mRNA(ME Therapeutics)

导读：新冠疫苗巨头之一——Moderna（莫德纳）的发展离不开Flagship Pioneering（旗舰先锋）这家独特眼光的投资公司的大力支持。Moderna的突然崛起也让Flagship再次走进大家的视野。 Flagship Pioneering是一家生物技术投资公司，以鼓励创新项目的落地和转化。自2000年成立以来，Flagship通过旗下的Flagship Labs部门发起并孵化了超过100家科技企业，包含20多家上市企业。 Flagship具有特色的投资和运营模式，分为四个阶段： nExplorations（探索阶段）：Flagship团队人员就各种前沿技术提出科学假设，并不断的优化迭代，直至产生突破性的想法和技术； nProtoCos（原型公司）：有前景的设想会在Flagship Labs立项，并赋予一个FL/LS编号，也是他们后期成立初创公司的“雏形”； nNewCo（初创型企业）：当设想被验证成功，Flagship会为其投资，该项目将会作为初创公司成立； nGrowthCo（成长型企业）：随着项目的开展，公司逐渐成长，吸引到外部投资者或合作伙伴。 目前，Flagship孵化的企业包括mRNA技术、核酸递送技术和AI药物开发技术。本期文章，菌菌将关注于mRNA领域，盘点顶级风投Flagship孵化的mRNA企业。 01 Moderna：mRNA疫苗/药物 2010年，麻省理工学院（MIT）化学工程学院教授Bob Langer向Flagship的创始人兼首席执行官（CEO）Noubar Afeyan介绍了“mRNA成药”的设想，由此成立了一家概念验证阶段的合资公司，代号为LS18，意为Afeyan创立的生命科学（Life Science）领域的第18家公司。 随后，LS18被重新命名为Moderna（名称来源于modified RNA），他们的核心技术为使用修饰mRNA在体内表达蛋白，潜在应用领域包括传染病和肿瘤免疫疗法等。 自2014年以来，Moderna成立了多家合资公司，分别聚焦于不同的疾病领域，如专注于mRNA肿瘤疗法的Onkaido Therapeutics、专注于传染病mRNA疫苗的Valera、专注于罕见病mRNA疗法的Elpidera、个性化肿瘤治疗的Caperna。Moderna还通过收购日本OriCiro Genomics获得了无细胞合成DNA的技术。 截止目前，Moderna已将2个mRNA热门管线推至上市，包括新冠疫苗Spikevax（mRNA-1273）和RSV疫苗mRESVIA（mRNA-1345），将有效减轻呼吸道疾病带来的社会负担。此外，Moderna多个管线处于后期临床阶段（2期至3期），包括流感疫苗（mRNA-1010、mRNA-1020、mRNA-1030、mRNA-1011、mRNA-1018）、巨细胞病毒CMV疫苗（mRNA-1647）、单纯疱疹病毒HSV疫苗（mRNA-1608）、带状疱疹VZV疫苗（mRNA-1468）、诺如病毒疫苗（mRNA-1403、mRNA-1405）、莱姆病疫苗（mRNA-1975、mRNA-1982）、寨卡病毒疫苗（mRNA-1893）、癌症疫苗（mRNA-4157、mRNA-4359）、蛋白替代疗法（mRNA-3927、mRNA-3705）等。 表1 Moderna临床2-3期管线汇总 02 Sail：环状mRNA疫苗/药物 Sail Biomedicines成立于2023年，由Falgship孵化的两家公司（环状mRNA公司Laronde与纳米颗粒递送 & AI平台型公司Senda）合并而成。 Sail的环状RNA平台依托于原Laronde公司，这一环状RNA平台被命名为Endless RNA（eRNA），最初由Avak Kahvejian博士团队开发。他们的研究起始于天然环状长链非编码RNA（lncRNA）的发现，随后专注于工程化改造的环状RNA和可编码环状mRNA。2021年，Laronde吸引到4.4亿美元的融资，包括Flagship Pioneering以及其他公共和私人投资者。 原Senda公司的最初研究方向为利用微生物组与人的互作实现疾病治疗，公司同时积累了丰富的AI经验。在一轮关键的融资后，Senda的研究转向了天然纳米颗粒的开发，用于RNA等药物的定向递送。 