Dengue vaccine (VLP Therapeutics)

摘要:登革热是世界上最普遍的蚊媒传播疾病之一，据模型估计，每年约有3.9亿人受到影响。在过去的二十年中，开发安全有效的疫苗以预防登革热病毒（DENV）感染的努力面临了若干挑战，这些挑战大多与进行长期研究以评估疫苗的效力和安全性有关，以排除疫苗诱导的DHS/DSS的风险，特别是在儿童中。至少有七种DENV疫苗已经进行了不同阶段的临床试验；然而，只有三种疫苗（Dengvaxia®，TV003和TAK-003）显示出了有希望的结果，并在本综述中就其分子设计、效力和免疫原性进行了详细讨论。在DENV疫苗开发过程中与安全性相关的挑战也进行了讨论。 关键点:登革热疫苗的开发具有挑战性，因为需要提供针对所有四种登革热血清型的保护，以避免在进一步感染中可能引起抗体依赖性增强。Dengvaxia®是目前唯一获得许可的疫苗，但另外两种疫苗TV-003/TV-005和TAK-003的第三阶段临床试验目前正在进行中，并显示出有希望的结果。 1.引言 登革热对全球公共卫生系统构成了巨大负担，被认为是世界上热带和亚热带地区最普遍的蚊媒传播疾病，由于气候变化、与无控制的城市化相关的森林砍伐、人口过剩以及蚊子对常见杀虫剂的抗性出现等多种因素，每年都在迅速扩大。登革热由登革热病毒（DENV）引起，该病毒属于黄病毒科黄病毒属，由伊蚊属蚊子传播，主要是埃及伊蚊和白纹伊蚊。已报告有四种遗传上不同的DENV血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4）在全球人类中共同循环。登革热的临床表现范围很广，从轻微的发热疾病到严重的登革热，增加了发展为登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS）的风险。第二次DENV感染（例如，暴露于异型血清型）是严重疾病的最大风险因素，因为抗体依赖性增强（ADE）现象。简而言之，首次暴露于DENV血清型后产生的交叉反应性抗体与第二种DENV血清型结合，形成传染性免疫复合物，进入带有Fc受体的细胞。因此，感染的细胞数量和每个细胞产生的病毒量增加。因此，DENV疫苗必须能保护免受所有四种血清型的感染，以避免ADE。 至少有七种基于不同平台的DENV疫苗，包括活减毒病毒、灭活病毒、嵌合活减毒病毒、DNA和重组蛋白，已经开发出来，目前正在进行不同阶段的临床试验（表1）或正在进行临床前研究。在本综述中，我们讨论了三种最先进的DENV疫苗（Dengvaxia®，TV003/TV005和TAK-003）的最新进展（表2），重点讨论了每种疫苗的分子特征（图1）以及它们效力和免疫原性的临床数据。最后，我们强调了与疫苗诱导的DHS/DSS风险相关的安全性挑战。 图1 处于临床开发高级阶段的抗登革热病毒（DENV）疫苗的分子设计。A Dengvaxia®基于黄热病病毒（YFV）的骨架，其中YFV的前膜（prM）和包膜（E）基因已被四种DENV血清型中每一种的同源基因所取代。B TV003/TV005是通过在DENV-4和DENV-1的3′-UTR的TL2茎环中删除30个核苷酸（172-143）（rDEN4∆30和rDEN1∆30）构建的，DENV-2和DENV-3组分是从rDEN4∆30骨架构建的。C Tak-003/DENVax基于一种活减毒的DENV-2株（PDK-53-V），其中YFV的前膜（prM）和包膜（E）基因已被四种DENV血清型中每一种的同源基因所取代。 为了本综述，我们系统地搜索了PubMed、Web of Science和clinicaltrial.gov，以获得有关疫苗、试验以及登革热疫苗安全性和免疫病理学等特定主题的结果。