Adenosine Triphosphate

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注新型抗肿瘤药物的个体化治疗基础与临床研究新进展来源《中国临床药学杂志》 2025年 第34卷 第4期作者吴涵，姜德春首都医科大学附属北京世纪坛医院药学部首都医科大学药学院临床药学系摘要该综述探讨了分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗体偶联物（ADCs）的作用机制、个体化治疗策略及临床进展。分子靶向药物通过针对肿瘤特定靶点抑制肿瘤生长，如吉非替尼和厄洛替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）中对表皮生长因子受体（EGFR）突变患者有效，而外显子20插入突变则会导致耐药。ICIs通过解除免疫抑制激活免疫系统对肿瘤的攻击，但患者反应差异较大，需依赖生物标志物如程序性死亡受体1（PD-L1）表达筛选适应者。近年来，ICIs在黑色素瘤、NSCLC和肾癌治疗中取得显著成果，但联合疗法的安全性和有效性仍需进一步研究。ADCs结合单克隆抗体特异性和细胞毒性药物的优势，通过肿瘤抗原识别释放药物发挥作用。尽管2024年多项ADCs进展在美国癌症研究协会年会上展示，肿瘤耐药性和脱靶毒性仍是其临床应用的障碍。总体而言，新型抗肿瘤药物展现出巨大潜力，但面临耐药、成本和免疫不良反应等挑战。未来可聚焦肿瘤微环境与免疫细胞相互作用、精准药物递送系统及中药与靶向免疫治疗的协同策略，以克服耐药并提升治疗效果。关键词抗肿瘤药物；个体化治疗；分子靶向药物；免疫检查点抑制剂；抗体偶联药物_正文_肿瘤是全球主要致死性疾病之一，严重威胁公共健康。根据2022年全球癌症统计数据，全球新发癌症病例约2000万，死亡病例约970万，预计到2050年新发癌症病例将增至3500万[1]。癌症的高发病率和死亡率对患者生活质量及全球社会经济发展造成深远影响，尤其在低收入和中等收入国家尤为严重。以乳腺癌为例，埃塞俄比亚的发病率为美国的40%，但死亡率却是美国的2倍[2]。为应对癌症，亟需有效策略，以提升预防、早期检测和治疗水平。随着科技进步，新型抗肿瘤药物和治疗方法的出现为患者带来了更多治疗选择，并提高生存率和生活质量。抗肿瘤药物的发展历经重大变革。20世纪40年代氮芥治疗淋巴瘤标志着现代肿瘤化疗的起步[3]。随后的环磷酰胺、紫杉醇等基因毒性药物通过破坏DNA发挥抗肿瘤作用。然而，这些传统化疗药物由于全身毒性（如骨髓抑制、消化道反应等）而临床应用受限，且肿瘤细胞的耐药性和肿瘤微环境的复杂性进一步限制了疗效[4]。针对这些挑战，抗肿瘤药物研发进入新阶段，21世纪肿瘤治疗模式发生重大转变，催生了新型抗肿瘤药物的概念。新型抗肿瘤药物代表了癌症治疗的重大进步，通常针对特定癌症类型或分子靶点，利用分子生物学技术精准干预癌症细胞。这些药物主要包括分子靶向药物、免疫检查点抑制剂[5]（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和抗体偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）[6]等，可显著提高治疗效果，改善患者生活质量和生存率，尤其在难治性肿瘤的治疗中展现巨大潜力。例如，2024年获批的泽尼达妥单抗[7]和左妥昔单抗[8]为胆道癌和胃癌患者提供了新的治疗选择。随着新型抗肿瘤药物的涌现，个体化治疗逐步成为癌症治疗的核心，通过精准识别患者分子特征与肿瘤特性，个体化治疗能够实现靶向、高效干预，提升疗效并减少不良反应[9]，为精准医疗的新时代奠定基础。1分子靶向药物1.1 作用机制分子靶向药物主要基于对肿瘤细胞特异性分子靶点的精确打击，以实现抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞凋亡的目标。常见靶点包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和Bcr-Abl融合蛋白等[10]。