11月7日维立志博与风险投资公司Aditum Bio宣布，基于维立志博CD3xCD19xBCMA三特异性T细胞衔接器（TCE）LBL-051成立新药研发公司Oblenio Bio，并达成了独家选择权及许可协议。根据协议条款，维立志博将授予Oblenio在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，总额最高达5.79亿美元的里程碑付款，以及未来产品的销售分成。此外，维立志博还将有权获得Oblenio的股权。这是最近3个月内第5款出海的TCE（详见TCE vs CAR-T: 东风压倒西风），并且很有可能与其它四款TCE一样将用于自免疾病特别是系统性红斑狼疮（SLE）的临床开发。TCE已然成为业内的当红炸子鸡，引来众多药企纷纷布局。其实业内对于TCE的研发至少已经有30年的历史了，FDA已经批准了9款TCE。如果说2014获批的Blincyto属于第1代TCE（不含Fc，半衰期短），近年获批的多款CD3双抗属于第2代TCE，那么目前处于临床开发的一些TCE则属于第3代TCE。第3代TCE与前2代TCE最大的不同是在CD3的基础上引入了共刺激信号，而这一研发思路很大程度来源于我们在CAR-T研发中积累的经验（图1）。图1. 三代CAR-T的结构示意图 1989年，基于scFv和CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合的第1代CAR-T细胞被开发出来。但由于只含有激活受体CD3-ζ，第1代CAR-T细胞无法完全激活其活性，而且大多数实验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面存在不足，治疗效果不明显。 2010年，在第1代基础上，通过引入一个共刺激受体结构域（如CD28、4-1BB、DAP10等）开发出了第2代CAR-T细胞，第2代显著增强了CAR-T免疫活性激活，并提高了其作用持久性。 2012年出现的第3代CAR包含两个共刺激结构域，一个为CD28或4-1BB，另一个为OX40、CD28或4-1BB。但一系列临床前及临床试验表明第2代CAR比第3代CAR能更有效地激活下游信号并限制细胞因子的过度释放。 T 细胞的活化是免疫应答的核心，诱导 T 细胞活化、增殖及分化为效应 T 细胞需要双信号刺激：第一信号由 T 细胞受体（T-cell receptor, TCR）传导并由粘附分子增强；共刺激信号由抗原递呈细胞 (Antigen-Presenting Cell, APC) 表面共刺激分子和 T 细胞相应受体相互作用产生，可增强 TCR 信号。 Naive T细胞通过TCR识别MHC-抗原肽获得抗原识别第一信号后，必须有共刺激分子提供的第二信号（共刺激信号），T细胞才能被激活（图2）。没有第二信号，许多基因，尤其是编码IL-2的基因不发生转录激活，没有IL-2的作用，获得了抗原识别信号的T细胞不能进入增殖分化阶段，呈现无能状态，还可能导致凋亡。图2. T细胞激活示意图与CAR-T相似，引入共刺激信号的TCE可能增强T细胞的激活并获得长期的活性。 1、CD28 CD28是首个被靶向的共刺激受体，在T细胞表面表达，在APC刺激TCR后提供第二信号。一旦TCR和CD28都被激发，T细胞就开始分泌免疫刺激干扰素并释放穿孔素和颗粒酶来溶解肿瘤细胞（图2）。赛诺菲是最早将CD28引入到CD3双抗的公司并至少将2款CD3/CD28/TAA三抗先后于2021年推进到临床阶段，分别是CD3/CD28/Her2（SAR443216）及CD3/CD28/CD38三抗（SAR442257）（图3）。图3. 赛诺菲三抗示意图但据赛诺菲2023年Q4财报显示，2款三抗的临床开发均已终止。在今年的ESMO年会上赛诺菲公开了CD3/CD28/Her2三抗的临床数据：未观察到客观响应（ORR=0%），疾病控制率为 35%（14/40），ADA发生率达到20%，除了疾病进展外，没有观察到 5 级 TEAEs，最大耐受剂量未达到。另一家在CD28上广泛布局的MNC是再生元。但与赛诺菲不同，再生元更关注CD28/TAA双抗，并通过与CD3双抗、PD-1等药物联用，已在临床前展现出强劲潜力。目前其临床管线上有CD28/PSMA（REGN5678）、CD28/EGFR（REGN7075）、CD28/MUC16（REGN4018）、CD28/CD22（REGN5837），其中CD28/PSMA与CD3/PSMA目前在进行临床1期联合治疗前列腺癌。 