我们为这份文件选择了最合适的参考文献。 2.登革热病毒（DENV）疫苗的开发和临床前评估 2.1.Dengvaxia® 这种疫苗最初由国立卫生研究院（NIH）、圣路易斯大学和Acambis Inc在2000年代初开发，并随后由Sanof Pasteur许可，利用了ChimeriVax™技术。基于黄热病病毒（YFV）的疫苗株（17D），其中YFV的前膜（prM）和包膜（E）基因被来自泰国和印度尼西亚1978年至1988年间获得的DENV分离株的同源基因所取代，这项技术使得产生了四种嵌合的YF-DEN病毒，用于配制四价DENV疫苗（ChimeriVax™ DENV 1-4）。 四价ChimeriVax™ DENV 1-4疫苗的临床前安全性和免疫原性评估显示，与亲本黄热病病毒（YFV）疫苗株（YF-VAX）相比，小鼠的神经毒力降低。此外，在猕猴中进行的神经毒力测试证实，四价ChimeriVax™ DENV 1-4疫苗的神经毒力显著低于亲本YF-VAX株。此外，该疫苗在狨猴中一次给予高剂量或低剂量后，对所有四种DENV血清型产生血清转换和强烈的中和抗体反应，并与亲本DENV株相比，病毒血症有限。有趣的是，挑战研究表明，92%的接种猴子对野生型DENV 1-4的挑战受到保护。 2.2.TV003/TV005 自1996年以来，国家过敏和传染病研究所（NIAID）传染病实验室（LID）开始开发称为TV003/TV005的活减毒DENV疫苗。考虑到非翻译区（UTRs）对DENV基因组复制的重要性，最初的减毒策略集中在从DENV-4的3'-UTR的TL2茎环中删除30个连续核苷酸（172-143）（rDEN4∆30）。同样，也为DENV-1构建了缺乏相同同源基因组区域的突变株（rDEN1∆30）。两种突变株均表现出减毒表型，其感染力降低，并在猕猴中诱导产生强烈的中和抗体反应，与用野生型DENV-1和DENV-4挑战时的保护相关。 为了实现四价DENV疫苗的进一步努力，通过使用rDEN4∆30的骨架生成了减毒DENV-2组分，生成了两个减毒DENV4-DENV2嵌合病毒，其中DENV-4的膜和包膜基因（rDEN2/4 ∆30 (ME)）或衣壳、膜和包膜基因（rDENV2/4 ∆30 (CME)）被DENV-2的同源基因所取代。两种嵌合体的临床前评估表明，它们在SCID-HuH-7小鼠和猕猴中均表现出高度减毒的表型，嵌合和∆30缺失是累加的，使病毒对猴子不具传染性。生成了包含原始30 nt缺失的DENV3-DENV4嵌合病毒（rDEN3 ∆30 (ME)），并通过引入不连续的31 nt缺失（258-228）（rDEN3 ∆30/31）进一步修改。在非人灵长类动物中对突变病毒rDENV3 ∆30/31的临床前评估显示了理想的安全性，病毒血症不可检测，以及强烈的中和抗体反应，足以保护接种的猴子在用野生型DENV-3挑战时。 2.3.TAK‑003 (DENVax) DENVax疫苗的开发始于1980年代末，当时泰国曼谷玛希隆大学的研究人员从患有登革出血热的患者的血清中分离出DENV-2株（DENV-2 16681）。通过在原狗肾细胞（PDK细胞）中进行53次连续传代，获得了DENV-2 PDK-53-V株，与亲本DENV-2 PDK-53株相比，该株在5'UTR和NS1基因中具有与减毒相关的突变，并且在NS3基因中还具有额外的非同义突变。DENV-2 PDK53-V株在乳鼠中显示出降低的神经毒力，在C6/36细胞中的复制率较低，并被进一步用作生成DENVax疫苗的骨架。 用于配制四价DENVax疫苗的DENV-1、DENV-3和DENV-4疫苗株是通过用野生型DENV株的prM和E基因替换DENV-2 PDK53-V株的prM和E基因而生成的。