Glioblastoma (GBM) is the most aggressive type of brain tumor with heterogeneity and strong invasive ability. Treatment of GBM has not improved significantly despite the progress of immunotherapy and classical therapy. Epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII), one of GBM-associated mutants, is regarded as an ideal therapeutic target in EGFRvIII-expressed GBM patients because it is a tumor-specific receptor expressed only in tumors. Flagellin B (FlaB) originated from Vibrio vulnificus, is known as a strong adjuvant that enhances innate and adaptive immunity in various vaccine models. This study investigated whether FlaB synergistically could enhance the anti-tumor effect of EGFRvIII peptide (PEGFRvIII).

METHODS:

EGFRvIII-GL261/Fluc cells were used for GBM-bearing mouse brain model. Cell-bearing mice were inoculated with phosphate-buffered saline (PBS), FlaB alone, PEGFRvIII alone, and PEGFRvIII plus FlaB. Tumor growth based on magnetic resonance imaging (MRI) and the survival rate was investigated. T cell population was examined by flow cytometry analysis. Both cleaved caspase-3 and CD8+ lymphocytes were shown by immunohistochemistry (IHC) staining.

RESULTS:

The PEGFRvIII plus FlaB group showed delayed tumor growth and increased survival rate when compared to other treatment groups. As evidence of apoptosis, cleaved caspase-3 expression and DNA disruption were more increased in the PEGFRvIII plus FlaB group than in other groups. In addition, the PEGFRvIII plus FlaB group showed more increased CD8+ T cells and decreased Treg cells than other treatment groups in the brain.

CONCLUSIONS:

FlaB can enhance the anti-tumor effect of PEGFRvIII by increasing CD8+ T cell response in a mouse brain GBM model.

2021-06-03·Magyar onkologia

[Consequences of extracellular alterations of EGFR on cetuximab therapy in HNSCC].

Article

作者: Vereb, György ; Remenár, Éva ; Nelhűbel, Györgyi A ; Surguta, Sára Eszter ; Szöőr, Árpád ; Tóvári, József ; Rásó, Erzsébet ; Cserepes, Mihály ; Meilinger-Dobra, Mónika ; Ladányi, Andrea ; Kenessey, István

Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) take many lifes worldwide. Patients with recurrent/metastatic disease receive combination chemotherapy containing anti-EGFR antibody cetuximab. However, resistance often hurdles therapy. The mechanism is yet to unveil, although EGFR extracellular alterations and activity of c-Met signaling were accused. We investigated the effects of EGFR-vIII and EGFR-R521K on cetuximab efficacy in HNSCC in cellular, xenograft, and clinical setup. Furthermore, we investigated the efficacy of c-Met inhibition in HNSCC in vitro and in vivo. We showed that EGFR-vIII is very rare in HNSCC, while the common R521K polymorphism abolishes antibody-dependent cellular cytotoxicity and in vivo antitumor effect of cetuximab. This selectivity was not reflected in immunophenotype or survival data of HNSCC patients, suggesting a more complex mechanism behind. Interestingly, c-Met inhibitor SU11274 was more effective in cetuximab-resistant, EGFR R521K heterozygous cells and xenografts, raising the possible importance of simultaneous targeting of the two receptors.