2、4-1BB 4-1BB又称CD137，配体为4-1BBL，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，主要表达于树突状细胞（DC）、B细胞和巨噬细胞表面。作为另一种第二信号，4-1BB和4-1BBL的结合可激活下游NF-κB/JNK/SAPK/p38 MAPK等通路，进一步产生共刺激信号诱导CD4+和CD8+T细胞的活性，促进T细胞的增殖（图4）。图4. 4-1BB信号通路示意图目前全球有十余款4-1BB/TAA双抗处于临床开发阶段，但截至目前均未取得令人满意的结果（详见百济神州4-1BB/GPC3双抗（BGB-B2033）恐怕注定要失败）。也许将第一信号与第二信号相结合的CD3/4-1BB/TAA三抗才是正确的研发方向，罗氏目前有2款CD3/4-1BB/TAA三抗处于临床1期，分别是CD3/4-1BB/CLDN6（SAIL66）及CD3/4-1BB/DLL3（RG6524）。 2款三抗均是基于罗氏集团下属中外制药（Chugai）开发的CD3/4-1BB/TAA三抗平台而得，但在设计上却有着不同的考量。尽管安进的CD3/DLL3双抗（Tarlatamab）在SCLC治疗上取得突破而于今年5月获得FDA批准上市（详见DLL3：王者归来？），但是对于T细胞浸润很少的一些实体瘤，即使CD3双抗激活了T细胞疗效也不足，所以在CD3基础上，中外制药希望同时激活4-1BB共刺激信号，来进一步增强T细胞的活性并延长效应时间。于是中外制药就巧妙的通过对已有的CD3抗体设计得到的噬菌体合成库筛选出了一款“竞争性结合”双特异性Fab，既能结合CD3又能结合4-1BB但却不能同时结合（图5），这是为了避免同时激活不同T细胞上的CD3和4-1BB而导致T细胞之间的自相残杀。图5.CD3/4-1BB “竞争性结合”双特异性Fab筛选示意图然后将CD3/4-1BB“竞争性结合”双特异性Fab与CLDN6 Fab组装而成CD3/4-1BB/CLDN6三抗（图6A）并产生其Dual-Ig（Dual effectpr/receptor redirecting-Immunoglobulin）平台。图6. CD3/4-1BB/CLDN6三抗（A）结构示意图与（B）亲和力传统的抗体为Y字型结构，因为铰链区的存在，两个Fab相对比较灵活，因此其可以自由的结合抗原。而对于激动型抗体，抗体要发挥作用需要将受体二聚化甚至多聚化，因此抗体相对灵活的结构反而在一定程度上阻碍了受体的二聚化或者多聚化。基于此，中外制药的研发人员在抗体两条重链CH1中引入二硫键，从而将抗体的两个Fab固定，以增强激动型抗体的效果从而产生了LINC-Ig（LINCed-Immunoglobulin）平台（图7）。图7. LINC-Ig平台设计示意图及体外药效于是将Dual-Ig与LINC-Ig结合就得到了CD3/4-1BB/DLL3（RG6524）三抗及Dual/LINC-Ig平台（图8A）。不难看出，之所以该三抗选择了Dual/LINC-Ig平台是基于不同Formats之间体外活性（图8B）及体内安全性的比较。此外，Dual/LINC-Ig平台在体内药效实验中明显优于安进的HLE-BiTE双抗TCE平台（图8C）。图8. CD3/4-1BB/DLL3三抗（A）结构示意图（B）体外活性（C）体内活性从亲和力角度来看，RG6524中的DLL3亲和力达5.49pM，而Tarlatamab中的DLL3亲和力为640pM，两者相差达116倍。而RG6524中的CD3亲和力为1.52uM，Tarlatamab中的CD3亲和力为14.9nM，两者相差达102倍（表1），暗示RG6524相较于Tarlatamab可能提供更大的治疗窗。表1. RG6524亲和力分析除了上面提到的2款三抗以外，罗氏还有1款CD19/4-1BBL双抗（RG6076）目前在与CD3/CD20双抗（Glofitamab）联合用于复发难治型非霍奇金淋巴瘤临床试验（图9）。图9. RG6076联合Glofitamab作用机制 3、CD2/CD58 CD58又称淋巴细胞功能抗原3（lymphocyte-function antigen 3, LFA-3），是一种广泛分布于人体组织和细胞上的共刺激受体，其天然配体CD2主要表达于T/NK细胞表面。CD2与CD58相互作用通过提供必要的第二信号和辅助TCR介导的刺激进而促进T细胞活化（图10）。