TTP-273

▲点击图片，了解详情 作者：黄仲平 近期口服GLP-1不论是商业化上市，还是License-out，都再度活跃起来。自从与消费属性关联之后，GLP-1就注定将跑出“药王”。但便利性是消费属性的一个重要要求，注射给药的方式对仅用于消费的人群，显然依从性十分不足。口服GLP-1是解决这一痛点的最好办法，因此，这一赛道定是兵家必争之地。当前口服GLP-1的格局，还处于混沌未开阶段，不过未来璀璨的竞争局面端倪已现。 01  口服多肽GLP-1登场 2025年，诺和诺德便宣布全球首个口服司美格鲁肽（诺和忻）在中国全面上市。诺和忻在全球进行了12项PIONEER系列III期临床研究，其中中国2型糖尿病患者使用诺和忻治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）最高降幅为1.6%，达标率最高可达92.3%，血压最低降低可达4mmHg，空腹血脂显著改善。 口服司美格鲁肽在中国的全面上市，意味着口服GLP-1战役在中国正式打响。除了口服司美格鲁肽，中国的在研GLP-1已有不少取得了不错的进展。 口服肽类药物并不是一个新概念，长久以来，研发人员都在孜孜不倦地寻找着有效的口服肽类疗法，却一直未取得突破性进展，如屡次研发失败的口服胰岛素制剂。 口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后分泌到淋巴系统或血液中，需要绕过多种结构和功能障碍。摄入的多肽制剂首先会面临唾液、胃肠道内数十种肽酶的分解，其次是胃肠道表面有厚厚的黏液内分子结构、所带电荷、共价分子数量影响了其扩散和吸收；此外消化道上皮细胞表面缺乏多肽转运受体，多肽直接穿过细胞膜的能力也较差。 随着渗透促进剂SNAC即8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠进入了研发界的视野，司美格鲁肽的口服制剂才得以突破。经过深入探索发现，SNAC与司美格鲁肽简直是天作之合。 主要作用机理为：司美格鲁肽片口服进入人体后，SNAC通过缓冲作用促使胃内局部pH值升高，阻止胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解；SNAC还可促进司美格鲁肽单体化，增强其渗透性；SNAC具有亲脂性，可有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收；SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合，确保药物分子有效的膜插入及渗透。 经由SNAC促进吸收之后，司美格鲁肽口服途径给药的生物利用度提高约100倍，实现了历史性突破。但是，多肽口服制剂却不是未来的主角。 02 小分子GLP-1才是主角 口服剂型因开发难度较大，截至目前，全球范围内仅有约15款左右的口服GLP-1在研。不过，除了诺和诺德和礼来，其余在研项目主要为中国药企所有，口服剂型的研发已成为中国企业参与GLP-1竞争的重要路径之一。 在口服剂型的研发中，存在着两个主要方向：口服多肽类GLP-1和口服小分子GLP-1。口服多肽类GLP-1已有司美格鲁肽成功获批，口服小分子GLP-1还在努力中。 传统多肽药物的弊端在于其成本和产能劣势，小分子的生物利用度可以更高，同时产业化成本也会大幅降低，因此小分子GLP-1逐渐成为研发的主流。 目前在研的口服剂型多为小分子GLP-1。 但GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），其正构位点高度保守，难以实现高选择性，而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂，从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重，开发壁垒极高。 口服小分子GLP-1研发进展最快的是礼来的Orforglipron。根据礼来最新表示，Orforglipron最早将于2026年初获得批准。此前的Ⅱ期试验数据，Orforglipron剂量组受试者体重降幅位于8.6%至12.6%之间，安慰剂组降幅为2.0%。36周时，剂量组体重持续下降，降幅达到9.4%至14.7%，实现了具有临床意义的显著体重减轻，达到了主要和次要终点。