Influenza vaccine (Stemirna Therapeutics)

找寻疾病的治愈方法，一直是医疗健康行业共同的追求。然而，对于诸多由病毒引起的急性传染病而言，往往有效治疗手段难觅，一旦症状出现，病死率接近100%。因此，暴露后处置（PEP）工作至关重要。 狂犬病就是如此，由于目前尚无有效治疗措施，其暴露后处置工作是预防狂犬病的唯一有效手段。尤其是接种狂犬病疫苗，更是暴露后处置工作的重中之重。 针对狂犬病暴露后预防，世界卫生组织（WHO）曾提出“2030年在全球消除犬引起的人狂犬病”的呼吁。这对医疗机构、社会组织以及疫苗研发和生产企业都提出了相关要求。 那么，对于疫苗研发和生产企业来说，如何赋能狂犬病暴露预防处置工作规范化开展？如何与医疗机构、社会组织相配合推进我国狂犬病暴露预防处置工作有序开展？未来，狂犬病疫苗技术升级还将如何填补未满足的临床需求？ E药经理人带着这些问题来到了研发出国内首个人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV）的康华生物，希望从其携创新产品破局的过程，以及企业的质量管理、生产工艺控制、防治工作等方面，为行业分享一份可互鉴的“康华经验”。 01 创新产品破新局 通常来讲，一款产品的基础价值在于其与临床需求的匹配程度，而更高的价值则在于其对治疗格局的改变程度。 人二倍体细胞狂犬病疫苗的价值就在于让我国的狂犬病暴露后处置工作迈上了新的高度。 狂犬病毒引发的狂犬病虽然随着公众的预防意识以及社会对于传染病源的有效控制，发病率已经大幅减少。但由于全球范围仍缺乏有效治疗措施，人类一旦出现狂犬病症状，病死率几乎达到100%。因此，暴露后处置工作是预防狂犬病的唯一有效手段。 在我国，人用狂犬病疫苗根据基质细胞不同主要被划分为三类产品：原代细胞培养狂犬病疫苗、传代细胞（Vero细胞狂犬病疫苗）和人二倍体细胞狂犬病疫苗。其中，前两者都采用动物源细胞为基质进行培养，由于基质培养所产生的疫苗成分属于异种异体蛋白，注射部位疼痛、红肿、发痒、轻度发热等不良反应难以避免。 一份针对动物致伤人群狂犬病疫苗接种依从性影响因素分析的研究显示，有约四分之一的患者是因为担心接种后不良反应而未能进行全程接种。而狂犬病疫苗的全程接种，能够保障患者体内产生有效预防狂犬病的抗体，不仅是当下降低发病率和死亡率的关键，还是未来达成WHO“消除犬引起的人狂犬病”目标的主要途径。 因此，以人源细胞基质所培养的人二倍体细胞狂犬病疫苗也被世界卫生组织推荐作为使用的“金标准”，但这一疫苗在我国却长期处于空白。 于是，在2004年，康华生物成立之际就瞄准人二倍体细胞狂犬病疫苗，并将填补狂犬疫苗在不良反应方面的临床需求作为秉持至今的初衷：为公众带来免疫效果更好，不良反应更低，适合全人群接种的人二倍体细胞狂犬病疫苗。 在纳入1200例10～60岁高危狂犬病感染的健康人的III期临床研究数据显示，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗首剂免疫后14天的抗体阳转率达到100%，42天中和抗体水平（GMT）达到阳转水平的75倍。 这也就意味着，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗在较短的时间内即可阻断感染，展现超高保护效力。 不仅如此，康华生物还曾针对其人二倍体细胞狂犬病疫苗的接种后安全性进行观察性研究，在1040例接种者中，有99.14%的接种者未发生不良反应，即使在有不良反应发生的接种者中，也未发生III级以上反应。 同时，相对Vero细胞疫苗，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗也表现出低于前者十余倍的不良反应发生率（1.5% VS 30.5%，p<0.05）。 除此之外，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗在各年龄组间的局部和全身不良反应发生率也几乎没有统计学差异。也就是说，对于无论是儿童、老人、孕妇等不良反应的高发人群，还是自身免疫性疾病患者，康华生物真正做到了“适合全人群接种的人二倍体细胞狂犬病疫苗”。 02 革新工艺筑强基 康华生物人二倍体细胞狂犬病疫苗能率先突围国产人源细胞基质疫苗，取得难以比拟的安全性水平，并在上市后10年间保持市场独占优势，足以证明其技术的领先性和对质量标准的把控能力。这也是康华生物在20年前敢于开新局的底蕴所在。 事实上，就像20年前躬身入局人二倍体细胞狂犬病疫苗的开发，从细胞基质，到细胞培养，再到后续纯化工艺环节，康华生物始终坚持以创新为导向，秉持对产品安全性的初心与承诺。在细胞基质选择环节，康华生物采用人源细胞生产，保障产品无异源物质污染；在培养环节，康华生物首创生物反应器微载体技术，确保产品均一稳定；在纯化环节，康华生物采用超滤浓缩分子筛柱层析技术，实现了高达99.9%的杂质去除率。 