嵌合DENVax病毒在LLC-MK2细胞中复制时显示出“小斑块”和温度敏感表型，与亲本野生型株相反。含有四种DENVax疫苗株（DENV 1-4）的四价配方在新生ICR小鼠中显示出降低的神经毒力，并在AG129基因敲除小鼠中显示出免疫原性，诱导产生针对四种DENV血清型的高滴度中和抗体（1:320–1:2560）。在狨猴（Macaca fascicularis）中对四价DENVax疫苗的临床前评估显示了良好的疫苗安全性概况，并且通过皮下途径给药时耐受性良好，而在用高剂量方案的5:5:5:5配方的每种DENVax株（DENVax 1-4）进行两次免疫后，可诱导对四种DENV血清型的保护（通过保护病毒血症来衡量）。 3.DENV疫苗的临床评估 迄今为止，Dengvaxia®是唯一获得许可的DENV疫苗，但TV-003/TV-005和TAK-003的第三阶段临床试验目前正在进行中，并显示出有希望的结果。然而，正如我们所讨论的，疫苗接种者的年龄和血清状态的差异已被证明直接影响疫苗的效力和安全性。迄今为止，大多数关于DENV疫苗的安全性问题来自第三阶段的儿童临床试验，只有Dengvaxia®和TAK003（DENVax）已在儿童中进行了测试，结果参差不齐（图2）。 图2 拉丁美洲和亚洲儿童中抗登革热病毒（DENV）疫苗的效力试验概述。Dengvaxia和DENVax的III期临床试验结果不一。TV003/TV005目前正在进行III期临床试验。*在II期临床试验中观察到的TV003/TV005的血清转换率如图所示。**图中描绘的效力范围的较低值对应于在泰国进行的IIb期试验中观察到的效力。***DENVax在血清阴性个体中仅对DENV-1和DENV-2有效。 3.1.Dengvaxia® 早期的I期和II期临床试验评估了Dengvaxia®（TDV）四价制剂在健康成年人（18至45岁）中的安全性、免疫原性和反应原性，这些研究在美国、菲律宾、澳大利亚、墨西哥、越南、新加坡和印度进行；其中一些研究还包括了2至18岁的儿童人群。对成年人中Dengvaxia®疫苗的主要安全性评估显示，该疫苗在0、3-4和12个月的三剂接种方案中安全且耐受性良好，引起轻度至中度的短暂局部和全身不良事件，如注射部位疼痛、头痛、不适和低烧等，没有报告与疫苗相关的严重不良事件（SAEs）。对疫苗诱导的细胞反应的评估显示，该疫苗没有诱导促炎细胞因子（IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70）的释放，而诱导了DENV血清型特异性T辅助反应。观察到对用作ChimeriVax™病毒骨架的YFV-17D株的NS3蛋白的CD8反应。在预先存在DENV免疫的个体中，该疫苗诱导了更广泛的中和抗体反应，并增强了针对DENV非结构蛋白的特定CD8+反应，特别是NS3，在未接触的个体中不引起反应。尽管大多数评估Dengvaxia®效力的III期临床试验是在儿童（<18岁）中进行的，但在澳大利亚对健康成年人进行的评估疫苗批间一致性的随机III期临床试验显示，尽管未接触的个体在接受一剂疫苗后对所有四种DENV血清型产生了中和抗体，但唯一产生的血清型特异性中和抗体是针对DENV-4的。相反，DENV 1-3被交叉反应性抗体中和，揭示了疫苗中DENV-4组分的免疫优势。此外，在未接触登革热的个体在接受一剂疫苗后，通过RT-PCR观察到每个疫苗组分的不同病毒复制率：DENV-4（44%）、DENV-3（12%）、DENV-1（7%）和DENV-2（0%），这可能使血清阴性个体在感染DENV-2时发展为疫苗增强疾病的风险。