这些靶点广泛涉及肿瘤形成调控机制、肿瘤微环境、肿瘤免疫治疗、肿瘤标志物及肿瘤干细胞等多个关键方面。在药物种类上，分子靶向药物主要分为单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）和小分子激酶抑制剂（small-molecule kinase inhibitors，SMKI）两类[11]。mAb是一类高度特异性和亲和力的生物制剂，通过结合肿瘤细胞表面或细胞内的靶分子，阻断信号通路或动员免疫系统攻击肿瘤细胞[12]。如帕尼单抗可结合EGFR的细胞外结构域，阻断受体激活，主要用于治疗转移性结直肠癌，特别适用于KRAS基因的患者[13]。SMKI是一类低分子量化学药物，通过与细胞内激酶的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合位点竞争，抑制激酶活性，阻断相关信号通路[14]。如克唑替尼可针对c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene1，receptor tyrosine kinase，ROS1）和间变性淋巴瘤激酶激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），有效抑制非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的生长[15]。mAb和SMKI在机制上的差异使其在临床应用中各具优势，为肿瘤精准治疗提供多样化选择。mAb凭借高特异性和免疫效应，适用于多种实体瘤，尤其在联合治疗中效果显著；而SMKI因良好的细胞渗透性、口服便利性和强穿透力，在治疗细胞内信号通路异常的肿瘤中具有独特优势。两者的差异为个体化治疗方案的制定提供了重要依据。1.2 个体化治疗策略精准医学从基因组学和生物标志物应用，发展到为特定分子/遗传亚型疾病患者前瞻性开发靶向疗法，甚至为单个患者定制“N-1”药物[16]。个性化治疗可通过免疫组化、荧光原位杂交、显色原位杂交或银增强原位杂交等技术检测目标分子变化，并确保技术质量控制和验证。此外，预分析、分析和后分析的质量控制对患者选择及治疗反应至关重要[17]。《2023年版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》详细阐述了个体化治疗要点，强调在使用药物前应通过国家药品监督管理总局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的基因检测确认敏感突变，还包括基因组学分析、评估临床表现及药物相互作用等个体化指导[5]。以NSCLC治疗为例，分子靶向药物为晚期患者开辟了新疗法。治疗前，EGFR基因的18-21号外显子，包括TKI敏感（如外显子19缺失、外显子21L858R突变）与耐药突变（外显子20框内插入突变）的基因检测，已成为关键策略[18]。常用检测方法有实时荧光定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）、二代测序、数字PCR、Sanger测序及液体活检。对于EGFR-TKI敏感突变阳性患者，使用吉非替尼或厄洛替尼等TKI药物可显著提高治疗效果，相较传统化疗方案，带来更好的生存获益。有临床研究表明，EGFR突变NSCLC患者在吉非替尼或厄洛替尼治疗下的客观缓解率（objective response rate，ORR）、中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）均优于传统化疗。在MOK等[19]的研究中，吉非替尼治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的ORR为71.2%，PFS为9.6个月，OS为21.6个月，均显著优于传统化疗组（ORR47.3%，PFS6.3个月，OS21.9个月）。