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关注并星标CPHI制药在线 “举秀才，不知书；举孝廉，父别居。寒素清白浊如泥，高第良将怯如鸡”。这首西汉《桓灵时谣》放在当今的医药领域竟然仍有警示作用。 1、无效药物现象抬头 一款年销量4亿美元的肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物被分析师戏谑为“疗效不如薄荷糖”；一款销售量接近8.5亿美元的血癌药物不仅因为不具疗效被勒令撤市，还在几年前因为安全问题导致患者死亡。这只是捭阖医药领域的无效药物的两个缩影而已。据报道，2014 年以来未通过上市后验证性研究的加速批准药物，以及在美国撤市的药物，其全球销售额总计至少达到36亿美元。难怪耶鲁大学公共卫生教授Gregg Gonsalves一阵见血地指出：“我们获得药物的速度越来越快，但对药物的了解却越来越少，支付的费用也越来越多。”图1显示了自从2000以来通过至少一种快速通道（优先审查、加速批准、突破性疗法认定、快速通道、使用优先审评券PRV）获得FDA批准的药物数量与常规批准药物数量的对比。 图1. 2000年以来通过至少一条快速通道获得FDA批准的药物数量。 （图片来源：Bloomberg） 制药公司可以通过多种方式更快地为患者提供治疗，包括“优先审评（priority review）”、“快速通道（fast track）”、“加速批准（accelerated approval）”以及“突破性疗法（breakthrough therapy）认定”。除此之外，这些条件都不符合的项目还可以使用优先审评券（priority review voucher）实现“召为田舍郎，暮登天子堂”的梦想。根据Bloomberg的数据分析显示，美国的大多数新药都是通过其中一种或多种加速途径获得批准的。2023年有三分之二的新药都是通过这种方式进入市场的（图1）。 2、无效药物背后的加持 毫无疑问，实现药物快速上市的动机是好的，但问题是将什么样的药物“扶上马，送一程”。就像“让一部分人先富起来”的政策里面是否提到了让什么样的人先富起来，是那些投机倒把的还是真正对社会发展产生促进作用的？FDA庞大的快速审批策略导致的是一番泥沙俱下的场面。但问题的不断滋生动摇了政策的初衷时，就到了物极必反的思考阶段。 文章开始处提到的两款药物，分别是肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物Relyvrio和吉利德的血癌药物Zydelig。 Amylyx Pharmaceuticals Inc. 的 ALS 药物Relyvrio在 2022 年寻求批准时，它只完成了一项小型试验，而且试验数据更多地指向了这款药物没有显著临床益处的结论。FDA的专家咨询小组先是做出否决该药物的建议，随后又推翻了自己的决定，建议FDA加速批准。这背后有很多力量使然。首先是ALS患者群体倡议者为FDA施加的压力，其次是Amylyx做出的“如果上市后验证性研究失败将主动撤市”的承诺。在通过加速批准上市后，Amylyx的股票飙升50%多，Amylyx为这款由两种非常简单的小分子有效成分构成的药物标出了15.8万美元的“天价”，2023年卖出了3亿美元。之后就是III期研究PHOENIX失败，Amylyx最终将“譬如朝露”的Relyvrio撤市，裁员70%，股价暴跌超过80%。 通常来说，FDA只在掌握了充分证据证明药物有效且益处大于风险的情况下，才会对申请开绿灯。但加速批准从最初的非主流逐渐到目前的大行其道，这种变化改变了FDA的审批惯例。这种尺度不一的表现背后，可能是患者群体及其利益倡导者所施加的压力，他们经常通过非盈利组织联合起来，实现药物的迅速批准上市。例如ALS 协会在其年度报告中表示，它“领导了一场活动，鼓励 FDA 采取紧急和灵活的行动”，将 Amylyx 的药物提供给患者。即便在Relyvrio的III期研究失败之后，ALS 协会仍然发表了一份声明，表达了失望之情，并指出他们支持早期批准，因为Relyvrio看起来很安全，而且患者“愿意在结果无效的情况下冒险”。 FDA 加速审批的另外一个问题，在于这可能滋生制药商“王侯将相宁有种乎”的思维方式，导致大批类似药物的集中申请。 比如吉利德的 Zydelig （Idelalisib）于 2014 年通过加速批准上市，用于治疗两种类型的淋巴瘤。但两年内，由于严重的副作用和试验中患者死亡，吉利德停止了对该药物的多项研究。FDA也发出了安全警告，但在之后的几年里，FDA继续加速批准了许多类似的药物。其中之一是 TG Therapeutics Inc. 的血癌药物 Ukoniq。该药于 2021 年 2 月获得加速批准，用于治疗两种类型的淋巴瘤。Ukoniq的获批基于小型试验，未评估患者是否寿命更长。由于迅速获得批准，TG Therapeutics股价上涨了 12%。但不到一年后，Ukoniq针对第三种血癌的更大规模研究发现，与接受标准治疗的患者相比，死亡风险可能增加。在 FDA 的敦促下，TG Therapeutics于 2022 年 4 月将该药物撤出市场，并停止寻求针对其他癌症的批准。同年，吉利德宣布将自愿撤回 Zydelig 在美国的两种淋巴瘤用途，此时距离吉利德因患者死亡而停止试验已经过去了六年。吉利德发言人表示，撤回并不是因为安全问题，而是因为在招募人们参加 FDA 要求的额外研究试验方面遇到了挑战。Zydelig仍在市场上使用，保留慢性淋巴细胞白血病适应症。Zydelig的撤回在时间上与其它治疗滤泡性淋巴瘤的PI3K抑制剂的撤回时间吻合：Secura Bio的duvelisib （Copiktra）于 2021 年 12 月撤回，TG 的umbralisib （Ukoniq）于 2022 年 14月撤回，拜耳的copanlisib （Aliqopa）于 2023 年 11 月撤回（图2）。