关于Dengvaxia®在儿童人群中的效力和安全性的最具信息性的研究是在35,000名2至16岁的儿童中进行的。该研究显示，效力与年龄相关，9岁以上儿童为65%，9岁及以下儿童为45%。令人担忧的是，9岁以下儿童在自然接触病毒后免疫接种后发展为严重登革热的趋势，这种效应特别是在未接触登革热的儿童中观察到。评估Dengvaxia®效力的儿童研究显示，效力在不同DENV血清型和年龄组之间变化。在泰国进行的IIb期试验中，对4002名4至11岁儿童的Dengvaxia®效力进行评估，结果显示针对DENV-4和DENV-3的疫苗效力较高（分别为100%和75.3%），而针对DENV-1和DENV-2的效力较低（分别为55.6%和9.2%）。在五个登革热流行拉丁美洲国家进行的更大规模的儿童III期临床试验中，对20869名9至16岁的健康儿童进行了评估，结果显示针对DENV-3和DENV-4的效力较高（分别为74.0%和77.0%），而针对DENV-1和DENV-2的效力较低（分别为50.3%和42.3%），证实了疫苗效力在血清型之间变化，并且与年龄相关。这一点后来在一项更大的III期临床试验中得到证实，该试验评估了Dengvaxia®在拉丁美洲和亚洲2至16岁健康儿童中的效力。这项研究的结果表明，在25个月的随访期间，9岁以上儿童的临床登革热总效力（65.6%）高于9岁以下儿童（44.6%）。此外，9岁以下儿童因登革热需要住院的相对风险（1.58）高于9岁以上儿童（0.5）。进一步的试验表明，9岁以下儿童因登革热需要住院的观察到的年龄依赖性风险可能与预先存在的抗DENV免疫有关。一项分析了三项不同效力试验数据的队列研究显示，2至16岁血清阴性疫苗接种者的住院率（3.06%）高于血清阴性对照组（1.87%），这种趋势也观察到在9至16岁血清阴性疫苗接种者中（血清阴性个体1.57%，血清阳性个体1.09%）。尽管在不同的临床试验中观察到Dengvaxia®的高疫苗效力，但使用菲律宾超过800,000名儿童接种的数据进行的最新数学模型估计，在接种后4年内，无论是血清阴性还是血清阳性个体，都将有超过1000例因严重登革热住院的病例。这些模型以及在9岁以下儿童中观察到的高住院率，这些儿童被错误地认为是疫苗失败的病例，强调了在批准和部署疫苗之前，在接种Dengvaxia®的儿童中进行增强的IV期监测研究的重要性，以便更好地评估疫苗在登革热流行国家的有效性。 3.2.TV003/TV005 在其临床开发的早期阶段，进行了几项I期临床试验，使用DENVax疫苗候选物的单价制剂评估安全性概况、各个DENVax病毒的复制能力，以及从接种个体到Toxorhynchites splendens蚊子的传播性。 在这些初步研究之后，选择了六种单价DENVax疫苗候选物进行进一步的临床评估，配制成五种四价混合物（TV-001至TV-005）。两种疫苗候选物（TV003和TV005），含有rDEN1D30 rDEN2/4D30, rDEN3D30/31, 和 rDEN4D30，但rDEN2/4D30组分的量不同（TV003为103PFUs/mL，TV005为104PFUs/mL），在诱导针对四种DENV血清型的最平衡的中和抗体反应后被选中进行进一步的临床评估。 在对黄病毒未接触的受试者进行的两项随机安慰剂对照试验中评估了TV003和TV005的安全性和免疫原性，结果表明TV003和TV005均耐受性良好，显示出良好的安全性概况，其中76%的参与者报告了低级别的皮疹作为最常见的不良事件。TV003的单剂量诱导了针对四种DENV血清型的平衡中和抗体反应，血清转换率在64%（DENV-2）到100%（DENV-4）之间，而TV005疫苗在单剂量后对DENV-2的特定反应有所提高（84%）。 