项与 EGFRvIII (iBio) 相关的新闻（医药）

2025-01-20

·动脉网

早期管线卖出10亿美元，巨头押注新风口

双抗正值风口，三抗已初露苗头。 2025年1月13日，先声药业旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布，已与全球制药公司艾伯维（AbbVie）就其处于中国和美国进行临床1期研究阶段的，GPRC5DxBCMAxCD3的TCE三抗管线SIM0500达成许可选择协议，艾伯维将支付给先声再明一定的预付款以及最高10.55亿美元的选择性权益付款和里程碑付款，以及大中华区以外地区的销售分成。尽管单克隆抗体和双特异性抗体在临床治疗上都发挥了至关重要的作用，但对于恶性肿瘤的治疗疗效仍然有限。随着抗体药物的发展，同时靶向三个特异性抗原结合位点的三特异性抗体，在肿瘤治疗领域展现了非凡的应用前景。与双特异性抗体相比，三特异性抗体还能够与肿瘤细胞或免疫细胞表面的另一个靶点相结合，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用，更有利于将药物或免疫细胞重定向至肿瘤部位，增强结合特异性，提高靶向性，降低脱靶毒性，从而提升抗肿瘤能力。因此，虽然当下全球暂时没有三抗药物获批，可是已经有不少中国Biotech布局其中。同时，MNC也从2024年开始布局，或许我们将在2025年的BD交易中看到越来越多的三抗管线。 01 MNC悄然入局 2024年三抗的交易数量超过了过去3年的总和且总额近80亿美元。与双抗的双靶点相比，三抗的抗体组合更加丰富多样，也为抗体药物的研发提供了更多的空间。因此，MNC开始通过并购、许可交易以及股权投资等方式入局三抗/多抗赛道。近几年三抗交易情况，据公开信息收集整理可以看到，包括辉瑞、艾伯维、GSK、吉利德以及默沙东这些MNC在2024年都已出手，特别是默沙东一年内就花了近40亿美元并购两家专注于三抗药物开发的公司，可见其对三抗的态度。其中，以30亿美元卖给默沙东的EyeBio值得一说。EyeBio成立于2021年，迄今为止融资1.3亿美元，而默沙东早在A轮就参与其中。2024年2月，EyeBio公布了其核心管线EYE103的1b/2a期临床积极数据，随后在5月，默沙东便出手并购，到了8月，Clinicaltrials网站便出现了EYE103临床2/3期试验的信息，可谓是惟快不破。默沙东在2024年1月并购Harpoon的交易则更凸显默沙东对三抗的看好。此次交易除了收获临床中颇具前景的DLL3/CD3抗体管线外（MK6070），还得到了Harpoon多个三特异抗体平台，其中包括在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台这一前瞻性技术平台。值得注意的是，据Insight数据库信息，MK6070和罗氏的RO7616789以及泽璟生物的ZG006是全球范围内仅有的三款进入临床阶段的靶向DLL3的三抗管线。到了8月份，第一三共与默沙东签订MK6070的全球共同开发和商业化协议（默沙东保留该药在日本的独家权力），第一三共将付出1.7亿美元的首付款。有意思的是Harpoon也曾出现在艾伯维的故事里，早在2019年，艾伯维以3000万美元+5000万美元的里程碑付款获得了Harpoon旗下一条三抗管线的全球独家授权。只是后来艾伯维对其重视不够，将权益退回。此次艾伯维花大价钱收购先声再明的三抗管线，很有可能是受到竞争对手的影响。例如强生旗下就拥有CD38单抗、BCMA-CAR-T、BCMAxCD3双抗、甚至GPRC5DxCD3双抗等多个多发性骨髓瘤（MM）领域产品，而艾伯维自身仅有一款BCMAxCD3双抗似乎显得势单力薄。先声再明的GPRC5D/BCMA/CD3三抗在前期研究中表现出了针对MM细胞的强大T细胞毒性效应，肿瘤杀伤效果显著，耐受性好，起效剂量低，停药后肿瘤不复发等多重优势。对艾伯维而言，既然错过了GPRC5D/CD3双抗，直接入局BCMA/GPRC5D/CD3三抗也不失为一种选择。从这些并购事件不难看出，进入临床阶段的三抗管线拥有较高的交易价值。此外，涉及热门靶点的三抗管线，也极具BD潜力。目前，全球的三抗管线已经开始向肿瘤和自免这两大市场推进。 02 超100条管线在研，默沙东靠并购领先三抗的多样性带来的更多可能性，让药企趋之若鹜。尽管目前尚未有三抗药物获批，但已有多家生物医药企业布局三特异性抗体，并研发设计出具有迭代优势的靶点组合药物。据不完全统计，目前全球三抗药物管线已超百条，其中约有一半已进入临床阶段，只是大多数尚处于临床早期阶段。部分在研三抗管线，据公开信息整理 MNC中，赛诺菲布局较多，如靶向Anti-CD3/CD38/CD28的SAR442257，其介导了强烈的肿瘤细胞杀伤作用，与抗CD38单抗相比，SAR442257在体外对CD38高表达和CD38低表达的MM细胞均表现出高3~4个数量级的杀伤效力。SAR443579（NKp46/CD16/CD123）则有可能成为血液瘤患者的新选择。辉瑞开发的Anti-IL-13/IL-4/TSLP(PF-07275315)，属于三功能融合蛋白，针对特应性皮炎已进入临床2期。从时间上来看，全球的三抗/多抗管线从2021年开始大幅增长，国内同样也是从这一年开始出现增长。到了2024年，已经有多家中国Biotech布局三抗赛道，仅这一年，国内就有超过10条三抗1类新药管线首次在国内获批IND，进展较快的包括天广实、百利天恒、神州细胞、信达生物、嘉和生物、泽璟生物、恩沐生物、博锐生物以及普米斯等。从适应症分布来看，三抗延续了单抗和双抗类药物类似的思路，最热门的领域依然是肿瘤，整体管线占比超过50%，毕竟抗肿瘤药物市场需求大、医保覆盖范围广，企业有推动创新的动力。 03 国产三抗百花齐放国内药企正悄然加速三抗赛道的研发。如基石药业在2024年底宣布旗下用于治疗多种实体瘤的管线CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体）已在澳大利亚递交临床试验申请。受此消息影响，公司股价一度上涨7%。市场之所以如此热情，既有康方双抗在2024年的铺垫，也有市场对于后续三抗爆发的期待。