《美国医学会杂志内科医学》的一项研究发现，吉利德在将Zydelig撤回美国的部分用途之前，其全球销售额达到了 8.42 亿美元。 图2. 撤回的PI3K抑制剂滤泡性淋巴瘤药物。 有趣的是，有时候制药商可以祭出一套组合拳加速他们的产品上市。例如礼来在2016年动用了全部四种加速途径将他们的肿瘤学产品Lartruvo 推向了市场。其关键临床数据只是基于一项133名患者参加的试验结果，显示处对肉瘤（一种影响肌肉和其他软组织的癌症）的生存结果可能产生正面影响，尽管其减缓癌症生长的作用尚不明确。仅仅两年多后，一项更大规模的研究表明Lartruvo对患者的生存没有影响，礼来随即将其从市场上撤下。Lartruvo在其短暂的市场活跃期间收获了5亿美元的销售额。 3、无效获批药物新现象：先进疗法 通过加速批准上市的无效药物中肿瘤学产品是重灾区。然而疗法开发的深入进步，也不断地将新问题呈现到FDA面前，细胞和基因疗法为代表的先进疗法，当它们与加速批准“金风玉露一相逢“的话，便给FDA这个“老革命”制造了新问题。尤其是考虑到细胞和基因疗法的“量级”以及人们对其安全性认识的相对不足，无效的先进疗法如果放行进入市场，造成的声响可能要远大于小分子无效药物。例如辉瑞的杜氏肌营养不良症基因疗法fordadistrogene movaparvovec在临床试验中造成一名三岁男童死亡，就凸显了研究者对于基因疗法的潜在严重不良事件预判方面的不足。作为ssRNA（单链RNA）的载体，病毒（例如AAV）有可能引发包括心肺衰竭、心肌炎、血栓性微血管病和急性肝衰竭等严重不良事件。 在美国基因与细胞治疗学会年会上，CBER主任 Peter Marks 称，加速批准的基因疗法的撤回将比小分子疗法更容易，同时表态称，基因疗法加速批准并没有免死金牌，如果罕见病基因疗法未能通过验证性试验，FDA将撤回加速批准。Marks认为，基因疗法“一劳永逸”的性质不仅使验证性研究更容易长期跟踪患者，而且在判断是否撤回的问题上更加黑白分明。相对于肿瘤疗法的撤回，基因疗法的撤回将不会引发很大争议。但对于基因疗法的撤回标准，Marks表示，只有当情况非常明确时，FDA才会做出撤回基因疗法的决定。例如对患者的益处可能“微乎其微”，但副作用却很大的情景模式。Marks 列举了Bluebird Bio 的镰状细胞基因疗法 Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）中患者出现骨髓增生异常综合征和白血病的情况。Lyfgenia该产品于2023年12 月获得FDA批准，并附有关于血液恶性肿瘤的黑框警告。Marks称，目前尚不清楚与 Lyfgenia 治疗相关的预处理方案、潜在疾病还是基因治疗本身导致了恶性肿瘤。 4、骑虎难下？监管机构如何面对无效获批药物 制药商拒绝主动撤市的案例在FDA加速批准史中也屡见不鲜。前有Makena（降低早产风险药物）12年后撤市，后有Pepaxto与FDA对簿公堂。FDA的东郭先生在面对中山狼时只得求诸立法。索性的是，FDORA（《食品和药品综合改革法》）法案的出台赋予了FDA不经过召开公开听证会就撤回加速批准的权利，缩短了官僚时间的浪费。 “反者，道之动”。针对越来越多无效药物通过监管审批上市的现象，行业内要求FDA紧缩审批标准的呼声也越来越高。俄勒冈州立大学进行的一项研究报告称，2022 年批准的 37 种药物中，有 24 种仅基于一项研究。而进行了三项或以上试验中，只有四种药物获得批准。随机对照试验对于确保药物的安全性和有效性非常重要，但这项以往的圭臬如今仅在大约一半的研究中使用，这对药物审批过程的严格性提出了质疑。 应该如何控制目前因为加速批准而造成的鱼龙混杂的局面？是应该维持这样“快进快出”的制度，还是紧缩批准标准，让临床益处得到真正验证的药物进入市场？这将是FDA未来不得不认真面对的问题。 Ref.        Liu, A. Amylyx to pull failed ALS drug Relyvrio from market, cut 70% of staffers. Fierce Pharma. 04. 04. 2024.        TG Therapeutics, Inc.; Withdrawal of Approval of New Drug Application for UKONIQ (Umbralisib Tosylate) Tablets, Equivalent to 200 Milligrams Base. Federal Register. 31. 05. 2022.        ALS Association Annual Report FY 2022. Retrieved on 17. 04. 2024        Langreth, R. et al. Americans Are Paying Billions to Take Drugs That Don’t Work. Bloomberg. 15. 04. 2024.        Peter, R. M. Does the FDA need to tighten its grip on drug trials in the U.S.? Labiotech. 15. 04. 2024.        Philippidis, A. Boy Dosed with Pfizer DMD Gene Therapy Dies a Year after Phase II Trial. Genetic Engineering & Biotechnology News. 07. 05. 2024.     Sutter, S. Accelerated Approval: Withdrawing Gene Therapies Could Be Easier Than Small Molecules. Pink Sheet. 08. 05. 2024. END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~