TV003接受一剂后对DENV-2产生血清转换的参与者比例较低，导致了使用原始rDEN2D30作为挑战病毒的DENV-2挑战模型的开发，该模型在接种疫苗后6个月使用，因为它诱导的病毒血症比疫苗株（rDEN2/4D30）高100倍。结果显示所有参与者都产生了针对DENV-2的保护性反应，并诱导了针对DENV-2的特定中和抗体。 这些结果导致TV003疫苗被巴西布坦坦研究所授权，以Butantan DV的名称生产，这是一种冻干的四价DENV疫苗，并在18至59岁的155名DENV未接触和145名DENV暴露的健康个体中进行了两步、双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验。该疫苗安全且耐受性良好，并在两种DENV未接触和DENV暴露的参与者中诱导了强劲的平衡中和抗体反应，四种DENV血清型的血清转换频率均高于78%。在接种Butantan-DV疫苗一剂后的第91天，DENV未接触和DENV暴露的参与者中观察到显著的T-CD8反应，这表明与基于结构性DENV蛋白表达的四价疫苗相比，这种疫苗在成人中诱导了更广泛的保护性免疫反应。目前正在巴西进行一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，以评估Butantan-DV疫苗，共有16,944名参与者，分为三个年龄组（18-59岁，7-17岁，和2-6岁）；这项试验的结果尚未公布。 3.3.TAK‑003 (DENVax) DENVax的临床评估始于武田在哥伦比亚里奥内格罗进行的一项随机、双盲、剂量递增的I期临床试验，旨在评估18至45岁DENV未接触成人通过皮内（ID）或肌肉内（IM）接种两剂DENVax的安全性和针对四种DENV血清型的免疫原性。该疫苗在研究参与者中安全且耐受性良好，诱导了短暂的局部反应原性和轻度系统性不良事件。疫苗接种诱导了针对四种DENV血清型的中和抗体的产生，但参与者中针对DENV-3和DENV-4的抗体滴度较低。由于针对DENV-4的抗体反应较低，DENVax（现在称为TDV）被重新配制以增加DENVax4组分的量，并在一项随机、多中心、Ib期研究中测试了不同的配方和剂量计划，该研究在美国进行，涉及140名18至45岁的DENV未接触个体。研究参与者中观察到的血清转换率分别为84-100%（DENV-1），96-100%（DENV-2），DENV-3：83-100%（DENV-3），和33-77%（DENV-4）。 在波多黎各、哥伦比亚、新加坡和泰国进行的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验中，评估了TDV疫苗两剂方案（0, 90天）在DENV暴露个体中的安全性和免疫原性，使用了更高滴度的DENVax3和DENVax4组分的“高剂量”疫苗，结果显示无论先前是否接触过DENV，疫苗诱导的针对DENVax4组分的中和抗体反应都较低。 目前正在进行一项大规模的III期临床试验，以评估DENVax在来自拉丁美洲和亚洲登革热流行国家的20,071名4至16岁健康儿童中的效力。接种疫苗后12个月的主要结果显示，根据DENV血清型，效力变化为：DENV-2为97.7%，DENV-1为73.7%，DENV-3为62.6%，而DENV-4的效力结果不确定。有趣的是，基线时血清阴性和血清阳性参与者的总疫苗效力相似（分别为74.9%和82.2%），并且与年龄范围无关。总体疫苗效力针对导致住院的登革热分别为血清阴性个体95.4%和血清阳性个体94.4%。 