从作用机制来看，PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体相对于康方PD-1/VEGF双抗，anti-CTLA-4能促进更多初始T细胞激活、迁移浸润至肿瘤组织。在第39届癌症免疫治疗学会年会上基石药业公布的临床前数据显示，CS2009展示出优于潜在竞品(包括PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGFA双抗以及抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法)的抗肿瘤活性。此外，阿斯利康的PD-1/CTLA-4双抗目前也有4项适应症（非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤、宫颈癌和头颈鳞癌）处于临床3期阶段，且从前期数据来推断成功概率较高。并且这些靶点都是成熟靶点，组合之下能覆盖包括非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌等多个肿瘤适应症。同时对于PD-(L)1疗法响应不佳的PD-L1低表达或PD-L1阴性的群体也能进一步获益。如果说康方的PD-1/VEGF双抗有希望向K药发起冲击，那么基石药业和宏成药业都有布局的PD-1/CTLA-4/VEGF三抗是否也有进一步的空间呢？三特异性抗体按照作用机制的不同主要分为：T细胞接合器、免疫检查点抑制剂、NK 细胞接合器、靶向三个肿瘤相关抗原、延长半衰期的TCE以及三功能融合蛋白等。目前的国产三抗管线类型相对全面。恩沐生物的CMG1A46药物为靶向CD3/CD19/CD20的三特异性抗体，其适应症为急性淋巴细胞白血病、血液肿瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。CMG1A46同时靶向 T细胞表面的CD3以及B细胞上的两个抗原表位CD20和CD19，通过募集CD3+T细胞增强T细胞功能，介导B细胞耗竭并杀死表达CD19/CD20的B细胞。基石药业的CS2006是靶向4-1BB/PD-L1/HSA的三特异性抗体，它是一款免疫检查点抑制剂，同时靶向肿瘤免疫抑制性PD-1/PD-L1通路和肿瘤免疫刺激性4-1BB通路，发挥PD-L1阻断作用以及4-1BB激活的协同效应，仅局部激活肿瘤定向的特异性免疫应答。嘉和生物的GB263(Anti-EGFR/cMET/cMET)则走了靶向三个TAA的路径。通过靶向EGFR和两种不同的cMET表位，阻断cMET及EGFR的信号通路，下调cMET和EGFR的蛋白水平。拓创生物的TAVO-412也选择了类似思路。普米斯生物的PM-8003是靶向PD-L1/TGF-β/VEGF的三功能融合蛋白，通过阻断TGF-β通路可以减少Treg细胞的数量，增加效应T细胞的活性，从而恢复对抗PD-L1治疗的敏感性。有意思的是，国产三抗才刚加速，四抗就已经起步。 2024年12月20日，百利药业GNC-038四特异性抗体注射液的临床试验申请获得NMPA默示许可。9月20日，百利药业GNC-077多特异性抗体注射液临床试验也获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。基于GNC平台，百利天恒开发了多款候选药物。其中，除未披露的GNC-077外，还有3款四特异性抗体已处于临床开发阶段，包括GNC-038（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）、GNC-035（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × ROR1）和GNC-039（CD3× 4-1BB × PD-L1 × EGFRvIII）。可以看到国产多抗在肿瘤领域布局较为全面，考虑到近来MNC频繁收购双抗资产，并着手将肿瘤双抗管线拿去做自免临床，未来三抗在自免市场同样极具想象空间。 04 自免开始卷三抗 TCE的热浪终究开始扑向了自免。 2024年TCE双抗出尽了风头，如CD19/CD3，CD20/CD3等。2024年的交易显示未来三抗TCE将是一个重要的发展方向。2024年10月，GSK宣布以8.5亿美金收购中国恩沐生物的三特异抗体CMG1A46，根据协议，GSK将向恩沐生物支付3亿美金的首付款。值得注意的是，新闻显示GSK计划开发和商业化CMG1A46，并将重点放在B细胞驱动的自身免疫疾病上，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫疾病。据之前披露的信息，CMG1A46不仅可以杀伤CD19、CD20双阳性的B细胞，还可以清除CD19或者CD20单阳性的细胞，同时在体外的半数效应浓度仅为0.3pM，与传统的1+1型CD20 TCE相比，具有更好的安全性和更强的活性。在体内，CMG1A46可以在24小时内快速的清除B细胞，与传统CD20 TCE双抗相比可以给到更高的剂量，在1mpk的剂量下对B细胞的清除持续了28天。艾伯维此次收购先声药业的SIM0500三抗，在血液瘤之外，BCMA和GPRC5D靶点在某些自免疾病的B细胞上也有表达，现有靶向BCMA的药物已经在干燥综合症、NMOSD、系统性硬化症、类风湿关节炎等自免疾病中展现出疗效。未来SIM0500在自免领域同样具有开发潜力。有意思的是，NewCo的风也开始吹到国产多抗上。 2025年1月，药明生物与Candid Therapeutics达成研究服务合作协议，Candid将拥有一款基于药明生物通用型多特异性抗体专利技术平台WuXiBody发现的，处于临床前开发阶段的三特异性抗体的全球权益。就在20多天前，Candid还一口气宣布了三笔关于TCE与中国Biotech的研发合作交易。 2024年11月，维立志博与风险投资公司Aditum Bio就一款三抗药物达成了一项产品的独家选择权及许可协议，双方将基于维立志博CD19/BCMA/CD3三特异性T细胞衔接器（TCE）LBL-051，成立新药研发公司Oblenio。三特异性抗体管线有望成为2025年靓丽的风口。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