图10. CD2/CD58共刺激信号通路于2017年8月获FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的CD19 CAR-T Kymriah是FDA批准的第一款细胞治疗产品，诺华也因此积累了相当的经验。诺华的研究人员在对Kymriah不响应或复发的患者癌细胞分析后发现CD58表达缺失与Kymriah不响应或复发高度相关，因此诺华开发了一款CD19/CD3/CD2三抗（PIT565）（图11A）目前在临床1期用于治疗B细胞血液瘤及SLE。11月1日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，诺华申报的1类新药PIT565临床试验申请获得受理。事实上，PIT565更应该被称为CD19/CD3/CD58三抗，因为根据其发表专利（US20230071196）显示诺华使用的是经过蛋白工程改造的CD58（aa30-123; 引入一对链内二硫键以增强稳定性）（图11B）与CD3/CD19抗体融合而成CD19/CD3/CD58三抗。图11. （A）PIT565结构示意图，（B）CD2/CD58蛋白结合域 10月31日，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics宣布以总计6500万美元的前期费用和股权投资及高达14亿美元的期权费和里程金达成合作，双方将利用 EvolveImmune 专有的 EVOLVE TCE平台，针对多个靶点开发新型多特异性治疗型抗体。 EVOLVE TCE平台是一款CD3/CD2/TAA的三抗平台（图12），其研发管线包括EVOLVE-104（ULBP2/CD3/CD2三抗）、EVOLVE-105（CD20/CD3/CD2三抗）、EVOLVE-106（CD2/B7-H4/CD3三抗）等，预计将于2025年进行首次人体临床试验。图12. EVOLVE TCE平台示意图据EvolveImmune首席执行官Stephen Bloch博士称，“我们相信具有差异化的CD2共刺激策略的EVOLVE平台代表了潜在的下一代Best-in-Class TCE平台。” 由此推测，不同于诺华的策略，EVOLVE平台很有可能是通过CD2激动型抗体来促进CD2共刺激信号的产生。由于专利尚未公开，我们无法得知其CD2激动型抗体与CD58相比在亲和力及信号激活方面的差异。 11 月 8 日，Autolus Therapeutics 宣布，其新一代 CAR-T 疗法 Aucatzyl （ Obecabtagene autoleucel，obe cel）已获得美国 FDA 批准上市，用于治疗复发/难治型成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。 Aucatzyl是一种靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法，采用具有fast off-rate的CD19 scFv（用以降低毒性）及4-1BB/CD3-ζ胞内信号结构域（图13A）。连同之前FDA批准的6款CAR-T（图13B），我们已经在CD28及4-1BB共刺激信号积累了丰富的研究数据。图13. FDA批准的6款CAR-T比较临床前研究显示尽管CD28和4-1BB拥有相同的下游信号通路，但是CD28活化引起的下游信号蛋白磷酸化水平显著高于4-1BB，也因此产生更高水平的效应分子，因而CD28 CAR-T具有更强的细胞效应功能。但是同时CD28 CAR-T也表达更高水平的耗竭标志物，这可以解释其为何存留时间更短。在临床上，CD28/CD3 CAR-T在输注后的7天开始剧烈增殖，但很少能够持续存留60天以上。4-1BB/CD3 CAR-T在输注后7-14天达到峰值，之后可以持续存留数月。4-1BB/CD3 CARs有更大的线粒体质量，细胞更多表现为记忆表型，在慢性抗原刺激下可以长时间保留效应功能。下一代TCE无论是治疗血液瘤、实体瘤还是自免疾病都需要避免T细胞耗竭而达到长期有效性，因此4-1BB相较于CD28也许是一个更好的共刺激信号。至于CD2/CD58是不是一个更好的共刺激信号，目前还缺乏临床数据，让我们拭目以待。往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