目前，Orforglipron已在中国启动新一项Ⅲ期临床试验。 罗氏不甘寂寞，曾于2023年12月豪掷30亿美元收购Carmot Therapeutics，重新踏入减肥药领域。Carmot拥有三个GLP-1管线，包括口服药CT-996。2024年7月，CT-996的Ⅰ期临床试验结果公布：肥胖且无2型糖尿病的实验参与者在接受CT-996治疗4周后，体重减轻7.3%，安慰剂组实验参与者体重减轻1.2%。 阿斯利康则是看中了中国Biotech诚益生物的一款口服小分子GLP-1激动剂，于2023年11月以1.85亿美元的首付款，最高18.25亿美元里程碑付款以及特许权使用费获得独家权益。2024年11月，AZD5004的I期临床试验最新数据披露：经过4周的治疗，患者的体重平均减少了5.8%，同时血糖指标也得到了显著改善。 国内方面，参赛者日众，除了包括恒瑞医药、翰森制药、华东医药的大药企之外，还有如诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等在内的Biotech奋起直追。 恒瑞医药一马当先，其HRS-7535率先进入临床III期，是首个进入III期临床的国产口服小分子GLP-1。更为令人瞩目的是，其另一款口服制剂是GLP-1R/GIPR受体激动剂大分子药物HRS9531，该药既开发有注射液剂型，也开发了口服剂型。口服剂型的临床试验已于2024年5月被核准开展。 华东医药在小分子GLP-1R赛道布局颇为全面，引进+自研相结合，拥有2款候选药物：TTP273和HDM1002。TTP273片来自vTv Therapeutics，国外IIa期临床结果显示：每日1次150mg剂量组以及每日2次150mg剂量组均能降低HbA1c以及体重。目前，TTP273国内II期临床研究已完成，华东医药也顺势踏入全球研发进度第一梯队。自研创新药HDM1002进度也紧随其后，已分别在国内外申报临床。 翰森制药口服小分子GLP-1的License-out，有些让人出乎意料。这款口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535尚处于临床前阶段就被默沙东相中，首付款1.12亿美元，里程碑付款19亿美元，协议总金额高达20.12亿美元。如此高价的临床前在研产品，即使在全球范围内，也是少见。翰森制药还布局了多款GLP-1产品，包括聚乙二醇洛塞那肽注射液（GLP-1周制剂），HS-20094（GIP/GLP-1R双靶周制剂），HS-10501（口服GLP-1R激动剂），是国内布局GLP-1最全面的药企之一。 硕迪生物的口服非肽小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290于2024年6月公布的针对肥胖的2a期临床试验以及胶囊与片剂的药代动力学（PK）研究中取得了积极的顶线数据成果：参与者的体重平均减轻了6.2%，这一数据具有高度的统计显著性（p<0.0001）。特别是在第12周时，高达67%的GSBR-1290治疗组参与者成功实现了≥6%的体重减轻，33%的体重减轻≥10%，而安慰剂组为0%。 尽管口服GLP-1的研发一片乐观景象，但“滑铁卢”并非没有。辉瑞的口服GLP-1便是典型案例。 辉瑞在口服小分子GLP-1领域，做下双重布局，分别是Lotiglipron和Danuglipron。遗憾的是，2023年6月，辉瑞宣布放弃Lotiglipron，主要原因为Lotiglipron在II期临床试验中，入组受试者的转氨酶升高，肝功能受损。 Danuglipron读出的肥胖适应症2b期临床数据显示：相比于安慰剂，治疗26周减重5%-9.5%，治疗32周减重8%-13%。这一数据是不错的，但是在研究中观察到患者的不良事件发生率很高，高达73%的患者出现恶心，高达47%的患者出现呕吐，高达25%的患者出现腹泻。因此，辉瑞也终止了Danuglipron的III临床。 由此可见，不到获批的最后一刻，口服GLP-1的研发都不能掉以轻心。 结语 现有的GLP-1肽类药物已经展现出了巨大价值和前所未有的前景，但口服药物有更强烈诉求。多肽类口服药受限于这种因素，尽管已有成功的案例，但经由设计合成的小分子药物以可大规模制备方面的绝对优势，成为越来越多GLP-1赛道后发者的差异化重要落点。