引进/卖出临床1期并购临床2期

2024-09-21

·医药观澜

多特异性抗体1类癌症新药获批临床！百利药业研发

▎药明康德内容团队报道 9月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由百利药业申报的GNC-077多特异性抗体注射液获批临床，拟用于包括但不限于非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌（NPC）、头颈癌（HNC）、食管癌（EC）、结直肠癌（CRC）、乳腺癌（BC）等实体瘤。根据百利天恒早前公布的招股书资料，这是百利天恒基于多特异性抗体开发平台（GNC平台）开发的创新多特异性抗体分子。截图来源：CDE官网公开信息显示，GNC-077即是一款创新多特异性抗体分子，其分子结构中有靶向T细胞CD3及靶向T细胞免疫检查点的抗体结构域，以及靶向肿瘤抗原的抗体结构域。GNC-077可有效诱导naïve T细胞的激活、分化、增殖，可引导激活的T细胞靶向杀伤肿瘤抗原阳性的肿瘤细胞。体内药效显示，GNC-077在包括头颈鳞癌、非小细胞肺癌在内的多种实体瘤中表现出显著的靶向免疫肿瘤杀伤活性。 GNC-077源于百利天恒的GNC平台，该平台用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向多种不同抗原的多特异性抗体。基于该平台研制的多特异性GNC抗体分子通过数个肿瘤或免疫相关蛋白结构域间的协调作用，有望协同、全面地激活肿瘤患者的免疫系统，完成对肿瘤细胞的制导和控制并实现针对肿瘤的激发型靶向免疫攻击。基于GNC平台，百利天恒开发了多款候选药物。其中，有3款四特异性抗体已处于临床开发阶段：GNC-038 （CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）、GNC-035（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × ROR1）和GNC-039（CD3× 4-1BB × PD-L1 × EGFRvIII）。截图来源：百利天恒官网此次GNC-077获批临床，意味着百利天恒又一款多特异性抗体迈入临床开发，即将开展临床研究。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Sep 20，2024. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]四川百利天恒藥業股份有限公司的申請版本.Retrieved July 10，2024, From https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106606/documents/sehk24071001001_c.pdf [3]百利天恒官网 from http://www.baili-pharm.com/about.aspx?mid=110&sid= 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床申请免疫疗法申请上市临床1期