在ENSURE研究[20]中，厄洛替尼组的PFS为11.0个月，ORR为62.7%，而化疗组分别为5.5个月和33.6%，表明厄洛替尼与吉非替尼一样在EGFR突变NSCLC中具有良好疗效。然而，外显子20框内插入突变（如D770_N771insSVD、V769_D770insASV和H773_V774insX）与EGFR-TKI的原发性耐药性相关[21]，这些突变改变EGFR激酶结构域构象，阻碍EGFR-TKI与ATP结合位点的结合，降低药物疗效。因此，携带这些突变的NSCLC患者可能对常规EGFR-TKI无效，建议采用细胞毒性化疗或参与临床试验。随着抗肿瘤药物的发展，奥希替尼等第3代EGFR-TKI已成为EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择。奥希替尼不仅对常见的EGFR敏感突变有效，还能靶向T790M耐药突变[22]，改善患者生存质量和预后。1.3 临床研究进展根据NMPA官网数据，2023年NMPA批准82种新药，其中抗肿瘤药物有24种（占29%），在获批的新药中占比最大。以谷美替尼为例，2023年GLORYⅡ期临床研究[23]显示，携带METex14跳跃突变的NSCLC患者在谷美替尼治疗后，ORR达66%，中位缓解持续时间为8.3个月，PFS为8.5个月。脑转移患者13例中，ORR为85%，5例脑转移灶平均退缩57%。该药于2023年3月8日获NMPA附条件批准上市，并于12月13日纳入国家医保目录。小分子靶向药物在肿瘤治疗中虽取得显著成效，但临床应用仍面临低反应率和耐药性问题。如第1代ALK抑制剂克唑替尼在晚期ALK重排的NSCLC患者中优于化疗，但多数患者在12个月内出现耐药突变，尤其是L1196M和G1269A突变，导致癌症复发[24]。ZHONG等[25]指出，未来的研究需开发新型抑制剂，针对新基因或机制，利用非临床模型筛选药物候选，并通过液体活检推动精准医学进展。抗体类药物在肿瘤治疗中取得显著进展，尤其在HER2阳性乳腺癌治疗中，近20年已有7种HER2靶向药物获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，显著推动了治疗进展。随着下一代测序技术的应用，学界对HER2生物学的认知得以深化，LAMARCA等[26]发现HER2扩增不仅限于乳腺癌和胃癌，还涉及结肠癌、膀胱癌和胆道癌等多种肿瘤。因此，更多新型疗法如小分子抑制剂、ADCs和双特异性抗体正在研发，以造福更多患者。分子靶向药物的临床研究不断进展，从最初概念到临床应用，已显著推动肿瘤治疗。通过优化药物设计、克服耐药性及开发新组合治疗策略，分子靶向药物将在未来抗肿瘤治疗中持续发挥重要作用。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2 ICIs2.1 作用机制ICIs是癌症免疫治疗的重要突破，主要通过解除免疫抑制，激活免疫系统识别并攻击肿瘤细胞[27]。通常，免疫系统依赖程序性死亡受体1（programmed cell death protein1，PD-1）、程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）等检查点维持免疫平衡，但某些肿瘤通过上调PD-L1等分子逃避免疫监视，导致T细胞失活，肿瘤得以扩展[28]。ICIs通过阻断这些抑制性信号，恢复T细胞功能，促进肿瘤细胞清除。2.2 个体化治疗策略ICIs在肿瘤治疗中取得了显著的进展，但不同的患者对这类治疗的反应存在差异，因此个体化治疗策略成为一个重要的研究方向。徐蔚然等[29]指出，选取PD-L1表达、肿瘤突变负荷及微卫星不稳定等生物标志物预测ICIs疗效，有助于筛选适宜患者。此外，基于免疫特征的个体化治疗策略，如免疫联合疗法或靶向药物，也能提升临床疗效。卯云烨等[30]进一步探讨了老年患者的个体化治疗策略，研究指出，对于年龄为65~75岁的NSCLC患者，ICIs单药治疗与年轻患者疗效无显著差异；但对于年龄≥75岁的患者，生存获益有限，且免疫系统衰老及合并基础疾病使其易发生免疫相关不良反应[31]。因此，建议对高龄或身体较弱患者采用免疫联合低强度化疗策略，以平衡疗效与安全性。