WVE-007

WVE-007 is a novel approach for treating obesity and is designed to silence INHBE to achieve healthy, sustainable weight loss through fat burning, muscle maintenance and the potential for once or twice-annual administration WVE-007 is Wave’s first siRNA program to enter clinical development and uses best-in-class oligonucleotide chemistry and GalNAc delivery Wave expects to initiate the first-in-human study of WVE-007 in 1Q 2025 CAMBRIDGE, MA, USA I December 23, 2024 I Wave Life Sciences Ltd. (Nasdaq: WVE), a clinical-stage biotechnology company focused on unlocking the broad potential of RNA medicines to transform human health, today announced the submission of its first clinical trial application (CTA) for WVE-007 in obesity. WVE-007 is an investigational GalNAc-conjugated small interfering RNA (siRNA) designed to silence Inhibin βE (INHBE) gene expression, which would induce fat burning (lipolysis) to decrease body weight without impacting muscle mass. Wave expects CTA approval and initiation of the first-in-human study of WVE-007 in the first quarter of 2025. “Our WVE-007 program, which uses Wave’s best-in-class GalNAc-siRNA capabilities with proprietary chemistry, has potential to be dosed once or twice annually and may ultimately be used across the obesity treatment continuum for sustainable weight loss and cardiometabolic risk reduction,” said Paul Bolno, MD, MBA, President and Chief Executive Officer at Wave Life Sciences. “With a growing understanding of human genetics and opportunities to directly impact adipose tissue, INHBE has emerged as an exciting, novel therapeutic target to address obesity, without the challenges of current standard-of-care therapeutics.” Human genetics provide strong evidence for INHBE as a therapeutic target. Individuals who have a protective loss-of-function mutation in the INHBE gene have a healthier cardiometabolic profile, including less abdominal fat, lower triglycerides, and lower risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease. WVE-007 is designed to induce this healthy phenotype through INHBE gene silencing, leading to fat burning and improvements in metabolic health. In preclinical studies using a mouse model of diet induced obesity (DIO), a single dose of Wave’s INHBE siRNA led to weight loss on par with semaglutide, with no muscle loss. When administered as an add-on to semaglutide, a single dose doubled the amount of weight loss. In another study, Wave’s INHBE siRNA also prevented weight