2023-02-27

·生物制药小编

近二十款三/四特异性分子已进入临床：未来可期

目前市场上有100多种基于抗体的产品获得了FDA的批准。其中大多数是传统的单特异性双价抗体，有7种是双特异性抗体(BsAb)，其中4种于2022年获得批准。尽管双特异性抗体已在临床上取得了一定的成功，但仍然存在许多障碍，如剂量、治疗耐药性和对实体瘤的适度疗效。为了克服这些限制，人们已致力于多特异性抗体的开发，开辟了新的途径来解决癌症的复杂生物学问题和增加抗肿瘤免疫反应。作为BsAb的一种进化形式，三/四特异性抗体在最近几年受到了广泛关注和开发。目前，大约有20个具有三/四特异性的分子实体处于治疗血液瘤或实体瘤的早期临床试验阶段（表1）。这些进展反映了人们对多特异性抗体领域日益增长的兴趣。图1. 进入临床阶段的三/四特异性的分子与BsAb类似，目前三特异性抗体（TsAb）可根据其与常规IgG结构的相似性分为IgG-like形式(有Fc区)和non-IgG-like形式(无Fc区)(图1)。图1. 多特异性抗体的结构示意图TsAb的主要应用领域仍然是肿瘤学，在大多数设计中，特异性之一旨在结合T或NK细胞，之二主要靶向至少一种TAA。大多数 TsAb被设计同时靶向两个肿瘤相关抗原以提高肿瘤细胞的选择性，减少免疫逃逸。与传统的单一TAA靶向TCE（T cell engagers）相比，双TAA靶向可能有助于防止由于选择性压力导致的抗原丢失进而肿瘤逃逸，并可能有助于克服抗原异质性。例如，为了潜在地克服CD19抗原逃逸，在一项研究工作中，Zhao等人通过将抗CD19单链抗体和抗CD22单域抗体融合到CD3抗体中，设计了CD19/CD22/CD3 TsAb。结果发现，TsAb在体外对CD19+和/或CD22+肿瘤细胞具有更好的诱导T细胞特异性细胞毒作用和细胞因子的产生，并且在患者来源的B-ALL异种移植(PDX)模型中，与相应的BsAb单独或联合使用相比，TSAb显示出显著增强的抗肿瘤效果。并且值得注意的是，除了TsAb治疗组外，所有动物都观察到白血病复发。一些TsAb被设计成靶向两种T细胞共刺激受体和/或检查点受体。因为为实现最佳的激活和T细胞增殖，通常需要伴随着共刺激信号。此外，激活的T细胞反过来表达抑制性检查点受体来控制免疫反应。因此，设计包括共刺激分子激动剂或检查点受体拮抗剂以及抗CD3和抗TAA部分的三特异性TCE构成了一个吸引人的策略。例如Sanofi开发了具有共刺激受体CD28的TsAb：SAR442257 (CD38/CD3/CD28)和SAR443216(HER2/CD3/CD28)，目前已进入临床研究。一些三特异性TCE的类型还包括与单个TAA和单个T细胞激活受体结合的结构域，以及增加血清半衰期的部分。因为基于小片段抗体的TsAb，如scFv和sdAb，其分子量较小，易被肾脏过滤清除。比如55 kDa的BsAb Blinatumomab血清半衰期只有2小时，因此需要持续静脉输注。白蛋白结合的sdAb是一种广泛应用于延长半衰期的策略。延长半衰期的最大优势是药物浓度更均匀，给药频率更低，并且有可能在不影响治疗效果的情况下减少剂量。目前正在进行临床试验的相当大比例的TsAb已经使用这种策略延长了半衰期。例如Harpoon Therapeutics开发了四个已进入临床阶段TsAb：HPN217（BCMA/HSA/CD3）、 HPN328（DLL3/HSA/CD3）、HPN424（PSMA/HSA/CD3）、HPN536（MSLN/HSA/CD3）。一种扩大TsAb治疗窗口的有趣方法是条件性的激活TCE，其作为非活性前体药物给予，旨在延长释放(避免CRS)或肿瘤限制性激活(避免靶点外的肿瘤副作用)。一个经典的例子是TriTAC-XR平台，它在体循环中慢慢激活，降低最大药物浓度并延长给药间隔，类似于皮下给药。该前药是通过将与抗CD3部分结合的peptide mask与TriTAC的N-末端的蛋白酶可切割的连接子结合在一起而制备。连接子被蛋白酶切割后被释放。在NHP中，TriTAC-XR显示细胞因子的产生显著减少，同时保持了与非掩蔽TCE类似的药效学特性。目前，TAK-186 （EGFR/CD3/HSA）是第一个也是唯一一个在EGFR+实体瘤患者的临床试验中进行研究的具有条件性激活的三特异性TCE(NCT04844073)。