此外，周智华等[32]研究表明，参芪扶正注射液联合PD-L1抗体在黑色素瘤模型中显著增强抗肿瘤效果并改善肿瘤微环境，提示中西医结合治疗可能为ICIs个体化治疗提供新思路，借助联合用药提高疗效并减少不良反应。综上，通过综合考虑肿瘤特征、免疫基因组特征及生物标志物，临床医师可精准筛选患者并制定治疗方案。同时，中西医结合创新策略为提升疗效、减少不良反应开辟了新途径。随着研究和技术发展，期待个体化癌症免疫治疗领域取得更多突破，推动肿瘤治疗进步。2.3 临床研究进展近年来，ICIs在多种肿瘤临床研究中取得显著进展。例如，ROBERT等[33]的试验显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期黑色素瘤患者中，其PFS和OS显著优于CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，且严重不良事件发生率较低（1.3%vs19.9%）。此外，RECK等[34]研究发现，帕博利珠单抗在PD-L1表达≥50%的NSCLC患者中，PFS和OS显著优于化疗组（PFS10.3个月vs6.0个月，HR0.50，P<0.001）。然而，BOYER等[35]在KEYNOTE-598研究中指出，伊匹木单抗与帕博利珠单抗联合治疗并未显著提高疗效，反而增加毒性风险，提示单一ICIs治疗可能更适合这些患者。这些研究为ICIs临床应用的有效性提供了重要依据。肿瘤免疫疗法仍是抗肿瘤药物研究的热点。2023年，全球获批上市1个PD-1抑制剂和2个PD-L1抑制剂。PD-1抑制剂瑞弗利单抗由美国FDA批准用于治疗转移性或复发性默克尔细胞癌。PD-L1抑制剂阿得贝利单抗和索卡佐利单抗也分别在我国获批，适用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗和含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌治疗。2024年4月7日，君实生物的PD-1抑制剂特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于联合阿昔替尼治疗不可切除或转移性肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC），成为该药物在中国的第8项适应证，且为首个免疫疗法与靶向治疗联合用于RCC的方案。该批准基于一项大型Ⅲ期临床研究[36]，结果显示，联合治疗组较对照组在PFS（18.0个月vs9.8个月，P=0.0028）、ORR（56.7%vs30.8%，P<0.0001）及疾病进展或死亡风险（HR=0.65，95%CI0.49~0.86）方面均显著改善，OS也有所提高（HR0.61，95%CI0.40~0.92）。6月12日，特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗新适应证（第9项）获得批准。特瑞普利单抗为中国首个在肾细胞癌治疗领域Ⅲ期研究中取得阳性结果的ICIs，标志该领域重要进展。为提高免疫治疗的有效率并降低不良反应，基于新型免疫检查点（如TIGIT、LAG-3、VISTA、CD47）及双特异性抗体的研究正在积极展开。双特异性抗体能同时识别并结合两个抗原，增强ICIs的抗肿瘤效果并降低耐药性[37]。目前，抗PD-1/TIM-3、抗PD-L1/TIGIT、抗PD-1/CTLA-4等药物正在研发中，多个临床试验正在评估其安全性和疗效。3ADCs3.1 作用机制ADCs结合了mAb的特异性和细胞毒性药物的杀伤力，由mAb、细胞毒性药物和连接子组成[7]。ADCs通过mAb特异性识别肿瘤抗原并被细胞内吞，连接子在特定条件下断裂，释放细胞毒性药物，导致细胞周期停滞、凋亡或坏死，从而消灭肿瘤细胞[38]。3.2 个体化治疗策略及临床研究新进展ADCs具有较强选择性，能减少对正常细胞的影响。目前，全球已有15款ADCs获批上市，国内7款上市，其中1款为自研创新药维迪西妥单抗，6款为进口原研药。