鞘），而髓鞘结构和功能的缺乏导致周围神经传导异常、轴突丢失和肌肉萎缩。PXT3003是由巴氯芬、纳曲酮和山梨醇配制而成的新型固定剂量协同组合口服溶液，每天服用两次。PXT3003通过下调PMP22蛋白的过度表达，从而改善CMT1A病理生理学重要组成部分的周围神经功能障碍中的神经元信号传导。PXT3003还能对运动单元的其他细胞类型产生积极影响，如轴突（直接保护）、神经肌肉接头或肌肉细胞。Pharnext在新闻稿中表示，分析结果的主要挑战之一是CMT1A进展缓慢，而且某些临床评估具有主观性，可能会受到安慰剂和训练效果的影响，因此很难确定治疗的效果。在这项试验中，衡量功能性运动障碍的整体神经病变限制量表（ONLS）并未证实Pharnext之前临床试验的结果。安慰剂组患者病情的意外改善使基于ONLS这一终点的结果解释变得更加复杂。与此同时，其他数据表明，接受治疗的患者病情没有恶化，这对于像CMT1A这样的退行性疾病来说是一个积极的信号，表明PXT3003有可能稳定患者的病情。5. PPARδ激动剂治疗原发性线粒体肌病IIb期研究2023年12月14日，Reneo Pharmaceuticals宣布，其mavodelpar针对成年原发性线粒体肌病（PMM）患者进行的关键性IIb期STRIDE研究（NCT04535609）未达到主要疗效终点或次要疗效终点。该试验的主要疗效终点是第24周时12分钟步行测试（12MWT）中步行距离与基线相比的变化。Mavodelpar是一种选择性过氧化物酶体增殖激活受体δ（PPARδ）激动剂，已在两种罕见的遗传线粒体疾病中进行了研究：PMM和长链脂肪酸氧化障碍。PMM是一种罕见的遗传代谢性疾病，由mtDNA或nDNA的突变或缺失引起。这些基因突变阻碍了线粒体供能，导致能量不足，在肌肉、大脑和心脏等能量需求高的组织中最为明显。PMM的症状包括肌肉无力、运动不耐受、运动障碍、耳聋、失明和眼睑下垂等。这些疾病的预后严重程度不等，从进行性虚弱到死亡不等。6. O药治疗结直肠癌III期研究2023年12月15日，BMS宣布终止一项评估纳武利尤单抗（Opdivo，nivolumab）联合LAG3单抗relatlimab治疗微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌的III期RELATIVITY-123研究。独立数据监测委员会计划分析后，认为该研究不太可能达到主要终点。RELATIVITY-123是一项随机、开放标签、多中心III期临床试验，纳入了约700例MSS转移性结直肠癌成年患者，这些患者在接受至少一次但不超过四种治疗后疾病出现进展。该研究主要终点包括所有患者以及PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1患者的OS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、PFS、缓解持续时间等。 BMS表示，停止研究的建议并不是基于安全考虑。该研究的安全性与既往报道研究一致。该联合疗法用于其他癌种的研究将按计划进行。2022年3月，双免疫疗法Opdualag（relatlimab+nivolumab）首次获得FDA正式批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁以上儿童患者。7.艾加莫德皮下注射剂治疗天疱疮III期研究2023年12月20日，Argenx公布了艾加莫德皮下注射剂（efgartigimod SC）治疗天疱疮III期ADDRESS研究的最新数据，efgartigimod SC组与安慰剂组使用最小剂量皮质类固醇达到持续完全缓解（CRmin）的寻常型天疱疮（PV）患者比例没有显著差异。Argenx表示，将不会对天疱疮适应症进行进一步开发，而是优先考虑efgartigimod在其正在进行的严重自身免疫性适应症中的临床开发。ADDRESS是一项随机双盲、安慰剂对照的全球多中心III期临床，旨在评估efgartigimod皮下注射剂治疗PV或落叶型天疱疮（PF）成人患者的有效性、安全性和耐受性。研究共纳入了222名PV (n=190）或PF (n=32）成年患者，按2：1的比例随机接受efgartigimod SC和安慰剂治疗。主要终点是在30周内达到CRmin的PV患者比例。次要终点包括达到CRmin的全人群患者比例、累积皮质类固醇剂量、疾病控制和完全缓解的时间。结果显示，研究未达到主要研究终点，efgartigimod SC治疗组达成CRmin的PV患者比例为35.5% (44/124)，安慰剂组为30.3% (20/66)。次要终点也都没有达到。efgartigimod SC的安全性和耐受性与其它临床一致。Argenx在新闻稿中提及，efgartigimod SC组患者自身抗体DSG-1、DSG-3降低幅度高达75%，皮质类固醇激素治疗DSG-1和DSG-3下降幅度高达70%。两个治疗组中由皮质类固醇引起的自身抗体减少水平足以使患者达到CRmin。Argenx正在根据ADDRESS结果以及天疱疮和大疱性类天疱疮之间的可比生物学机制来回顾BALLAD研究，目前不做出是否继续开展的决定。8.CEACAM5 ADC治疗非鳞状非小细胞肺癌III期研究2023年12月21日，赛诺菲宣布，终止tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期CARMEN-LC03研究中期分析数据。结果显示，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然OS趋势有所改善，但未达到PFS的双重主要终点。Tusamitamab ravtansine是一款靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）的抗体偶联药物（ADC）。而CEACAM5是一种在非小细胞肺癌、胃癌和其他癌症中高度表达的细胞表面糖蛋白。根据医药魔方数据库，赛诺菲还有一款与Seagen合作开发的CEACAM5 ADC产品SGN-CEACAM5C在研，目前正在开展实体瘤I期临床。推荐阅读：2023Q1 | 失败临床研究TOP282023Q2 | 失败临床研究TOP28医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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