Sail的成立旨在整合平台资源，借助可编程的endless RNA（eRNA）技术、纳米颗粒和新兴独家AI技术，以释放环状mRNA药物的广泛潜力。 2024年1月份，Sail公开了他们近期的管线开发计划： 其一是疟疾预防和治疗，他们将基于创新型Endless RNA（eRNA）平台开发疟疾疫苗、以及编码单克隆抗体的eRNA药物。该项目获得了比尔和梅琳达·盖茨基金会的资助。 其二是囊性纤维化（CF）治疗，他们设计了一种编码功能性全长囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的eRNA。早期研究数据显示，eRNA介导产生的CFTR蛋白表达水平和持续时间比线性mRNA更高、更长。该项研究由囊性纤维化基金会（CF Foundation）资助。 环状RNA专利方面，Flagship/Sail在circRNA结构设计、递送方案和circRNA应用等多个方面均有布局。 表2 Flagship/Sail在circRNA领域的专利组合布局 03 Omega：mRNA表观遗传疗法 Omega Therapeutics成立于2017年，是由Flagship孵化的一家临床阶段药物研发公司。Omega公司开创性地将mRNA用于靶基因的表观遗传调控，有望用于治疗或治愈多种疾病。 基于mRNA的OEC表观基因组控制子（OMEGA Epigenomic Controllers）是Omega公司的核心技术。OEC是一种模块化、可编程的mRNA疗法，其中mRNA编码一种由DNA结合域和表观遗传效应子蛋白组成的融合蛋白。该效应子能够通过多种表观遗传机制来控制基因表达的各种调节因子，例如 DNA 甲基化/去甲基化和控制染色质状态的机制（例如组蛋白修饰、乙酰化等）。 OTX-2002是Omega公司的代表性管线之一，利用mRNA表达靶向MYC基因的两个表观遗传控制子，目标适应症是肝细胞癌（HCC）。Omega此前公布了OTX-2002的临床前数据，揭示了OTX-2002在多种体外和体内模型中的作用机制和抗肿瘤活性。OTX-2002被FDA授予孤儿药称号，目前在开展1/2期临床研究。 图1 Omega公司OEC表观基因组控制子的结构特征 04 Tessera：mRNA基因编辑疗法 Tessera Therapeutics是由Flagship投资的另一家生物技术公司，此前已完成超5亿美元的融资。Tessera的技术特色在于一种新型基因治疗平台——“Gene Writing”（基因编写），利用该平台能够实现任何基因的删除或插入，具备治愈遗传病的潜力。结合脂质纳米颗粒（LNP）这一新型递送系统，Tessera正在探究该平台用于体内基因编写、体内基因重编写和体外基因编写的应用潜力。 2024年，Tessera在多个学术会议上公开了最新研究成果。借助T细胞靶向性LNP，他们将基于RNA的基因编写器直接递送至体内，并且在体内生成CAR-T细胞。造血干细胞（HSC）靶向的LNP能够将靶向镰状细胞突变的RNA基因编写器递送至体内，完成了RNA基因编写器治疗镰状细胞病（SCD）的体内概念验证。Tessera的另一研究项目是一种肝脏单基因遗传病——α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），Tessera平台优化后的RNA基因编写器成功校正了肝细胞中的基因组DNA。目前该项目已完成非人灵长类动物（NHP）的体内概念验证。 05 Repertoire：mRNA自免耐受疫苗 与Sail的成立类似，Repertoire也是由两家初创生物技术公司合并而成——Cogen Immune Medicine和Torque Therapeutics。其中Cogen专注于开发T细胞和免疫分析技术，随后衍生得到DECODE平台；而Torque聚焦于新型细胞免疫疗法。 Repertoire的成立，建立了一个T细胞受体（TCR）表位发现平台“DECODE”以及基于mRNA-LNP平台，专注于开发自身免疫性疾病的替代疗法。 2024年4月份，Repertoire宣布与百时美施贵宝（BMS）达成战略合作协议，开发针对自身免疫性疾病的耐受疫苗（Tolerizing vaccine）。耐受疫苗由编码抗原表位的mRNA和编码免疫调节因子的mRNA组成。耐受疫苗的作用机制是：通过触发机体内抗原特异性调节性T细胞的扩增，从而抑制免疫反应，恢复体内平衡，直接解决自身免疫疾病的真正驱动因素。