同一试验在接种疫苗后18个月的数据揭示了血清阳性个体的总疫苗效力为76.1%，血清阴性个体为66.2%，针对不同DENV血清型的总体效力从针对DENV-2的95.1%到针对DENV-3的48.9%不等。针对需要住院治疗的登革热的总体效力为90.4%，针对DHF为85.9%。然而，按年龄组分层时，先前血清阴性的4至5岁儿童的疫苗效力显著较低（59.1%），同样年龄的血清阳性儿童预防住院的效力为51.6%。 DENVax疫苗接种后3年的累积效力数据最近发布，显示针对病毒学确诊登革热（VCD）的总体疫苗效力为62%，显著低于接种后18个月观察到的效力。针对需要住院治疗的登革热的总体效力也从90.4%降低到83.6%。在基线时血清阳性的个体中，针对VCD的疫苗效力在DENV-3为52.3%和DENV-2为83.4%之间变化，然而，在基线时血清阴性的个体中，疫苗只对DENV-1和DENV-2有效（分别为43.5%和91.9%），对DENV-3没有观察到效力。在血清阳性个体中，针对需要住院治疗的登革热的效力保持较高，但在血清阴性个体中则不然，疫苗只对DENV-1和DENV-2有效。有趣的是，观察到的疫苗效力并没有显示出与参与者年龄相关的任何明显模式。 在相隔18个月进行的疫苗效力评估中出现的这些显著变化，应在长期IV期监测试验中进一步分析，以排除观察到的保护效力是由于交叉保护，并可能随着时间而下降，正如在儿童自然感染期间所观察到的那样。 4.登革热疫苗开发的挑战 免疫病理事件是DENV感染的共同特征，有几种潜在的机制，如过度活跃的促炎性免疫反应（细胞因子风暴），其特征是几种促炎性细胞因子的血浆浓度升高，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激生长因子（GM-CSF）、巨噬细胞炎性蛋白1 beta（MIP-1β）、干扰素γ（IFN-γ）和白介素10 IL-10，最终导致血管渗漏、出血和其他一些血栓形成事件。分子模拟涉及E和NS1病毒蛋白，也已被记录激活针对血小板和内皮的交叉反应性抗体，导致严重登革热。此外，自然感染一种DENV血清型的个体，显示低水平的抗DENV抗体（<1:80）在继发感染异型DENV血清型时遭受并发症。在感染期间产生的特异性抗体构成了免疫反应以中和入侵者的重要部分；然而，对于像DENV这样的病原体，在某些条件下，初次接触中产生的抗体可能增强进一步的感染。有趣的是，产生高滴度抗DENV抗体（>1:320）的患者表现出对进一步的有症状DENV感染的保护。 已知登革热中的感染增强过程称为抗体依赖性增强（ADE），但登革热中这一事件的细节仍然难以捉摸。病毒进入已知是通过Fcγ（图3）促进的，介导T细胞激活和TNF-α及其他细胞因子的释放，导致内皮功能障碍。因此，有效的DENV疫苗必须诱导针对所有四种DENV血清型的强烈且高度中和的反应，以避免疫苗诱导的免疫病理事件。证据表明，这一过程可能主要通过抗prM抗体而被增强。prM存在于未成熟病毒颗粒中。像抗prM这样的抗体不仅促进Fc的摄取，而且这些高浓度的抗体也较差地中和病毒。存在不同的IgG亚类（IgG1-4），它们在半衰期、血清水平、补体激活和Fc受体结合方面表现出不同的特性。因此，不仅目标病毒蛋白，而且IgG亚类也可能有助于更好地理解如何倾向于中和/保护而不是ADE/免疫病理。在疫苗接种者中ADE的发生必须考虑不仅IgG亚类，还有糖基化阶段，以区分保护性与免疫病理事件。这是因为糖基化可能改变对Fc受体的亲和力，正如已记录的。 似乎所有针对登革热的活减毒疫苗都显示出诱导针对prM和融合环表位的抗体的能力，导致血清型交叉反应性增加，并增加ADE的风险。