针对一个(或两个)激活的NK细胞受体和TAA的多特异性分子构成了另一种类型的ICE（Immune cell engagers），开发用于增强NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。在激活NK细胞受体中，根据其触发静息NK细胞的能力：CD16>NKp46>NKG2D。大多数针对NK细胞上CD16(FcγRIIIa)的构建物包含CD16特异性单链抗体部分，而不是CD16的天然配体IgG Fc结构域，以避免与Fc结构域相关的副作用。此外，用单链抗体直接结合NK细胞上的CD16比结合Fc结构域的CD16更有效，甚至有更好的安全性。与TCE一样，NKCE抗体也同时设计与两种不同的TAA结合，以增加其治疗窗口。例如， Kügler等人构建了CD33/CD16/CD123 TsAb，用于双靶向AML细胞。结果发现，其对原代白血病细胞的NK杀伤作用明显强于三价BsAb CD123/CD16/CD123。另一种CD16靶向的三特异性四价抗体形式被称为aTriFlex，用于将NK细胞对两种抗原表达的多发性骨髓瘤细胞毒重定向。这种形式包括一个抗CD16的单特异性双链抗体，两端有两个单链抗体，一个是抗BCMA的，另一个是抗CD200的。研究结果表明，多发性骨髓瘤细胞的双重靶向导致了选择性增加以及17倍的效力增强。开发多功能NKCE的另一个平台被命名为Trinket。DF1001（HER2/CD16/NKG2D）是其中的代表药物之一。目前正在进行I/II期试验。替代抗体构建多特异性的一种选择是使用非免疫球蛋白支架作为构建块。目前主要的支架蛋白平台中有anticalins, affibodies 和DARPins.。DARPins是基于自然产生的锚蛋白重复结构域，这些重复结构域构成了一个可产生多特定蛋白的支架。目前已有两种三特异性DARPins正在进行临床试验：MP0310(CD137/FAP/HSA)和MP0317(CD40/FAP/HSA)。四特异性抗体(TtsAb)也不在停留在概念阶段。百利药业已有三种四特异性TCE已进入临床阶段：GNC-038(CD3/41BB/PD-L1/CD19)，正在对NHL(NCT04606433)和DLBCL(NCT05192486)患者进行I期临床试验；GNC-035(CD3/4-1BB/PD-L1/ROR1)用于治疗乳腺癌患者；GNC-039(CD3/4-1BB/PD-L1/EGFRvIII)用于治疗胶质瘤患者 (NCT05160545)。小编小结为了克服双特异性抗体的一些限制，人们已致力于多特异性抗体的开发，来解决癌症的复杂生物学问题。从医疗费用的角度来看，多特异性抗体也有一定的吸引力，因为单一的治疗药物可以获得与不同的单抗组合类似(或更好)的治疗效果。尽管在生产中遇到了挑战，但多特异性抗体被赋予了前所未有的特性，这可能使它们有望成为更有效的癌症治疗生物制剂。参考文献1.When three is not a crowd: trispecific antibodies for enhanced cancer immunotherapy.2.A novel CD19/CD22/CD3 trispecific antibody enhances therapeutic efficacy and overcomes immune escape against B-ALL.3.A recombinant trispecific single-chain Fv derivative directed against CD123 and CD33 mediates effective elimination of acute myeloid leukaemia cells by dual targeting.4.Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation.

临床1期临床结果ASH会议细胞疗法

100 项与 EGFRvIII (iBio) 相关的药物交易

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