耐受疫苗的成功有望在低给药频率下实现持久的效应，将改变自身免疫性疾病的管理模式。 06 结语 总体而言，Flagship Pioneering投资模式无疑鼓励了前沿性生物科技的成果转化，其孵化的mRNA创新企业均具备特色的技术风格。Moderna基于修饰mRNA，深耕于mRNA疫苗和蛋白替代疗法；Sail搭建了mRNA的2.0版本——环状RNA平台，将基于这一更稳定的结构释放RNA疗法的广阔潜力；Omega、Tessera和Repertoire则将mRNA-LNP技术应用于更前沿的基因疗法或细胞免疫疗法，期待改善遗传性疾病和自身免疫疾病的治疗模式。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 先兆子痫（Pre-eclampsia）是全世界范围内导致死产和早产的最主要原因之一，在孕妇中的发生率为3%-5%，每年造成约75000名孕产妇死亡和500000名婴儿死亡。其临床特征是妊娠期高血压，有时伴有蛋白尿、肾和肝损伤、以及包括癫痫发作在内的神经系统疾病或胎儿生长受限。 在怀孕早期被诊断出患有先兆子痫的孕妇，其自身以及腹中胎儿都面临更高的风险，包括严重的健康问题甚至死亡。由于缺乏治愈手段，先兆子痫患者只能选择缓解症状，例如服用降压药、卧床休息，抑或是不考虑胎儿的生存能力而提前分娩。这也导致了无论决定以何种方式治疗先兆子痫都面临着道德困境。 目前尚无可治愈或减缓先兆子痫疾病进展的药物，因此，通过脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA递送到至胎盘，成为先兆子痫的一种有吸引力的治疗方案。 2024年12月11日，宾夕法尼亚大学 Michael J. Mitchell 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia 的研究论文。 该研究筛选到了一种胎盘亲和性LNP——LNP-55，LNP-55递送VEGF mRNA能够高效靶向胎盘，并有效改善先兆子痫母鼠以及胎鼠的健康水平。 在正常妊娠过程中，胎盘的绒毛滋养层细胞会侵入子宫肌层，重塑并扩张螺旋动脉，从而在绒毛膜（母-胎界面）处创造出低阻力、高血流量的环境。先兆子痫的第一阶段是由于螺旋动脉重塑受损引起，导致高流速和湍流的血流环境，进而导致先兆子痫的第二阶段：胎盘缺氧和氧化应激。 这种对胎盘的损伤会导致抗血管生成因子例如sFlt-1的异常分泌，而这会促进疾病进展和高血压。胎盘来源的sFlt-1在先兆子痫时会上调表达，并隔离血管内皮生长因子（VEGF），从而阻碍血管扩张。 由于缺乏治愈或缓解先兆子痫疾病进展的药物，研究人员开始尝试开发先兆子痫相关胎盘功能障碍的疗法，包括重组VEGF蛋白疗法、全身和局部递送病毒载体介导的VEGF过表达，以及使用siRNA抑制sFlt-1的表达，虽然这些方法在临床前取得了一定程度的成功，但重组蛋白和siRNA存在着药代动力学和局部递送的限制，而基于病毒载体的基因疗法面临着包括免疫原性、非特异性递送以及包装和制造的限制。因此，使用非病毒载体脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA递送到胎盘，成为先兆子痫的一种有吸引力的治疗选择。 在这项最新研究中，研究团队对LNP文库（包括98种LNP）进行了高通量体内筛选，以评估不同的LNP进入胎盘、降低高血压和增加先兆子痫孕鼠血管扩张的能力。结果显示，一种胎盘亲和性LNP——LNP-55，其将mRNA递送到妊娠小鼠胎盘的效率是美国FDA批准的LNP配方的100倍以上（183倍）。 然后，研究团队在炎症和缺氧诱导的先兆子痫小鼠模型中进行了验证，结果显示，单次注射LNP-55递送的VEGF-mRNA，可降低孕鼠的高血压，直至妊娠结束，改善胎儿健康和胎盘中的血液循环。此外，还增加了小鼠幼崽出生时的体重，表明该LNP-mRNA疗法同时改善了母鼠和胎鼠的健康状况。这些结果也证明了该LNP-mRNA平台在治疗先兆子痫等胎盘疾病方面的潜力。 据悉，研究团队正在计划基于这项研究成立一家新公司，从而将这种LNP-mRNA疗法推向临床试验和市场。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08291-2 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味