细胞疗法免疫疗法引进/卖出

2024-11-01

·医药魔方Pro

双抗、三抗火爆！超14亿美元，诺华、默沙东、GSK、强生之后，艾伯维也出手了

10月31日，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics宣布达成合作，双方将结合艾伯维的肿瘤学专业知识与 EvolveImmune 专有的 EVOLVE T 细胞衔接器平台（T-Cell Engager Platform），针对多个靶点，开发用于癌症的新型多特异性治疗性抗体。根据协议条款，EvolveImmune将从艾伯维获得总计6500万美元的前期费用和股权投资，并有资格获得高达14亿美元的期权费和里程金，以及净销售额的分层版税。 EvolveImmune成立于2018年，致力于开发下一代生物疗法，以克服癌细胞对当前免疫疗法的耐药性。Pfizer Ventures、Takeda Ventures、BMS等机构参与了该公司先前的融资。 EvolveImmune的核心技术平台为EVOLVE，目标是实现强效、选择性、集成的T细胞共刺激，增强及维持T细胞的肿瘤杀伤能力，以克服实体肿瘤和血液肿瘤的治疗挑战。目前，EvolveImmune已布局了丰富的管线，包括EVOLVE-104（ULBP2/CD3/CD2三抗，潜在first-in-class）、EVOLVE-105（CD20/CD3/CD2多抗）、EVOLVE-106（CD2/B7-H4/CD3三抗）等。公司预计将于2025年进行首次人体临床试验。 EvolveImmune管线 “我们相信，具有差异化的CD2共刺激策略的EVOLVE平台代表了潜在的下一代best-in-class T细胞衔接器平台。” EvolveImmune首席执行官Stephen Bloch博士说道。双抗/三抗（多抗）赛道在过去几个月势头火热，2024年，多家制药巨头在该领域发力。其中，近期国内公司的两项交易引人注目。10月29日，GSK宣布以3亿美元首付款从恩沐生物收购CMG1A46（一种靶向CD19、CD20和CD3的三特异性抗体）。GSK计划重点开发该候选药物在B细胞驱动的自身免疫性疾病领域的应用，例如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN），并有可能扩展到其他相关的自身免疫性疾病。恩沐生物还有资格获得总计5.5亿美元的开发和商业化里程碑付款。此外，8月9日，默沙东与同润生物宣布达成一项最终协议，默沙东通过子公司收购同润生物临床阶段的新型CD3xCD19双抗CN201。交易现金预付款为7亿美元，里程碑付款高达6亿美元。默沙东计划评估CN201作为B细胞恶性肿瘤的治疗方法，并研究其作为一种新型自身免疫性疾病治疗方案的潜力除艾伯维、GSK、默沙东外，2024年，诺华（与Dren Bio达成战略合作，潜在交易总额30亿美元）、强生（以约12.5亿美元收购Yellow Jersey Therapeutics）等MNC亦在双抗领域有加注。双抗/三抗/多抗是过去近10年新药研发领域的热门赛道之一。据医药魔方NextPharma®数据库，截至2024年11月1日，全球有超1300个双抗/三抗/多抗项目同步在研，中国公司已成为“主力军”，一半的项目由国内公司开发。全球获批上市的双抗药物数据来源：医药魔方NextPharma®；数据截至2024-11-01（备注：2009年获欧盟批准上市的CD3/EpCAM双抗catumaxomab已退市）过去3年，双抗在监管层面可以说是“大丰收”。自2022年以来，全球共有11款双抗获批上市，取得了包括适应症的突破（如CD3双抗拿下首个实体瘤适应症、首款眼科疾病双抗获批上市）、作用机制的突破（如两款基于PD-1的双抗获批上市）。市场表现方面，2022年1月获批的眼科双抗Vabysmo仅用两年的时间，年销售额就已突破20亿美元，而更早获批的A型血友病双抗Hemlibra 2023年销售峰值达到了44.85亿美元。未来，在肿瘤、自免等领域，双抗/三抗/多抗还能带来怎样的突破，值得期待。 -上下滑动查看参考资料- [1]https://evolveimmune.com/abbvie-and-evolveimmune-therapeutics-announce-collaboration-and-option-to-license-agreement-to-develop-next-generation-cancer-biotherapeutics/ [2]https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-enters-agreement-to-acquire-cmg1a46-from-chimagen-biosciences/ [3]https://www.businesswire.com/news/home/20240808638055/en/Merck-to-Acquire-Investigational-B-Cell-Depletion-Therapy-CN201-from-Curon-Biopharmaceutical [4]https://www.businesswire.com/news/home/20241001828681/en/Merck-Completes-Acquisition-of-Investigational-B-Cell-Depletion-Therapy-CN201-from-Curon-Biopharmaceutical [5]https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/26/2935368/0/en/Ordspono-odron Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

细胞疗法免疫疗法并购

2023-10-18

·GlobeNewswire-Health Care

EvolveImmune Therapeutics to Present New Preclinical and Translational Data Highlighting Precision Medicine Potential of its Novel Costimulatory T Cell Engager Platform at 38th Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC)