regain when semaglutide treatment was discontinued. Wave’s first-in-human study of WVE-007 is a Phase 1 clinical trial in adults living with overweight or obesity. The trial is designed to assess safety, tolerability, pharmacokinetics, and biomarkers for target engagement, as well as body composition and metabolic health. About Wave Life Sciences Wave Life Sciences (Nasdaq: WVE) is a biotechnology company focused on unlocking the broad potential of RNA medicines to transform human health. Wave’s RNA medicines platform, PRISM ® , combines multiple modalities, chemistry innovation and deep insights in human genetics to deliver scientific breakthroughs that treat both rare and prevalent disorders. Its toolkit of RNA-targeting modalities includes editing, splicing, RNA interference and antisense silencing, providing Wave with unmatched capabilities for designing and sustainably delivering candidates that optimally address disease biology. Wave’s diversified pipeline includes clinical programs in Duchenne muscular dystrophy, Alpha-1 antitrypsin deficiency and Huntington’s disease, as well as a preclinical program in obesity. Driven by the calling to “Reimagine Possible”, Wave is leading the charge toward a world in which human potential is no longer hindered by the burden of disease. Wave is headquartered in Cambridge, MA. For more information on Wave’s science, pipeline and people, please visit www.wavelifesciences.com and follow Wave on X (formerly Twitter) and LinkedIn . SOURCE: Wave Life Sciences

作为小核酸龙头，Arrowhead Pharmaceuticals在减肥药领域掀起波澜。 近期，Arrowhead宣布已向新西兰药品和医疗器械安全局提交其新一代siRNA药物ARO-ALK7的1/2a期临床试验申请，目标直指肥胖治疗。 事实上，这并非Arrowhead在肥胖治疗领域的首次尝试。今年9月，其另一款siRNA药物ARO-INHBE在新西兰获得IND批准，并在12月正式启动临床试验（NCT06700538）。 短时间内接连推出两款siRNA减肥药，Arrowhead不仅展现了其在核酸药物研发领域的积累，也彰显了其通过双靶点策略切入肥胖治疗市场的野心。 1 INHBE与ALK7 肥胖治疗中的重要配受体 INHBE（Inhibin subunit beta E）和ALK7（Activin receptor-like kinase 7）都属于TGF-beta超家族，它们在肥胖和代谢疾病的机制中扮演着关键角色。 INHBE 主要在肝脏细胞中表达，作为一种抑制性因子，负责编码并分泌Activin E。这一分子与其他配体（如GDF3, GDF11, ActB, ActE, ActAB, ActC, Nodal）共同作用，通过结合ALK7来调控脂肪代谢。 ALK7 主要在脂肪组织中表达，是INHBE发挥作用的受体。当Activin E与ALK7结合后，抑制了脂肪分解过程（脂解作用），导致非酯化脂肪酸（NEFA）水平下降。此外，脂肪细胞的肥大和功能紊乱进一步加剧，导致内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗增加，这些都为肥胖的发生提供了生物学基础。 2 临床前数据 在DIO小鼠模型中，ARO-INHBE和ARO-ALK7均能显著控制体重增长。与对照组相比，ARO-INHBE最大抑制体重增长19%，而ARO-ALK7的抑制效果更为显著，达到39%。值得注意的是，ARO-ALK7起效更快，首次给药3周后即显著控制体重，而ARO-INHBE则需要6周。 两款药物均能够在不影响瘦体重的情况下降低脂肪含量，ARO-ALK7的降脂幅度更大，达到50%。 此外，尽管两者均不影响全身游离脂肪酸（NEFA）水平，但它们通过促进脂肪酸氧化和酮体生成来减少脂肪，ARO-ALK7在此方面表现得尤为突出。