一个新的重要问题是，个体将如何对登革热疫苗做出反应，这在受寨卡病毒（ZIKV）影响的地区引起关注。在以前感染过ZIKV的个体中，也报告了ADE。在动物模型中使用活减毒疫苗时，已显示出DENV和ZIKV的这一事件。无效的先天免疫反应随后产生亚中和抗体和超反应性T细胞反应，可能会促成免疫病理事件，无论是在登革热感染的个体还是疫苗接种者中，但这些事件必须在疫苗接种者和自然感染的个体中仔细分析，以评估生物学意义。已在狨猴中开发了针对高度中和抗体的表位图谱；然而，需要在人类中进行类似的研究，并且这些数据必须考虑在未来疫苗开发中。 图3 抗体依赖性增强（ADE）在登革热病毒（DENV）感染中的示意图。针对一种DENV血清型的低水平抗DENV抗体（<1:80）在继发感染异型DENV血清型时促进病毒-免疫复合物的形成。这些病毒-免疫复合物通过Fcγ受体被单核细胞、巨噬细胞和树突细胞内吞，促进病毒释放到细胞质中。病毒-免疫复合物调节先天免疫途径，促进病毒复制和释放。 5.针对登革热疫苗的安全性问题 开发针对登革热的疫苗很重要的一点是，这些疫苗必须能够识别现有的四种血清型；三种更先进的疫苗在设计时已考虑了这一点（表3）。在自然感染中的一个重要考虑因素是，初次感染一种DENV血清型将建立对该特定血清型的长期记忆，但可能对其他血清型产生短期、亚中和和增强的反应。由于以前异型暴露，随后的登革热感染中不同DENV血清型可能会出现增强现象，避免这些事件是登革热疫苗领域的持续关注点。 因此，从一开始，就认识到对所有四种DENV血清型进行四价、同样有效的免疫是设计和开发中最重要的挑战。后来出现了其他关注点，如刺激高滴度中和抗体而不是那些使个体敏感并增强DENV感染的抗体。 Dengvaxia®，登革热疫苗中最先进开发之一，当数据显示未接触疫苗接种者在自然感染暴露时住院风险增加时，引起了严重的安全关注。武田疫苗TAK-003仍在III期试验中，已被证明是安全的，并且在独立于接种个体的血清状态的情况下，对登革热相关住院治疗的保护效力约为75-80%。这种活减毒疫苗仍在全球不同年龄组人群中进行许多II期研究。然而，III期试验仍在进行中，关于这种疫苗的效力、副作用或罕见不良效应的最终结论尚未得出。 关于TV003/TV005，这是国家过敏和传染病研究所开发的另一种活减毒疫苗，数据显示这些疫苗不允许四种血清型中的任何一种表达免疫优势，从而产生理想的免疫反应。此外，初步报告显示，单剂量具有保护作用，并且在首次免疫后6-12个月的第二剂中几乎实现了无菌免疫。这种疫苗已被不同制造商许可，布坦坦研究所开始了III期试验以评估其效力。 其他有希望的发展使用不同疫苗平台的临床试验数据仍然必要，但许多工作正致力于改进现有的疫苗。开发者旨在确保疫苗对所有四种血清型产生广泛且持久的高滴度中和抗体反应。然而，细胞反应也必须在疫苗接种者中得到评估，并与抗体反应一起有效以确保理想的保护。最重要的是，疫苗不应给未接触或以前接触过DENV的个体带来发展严重疾病的风险。因此，科学界仍在努力开发世界需要的安全和通用的登革热疫苗。 6.挑战和机遇 审查当前登革热疫苗的临床数据，显然这些疫苗对开发者构成了独特的挑战，因为必须平等地为所有四种血清型实现保护，而不在随后的DENV接触中引起任何潜在的免疫病理事件。尽管付出了所有努力，登革热流行病的数量和频率都有所增加，并正在影响新的地理区域，因此至关重要的是在登革热区域大大改进控制措施，并开发一种通用且高效的疫苗作为对抗登革热的重要措施之一。由于安全性仍是一个关注点，因此获得一种有效且安全的登革热疫苗的竞赛继续是一个迫切的需要。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。