EVOLVE Platform Integrates Differentiated T Cell Costimulation Approach with Unique Insights into Solid Tumor Features to Optimize Discovery and Clinical Development of Differentiated Precision Immunotherapies Poster Presentations Showcase Company’s First-of-its-Kind Understanding of the Impact of Patient Tumor Attributes on the Regulation of Tumor Antigen Expression, Unlocking Capability to Overcome Therapeutic Challenges for Solid Tumor Immunotherapy BRANFORD, Conn., Oct. 18, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- EvolveImmune Therapeutics, an immuno-oncology company developing first-in-category, multifunctional biotherapeutics to overcome the therapeutic challenges of cancer cell resistance to current immune therapy agents, today announced that new preclinical and translational data highlighting EVOLVE, the company’s novel costimulatory T cell engager platform, will be presented at the 38th Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), which is being held November 1-5, 2023, in San Diego, California. The poster presentations will unveil the company’s pioneering insights into the impact of tumor lineages on tumor antigen expression and immune infiltration in the tumor microenvironment. These features suggest the potential for patient-tailored immunotherapeutic strategies for EvolveImmune’s expanding pipeline of novel costimulatory T cell engagers. The EVOLVE platform uniquely unleashes potent, selective and integrated T cell costimulation, which amplifies and sustains the tumor killing capacity of these T cells. This approach bypasses low tumor immunogenicity, conditionally activates adaptive immunity and reduces T cell dysfunction to address unmet needs for the treatment of solid and hematologic tumors. In two poster presentations, EvolveImmune will highlight how the differentiated aspects of the EVOLVE platform are being applied to two solid tumor programs, EV-104 and EV-106. For each program, the company has identified specific tumor cell characteristics which are markedly enriched for tumor antigen expression and demonstrate high levels of immune cell infiltration within the tumor microenvironment. By pairing its distinctive costimulation strategy with these critical tumor-intrinsic attributes, EvolveImmune is developing an innovative pipeline of solid tumor assets and the capability of employing patient selection approaches to enhance their likelihood of clinical success. “EvolveImmune is developing an exciting and very promising class of new immunotherapy drugs that couple cancer cells and T cells by selectively binding to a target on the surface of the cancer cell. By supplying this second costimulatory signal to T cells, their cancer killing capacity is both heightened and prolonged. In addition, the scientists at EvolveImmune have found that certain features of cancer cells are associated with high levels of expression of their drug targets, which enables selection of patients for treatment who are most likely to benefit. The agents being developed by EvolveImmune are designed for a large population of patients who would not respond to current immunotherapy approaches and therefore address a large unmet need in the field,” said Mario Sznol, Ph.D., co-director of the Cancer Immunology Program and Leader of the Melanoma/Renal Cancer Translational Research Team at Yale Cancer Center, and a member of EvolveImmune’s scientific advisory board. “We are excited to share these latest findings from our EV-104 and EV-106 programs, both of which exemplify our unprecedented approach to the discovery and development of differentiated precision cancer immunotherapies for patients in need. We remain committed to maximizing the therapeutic benefits of fully integrated CD2 costimulation. Our pioneering translational observations, together with the continued strong profile of our lead molecules, are in line with this ambition,” said Jay Fine, Ph.D., president of research and development at EvolveImmune. Details of the company’s SITC presentations are as follows: EVOLVE-104: Title: EVOLVE-104, a novel ULBP2-targeted T cell engager that integrates CD2 costimulation for the treatment of basal and squamous lineage tumorsAbstract Number: 1392Presenter: Eric Tam, Ph.D., senior director, research and developmentSession: Novel Single-Agent ImmunotherapiesSession Date: Saturday, November 4, 2023 EVOLVE-106: Title: EVOLVE-106, a T cell engager with integrated CD2 costimulation targeting B7-H4, is a precision therapy for estrogen and Her2 receptor low breast cancersAbstract Number: 1386Presenter: Oksana Sergeeva, Ph.D., principal scientist, research and developmentSession: Novel Single-Agent ImmunotherapiesSession Date: Saturday, November 4, 2023 Additional information on the 38th Annual Meeting of SITC is available through the conference website at: https://www.sitcancer.org/2023/home. About EvolveImmune Therapeutics EvolveImmune Therapeutics, Inc. is an immunotherapy platform company developing first-in-category, multifunctional biotherapeutics designed to overcome cancer-driven immunodeficiency in a range of solid tumors and hematological cancers. First-in-human clinical trials are anticipated in 2024. The company is supported by a syndicate of top-tier life science industry investors including Pfizer Ventures, Solasta Ventures, Takeda Ventures, Yonjin Ventures and Elm Street Ventures. For more information, please visit: www.evolveimmune.com.

免疫疗法AACR会议

100 项与 EVOLVE-106 相关的药物交易

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