后续发展如何，贝壳社还将继续关注。 参考资料： 1、各大公司官网、公报、年报等 2、民生证券、国投证券、太平洋证券研报 3、《口服多肽类药物的挑战及成功经验》，强耀科研服务，2024-4-18 4、《肽类口服给药成现实！全球首个且唯一口服GLP-1RA中国获批，或将成为降糖新宠？》，医学界内分泌频道，2024-09-23 5、《减肥药大战升级！礼来CEO透露：公司口服药或于明年初问世》，财联社，2025-01-14 6、《败绩接二连三，小分子GLP-1的理想与现实》，氨基观察，钛媒体APP，2023-12-04 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 批准！200亿中药龙头将并入华润医药帝国 2 杭州“六小龙”出圈背后：医药创业的“杭州模式”如何炼成？ _ 3 寒冬逆袭，创新药领域的潜力黑马 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666

砍管线是生物医药行业从野蛮式发展到集约化发展的一个特色，当前不少药企正在经历管线的优化。其中上海医药今年以来已经终止了12个管线备受业界关注。 据悉，10月初，上海医药终止了5个在研管线，加上之前出清的7个管线，这家市值近七百亿的医药企业，今年以来已经终止了12个管线。 公告显示，10月1日上海医药决定终止的管线包括 I020、B006、B007(非霍奇金淋巴瘤适应症)、I008以及BCD-100(宫颈癌适应症)五个研发项目。其中重组人抗PD-1单克隆抗体，拟用于宫颈癌、非小细胞肺癌的治疗的BCD-100项目处于III期临床试验阶段。另外三个处于I期临床试验阶段的是I020、B006和B007项目。 业内表示，上海医药砍掉在研管线只是行业的一个缩影。今年以来，还有华东医药、亚虹医药、天坛生物、舒泰神、百济神州等十多家药企先后终止了在研项目。其中，多数管线被叫停的原因是II期临床数据不达预期，也有部分是因为市场的竞争格局发生变化，公司从聚焦资源需求角度出发的决定。 如华东医药于8月15日宣布终止口服小分子GLP-1药物TTP273项目的后续研发，该项目已完成临床Ⅱ期研究。亚宝药业在今年初暂停SY-004项目的临床研究开发工作。SY-004适用于II型糖尿病，但临床研究未达良好预期。据悉，该项目2023年12月完成了Ⅱ期临床研究数据的优化和补充分析等工作。 6月14日，歌礼制药也发布公告称，将终止治疗肝癌的候选药物ASC06以及HIV新药ASC09的开发。ASC06的RNA干扰递送技术作为早期技术已经过时，HIV蛋白酶抑制剂ASC09与HIV融合抑制剂等替代品比较失去竞争优势，遂终止这两项在研管线。 除了国内药企外，罗氏、赛诺菲、诺华、阿斯利康、艾伯维等国外药企也持续披露今年的管线优化情况。如今年初，罗氏决定终止与HOOKIPA共同开发用于治疗KRAS突变癌症的HB-700项目。 据悉，罗氏与HOOKIPA的合作项目HB-700是一种用于治疗KRAS突变肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他癌症的研究性沙粒病毒免疫疗法。而诺华在今年10月已经终止(TERMINATED)SMURF1抑制剂LTP001治疗特发性肺纤维化(IPF)的II期临床试验(NCT05497284)，出于“申办方的决定(Sponsor Decision)”。 业内指出，药物“夭折”原因，既包括临床试验结果未达预期、缺乏市场竞争力，也有外部环境变化导致的药品需求下降等。药企研发管线的调整主要还是资源配置和资金聚集的问题，在现在的环境下，企业更趋向于做一些离市场近、收益高、确定性比较强的项目。 此外，企业“砍”掉的管线涉及诸多热门领域，创新药热门赛道“内卷”加剧，同样在推动药企找寻新的出口。如今年上海医药终止研发的管线中大部分均为创新药研发中热门的肿瘤用药，涉及肺癌、宫颈癌、乳腺癌等多种疾病。 砍管线也是生物医药行业从野蛮式发展到集约化发展的一个特色，未来，在政策的引导和市场竞争加剧的情况下，药企对于管线的管理或更加理性，而且更加谨慎，也会更加看重管线的质量和效率。 来源：制药网 作者：药机君 商务合作 130 6172 3098 zakk.cui@siqibest.com 点击 阅读原文 了解更多