如果说，“率先开展人二倍体细胞狂犬病疫苗研发+首创生物反应器微载体技术”所展现出的对于创新的恒心，是康华生物能够取得龙头地位的核心竞争力；那么，康华生物对质量的坚守，以及对接种者的长期随访，则构成了康华生物行稳致远的关键。 长期以来，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗多项生产质量指标都高于国家标准。例如对于衡量疫苗免疫保护效果的指标疫苗效价，国家药典的标准是≥2.5IU，而康华生物内部制定的出厂标准则为≥4.0IU；对于影响疫苗安全性的重要指标牛血清白蛋白残留量（BSA），国家药典的指标是≤50ng/剂，康华生物的出厂标准是≤40ng/剂。值得一提的是，在2020年版的《中国药典》中，还采用了康华生物的疫苗稀释液及制备标准。 对于疫苗品质的高要求，不仅仅作为康华生物写在纸面上的质控守则，更是其长达10年随访患者的事业。 对于人二倍体细胞狂犬病疫苗而言，其实早已在人类40多年的应用中验证了其安全、有效、无致肿瘤的特性。而康华生物作为国内首家推出人二倍体细胞狂犬病疫苗的企业，在2018年也曾在参加2008年HDCV的III期临床试验受试者中，筛选出119名未再次接种狂犬病疫苗的受试者，进行了10年免疫持久性与加强免疫效果研究。该项研究结果显示，仍有98.3%的人群处于抗体阳性水平。 对创新研发的执着与对质量控制的精益求精，使得康华生物成为人用狂犬疫苗赛道的领航者，并构建起令后来者难以超越的坚固壁垒。 值得一提的是，康华生物的疫苗创新技术和质控水平还得到了国际认可。在今年（2024年）年初，海外疫苗公司HilleVax以1500万美元预付款和2.555亿美元里程碑款项取得了康华生物在除中国（含港澳台）以外地区对重组六价诺如病毒疫苗及其衍生物进行开发、生产与商业化的权益。 03 坚守使命谋高点 10年前，康华生物携首款人二倍体细胞狂犬病疫苗登陆市场，让我国的狂犬病疫苗接种工作进入人源化时代。然而，狂犬病疫苗产品的升级仅仅作为狂犬病暴露预防处置工作中的一环，医疗机构疫苗产品配备如何同步迭代；暴露分级、伤口处置、被动免疫制剂使用、患者护理等方面如何更加规范；动物致伤规范化防治科室建设进展；作为疫苗研发与生产企业，如何与医疗机构相互配合，共同推进暴露预防处置工作等问题仍然存在。 例如在上述针对未全程接种狂犬疫苗患者的调查中，因客观原因错过、遗忘和认为没必要接种等与担心接种后不良反应发生的人群比例相当。也就是说，公众对于狂犬病暴露后处置工作的认知仍然不足，也从侧面反映出我国动物致伤诊疗规范化工作亟待完善。 国家疾控中心数据也显示，每年约有4000万人暴露于狂犬病风险，但实际接种人数仅约三分之一，暴露后未能规范化处置，为狂犬病致死的主要原因。 困境与机会并存，给诸如康华生物这样的龙头公司，提出了研发与生产疫苗产品之外的要求。 事实上，康华生物一直将创新视作发展的第一动力，“成为创新生物制品的领航者”就是康华生物成立至今所秉持的企业文化。 进驻狂犬病防治领域的20年来，康华生物通过提升产品市场认知度、对公众进行科普教育以及合作基层医疗机构等方式，链接患者与医疗机构，赋能我国的动物致伤规范化诊疗体系建设。 在市场方面，通过专业化学术推广、学术会议等方式进行产品使用相关信息的传递，快速提高市场认知度；同时，康华生物还注重公众教育，依靠线上平台、公益讲座等方式对高风险患病人群进行预防接种科普。 此外，有公开资料显示，康华生物目前在全国范围内建立了广泛的营销渠道，覆盖国内31个省、自治区、直辖市，贯通全国超过1800个区县疾控中心，与7000多家犬伤门诊达成合作，康华人二倍体细胞狂犬病疫苗累计销售3000万剂。 “健康中华，福泽天下”也贯穿康华生物发展至今，是公司长期坚守的使命。因此，除了以创新产品，破局中国的狂犬病防治，助推动物致伤诊疗规范化建设，持续进行新型疫苗产品创新和技术升级，也是康华生物发展的重要策略之一。 在狂犬病疫苗领域，康华生物还在研发mRNA新型疫苗；除了狂犬病疫苗和诺如病毒疫苗外，康华生物还瞄准了鼻喷流感疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗、带状疱疹mRNA疫苗、肺结核mRNA疫苗的研发，并与中国科学院、香港大学、四川大学、天津医科大学等高校研究机构合作研发。仅在2023年，康华生物就投入了2.5亿元进行创新研发，同比增幅达到40%。 产品的创新价值是企业研发实力的体现，后续能否引领治疗领域升级则考验企业的综合实力。从填补国产人源细胞基质疫苗的空缺，到交出10年随访仍达98.3%抗体阳性水平的答卷，再到赋能学科诊疗规范建设，康华生物每一步“行稳踏准”，都恰恰彰显了其对于使命的坚守，以及在行业竟合过程中对手难以超越的优势。 （图片由企业提供） 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