beta羟基丁酸（酮体）水平显著提升，脂解基因（特别是adrb3）的表达量均有显著增加，表明这两款药物通过增加儿茶酚胺敏感性来促进脂肪动员和氧化。 更重要的是，ARO-ALK7在脂肪动员过程中并未引起肝脏脂肪变性，反而显著降低了肝脏甘油三酯含量，与对照组相比降幅达到67%。而ARO-INHBE同样降低了肝脏脂肪含量，但效果稍逊。 在基因沉默效果方面，ARO-ALK7在食蟹猴中的表现优于ARO-INHBE。单次皮下注射ARO-ALK7 3 mpk后，一周内其mRNA水平降低了94%，并在26周内保持低水平，维持在75%左右。而ARO-INHBE则需要较高的剂量（9 mpk）才能达到类似的沉默效果。 在与替尔泊肽联合使用的试验中，ARO-ALK7能够将替尔泊肽的剂量降低74%，而ARO-INHBE则降低了33%。 联用后，两款药物均能有效改善替尔泊肽引起的肌肉流失。 3 递送系统猜测 目前，小核酸肝脏递送技术已经相对成熟，约有200款药物采用了GalNAc技术，Arrowhead的Plozasiran和Olpasiran也使用了这一递送系统。因此，ARO-INHBE大概率也采用了三叉戟型GalNAc技术，确保高效递送至肝脏。 与此不同，ARO-ALK7需要精准递送至脂肪细胞。最近公开的专利WO2024148329保护了一系列靶向脂肪组织的脂质缀合物，这些缀合物在反义链两端添加了长链脂肪酸，并在5'端额外加上聚乙二醇片段，从而提升了递送效率和稳定性。实验表明，使用这一递送系统给药两周后，ALK7的表达量减少了超过80%。 4 临床试验设计 ARO-INHBE和ARO-ALK7的临床试验设计几乎完全一致。两者都采用了1/2a期、随机、双盲、安慰剂对照的设计。 试验分为两个部分：Part 1：包括单剂量递增和多剂量递增，设有7个Cohort，每个Cohort纳入6名受试者，试验组与对照组的比例为4:2。Part 2：分为3个Cohort，其中Cohort 5A和5B分别纳入肥胖受试者，探索研究药物与替尔泊肽5mg和10mg的联合效果；Cohort 5C纳入伴有2型糖尿病的肥胖受试者，探讨ARO-INHBE与替尔泊肽5mg的联用，以及ARO-ALK7与替尔泊肽2.5mg的联用。 此外，考虑到ARO-ALK7靶向脂肪组织，试验特别设计了多次脂肪组织活检，分别在筛选期、试验中期及试验结束时进行，以便评估脂肪组织的变化。 5 商业前景分析 减肥药市场前景广阔。根据统计，2024年美国肥胖率已高达40%。目前，两款重磅减肥药替尔泊肽和司美格鲁肽的2024年全球销售额已突破160亿美元。GLP-1类药物的优势在于显著的减重效果，替尔泊肽的3期试验数据显示，平均减重可达20%。然而，这类药物也有明显缺点，包括停药后的体重反弹、减重过程中肌肉流失、耐受性差以及胃肠道不良反应的发生率较高。真实世界研究表明，超过50%的患者在使用不到1年的时间内停药。 未来的减肥药研发主要分为两种思路：持续优化GLP-1类药物，通过GLP-1+x联合靶点策略，在确保高效减重的同时减少副作用；探索新靶点与GLP-1类药物联用，通过降低GLP-1类药物的剂量，减少肌肉流失并提高耐受性。 INHBE和ALK7正属于第二种策略。在临床试验设计中，我们看到Arrowhead计划将替尔泊肽的剂量降低至2.5mg，这是替尔泊肽获批的最低剂量。根据替尔泊肽3期临床数据，5mg剂量的停药率为4.3%，而不良反应如恶心、腹泻、便秘的发生率分别为24.6%、18.7%和16.8%。真实世界研究结果显示低剂量也有助于维持处方。从临床前数据来看，INHBE和ALK7对肌肉的影响较小，且siRNA类药物通常具有长效性，能够减少给药频次（如月度用药），这将进一步提高患者的依从性。 目前全球有超过100款减肥药处于研发阶段，其中75%以上聚焦于靶向肠促胰素（如GLP-1+x类药物）。然而，一些新兴靶点如CB1和GDF-15等也逐渐引起了关注。在这些靶点中，INHBE和ALK7仍属于相对冷门的“蓝海”靶点。 Arrowhead目前已经占得先机，INHBE有5款药物在研，除Arrowhead的ARO-INHBE外，其余药物仍处于临床前阶段。而ALK7则几乎没有竞争者，仅Arrowhead的ARO-ALK7在研，Acceleron Pharma曾在2015年披露过一款ActRIIB-ALK7融合蛋白项目，但在2021年该公司被默克收购后，项目没有继续推进。 — 结语 — INHBE和ALK7作为同一通路中的关键配受体，Arrowhead通过针对这两个靶点开发了ARO-INHBE和ARO-ALK7这两款siRNA药物。在动物模型中，降低这两个基因的表达能够有效控制小鼠体重，且不引起肌肉流失，具有与替尔泊肽联合使用的潜力。临床前数据表明，ARO-ALK7的减重效果优于ARO-INHBE。 当前减肥药市场竞争激烈，然而在INHBE和ALK7这两个靶点领域，研发药物相对较少，属于典型的“蓝海”市场。Arrowhead目前在这些靶点上处于领先地位，将率先完成临床验证，有机会成为做出FIC的药物。ARO-INHBE已开始1期临床，预计最快将在2025年中期获得初步的临床数据，届时我们将能够更清晰地评估其在人体中的疗效与安全性。 参考资料 1.Arrowhead R&D webinar 2.Lipid conjugates for the delivery of therapeutic agents to adipose tissue WO2024148329 3.Clinical Characteristics and Dosing Patterns of Tirzepatide Among Adults Without Type 2 Diabetes: Real-World Results 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