其治疗领域涵盖淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、头颈癌和尿路上皮癌等。例如，恩美曲妥珠单抗是一种针对HER2阳性乳腺癌的个体化治疗药物，结合了抗HER2曲妥珠单抗和微管抑制剂美坦辛。2013年获FDA批准，2020年成为中国首个获批的ADCs药物，用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。其临床效果基于EMILIA试验[39]，该试验显示恩美曲妥珠单抗显著延长了PFS（9.6个月vs6.4个月，HR=0.650，P<0.001）和OS（30.9个月vs25.1个月，HR=0.68，P=0.0006）。治疗策略与前述药物类似，包括精准检测HER2表达及评估基因特征和肿瘤微环境。对于对曲妥珠单抗有反应的患者，恩美曲妥珠单抗可作为后续治疗选择。在2024年美国癌症研究协会年会上，公布了多项针对血液肿瘤和实体瘤的ADCs临床研究进展，涵盖HER2、CD123、FRα、CCR7和Axl等靶点。例如，阿斯利康与日本药企第一三共合作开发的德曲妥珠单抗，结合了人源化抗HER2抗体、酶促可裂解肽接头和拓扑异构酶I抑制剂[40]。在Ⅱ期DESTINY Lung05试验中，该药在中国HER2突变NSCLC患者中的主要终点ICR评估显示：ORR为58.3%（95%CI46.1~69.8），疾病控制率为91.7%（95%CI8.7~96.9），12个月的PFS率为55.1%（95%CI41.4~66.8）。研究表明，德曲妥珠单抗在中国HER2突变晚期肺癌患者中展现了临床显著且持久的疗效，同时安全性可控。此外，BAY-943、索米妥昔单抗、JBH492、恩美曲妥珠单抗、HDP-101及尤佐米帕妥单抗等ADCs也披露了不同方面的临床进展。ADCs作为新兴精准肿瘤治疗手段潜力巨大，然临床应用面临诸多挑战，肿瘤耐药性是关键问题之一。肿瘤细胞的异质性、代谢差异及肿瘤微环境的复杂性，使部分细胞对ADCs产生耐药。如肿瘤细胞可通过基因突变降低抗原表达、激活旁路信号通路或增强药物外排机制（如激活P-糖蛋白）逃避ADCs杀伤[41]，这不仅影响疗效，还会增加药物在非靶组织分布，引发脱靶毒性。脱靶毒性也是重要问题，虽然ADCs靶向肿瘤细胞，但抗体的非特异性结合或连接子稳定性不足，会致药物在非靶组织释放，引发严重不良反应。如TfR1抗原在肿瘤及正常组织（肝脏、大脑）均有表达，非特异性结合可致药物在正常组织释放产生毒性。此外，连接子稳定性直接影响脱靶毒性，可裂解连接子在酸性环境易释放药物，可能导致药物在血液循环中提前释放[42]。随着ADCs技术的进步，双特异性ADCs、条件性活性ADCs、免疫刺激ADCs等新兴药物正受到关注。双特异性ADCs可同时靶向两种抗原，提升疗效和特异性，但增加了设计和生产复杂性[43]。条件性活性ADCs通过在肿瘤微环境中激活连接子，减少脱靶毒性，但要求精确调控连接子稳定性。免疫刺激ADCs则通过偶联免疫激动剂激活免疫应答，但可能引发免疫相关不良反应。这些技术为ADCs发展提供新思路，但仍需平衡技术突破与临床应用，以确保安全有效的治疗。4总结与展望近年来，癌症治疗领域取得了显著进展，尤其是在新型抗肿瘤药物的研发和应用方面。这些药物的成功反映了对癌症分子生物学的深入理解，同时强调了个体化治疗的重要性。然而，临床应用中仍面临耐药性、高昂成本和免疫不良反应等挑战。未来，随着对肿瘤生物学、遗传学和免疫学认识的深化，抗肿瘤药物研发将聚焦精准医疗，特别是在克服耐药性、优化个体化治疗方案和降低治疗成本方面取得突破。中西医结合与新型药物递送技术的发展将为提高药物疗效与安全性提供新机遇。研究方向将重点包括肿瘤微环境与免疫细胞交互机制的研究、表观遗传药物与ICIs的联合疗法、精准递送系统的构建，以及中药复方与靶向免疫治疗的协同作用，推动更精准有效的个体化治疗方案的实现。参考文献详见《中国临床药学杂志》 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