A Phase Ib Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Activity of GDC-1971 in Combination With Either Osimertinib in Patients With Unresectable, Locally Advanced, or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer, or With Cetuximab in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

The main purpose of the study is to evaluate the safety of GDC-1971 in combination with either osimertinib or cetuximab. The study consists of a dose-finding stage followed by an expansion stage.

开始日期2024-01-08

申办/合作机构

Genentech, Inc.

JPRN-jRCT2031220195 / Recruiting临床1期IIT

Phase I Study of GDC-6036 (RO7435846) and GDC-1971 (RO7517834) as Single Agent, in Combination with Both Agents, and in Combination with Other Anti-Cancer Agents in Patients with Advanced Solid Tumor

开始日期2022-09-06

申办/合作机构-

NCT05487235 / Recruiting临床1期

A Phase Ib, Open-Label Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Activity of GDC-1971 in Combination With Atezolizumab in Patients With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors

The purpose of this study is to evaluate the safety, pharmacokinetics (PK), and activity of GDC-1971 when administered in combination with atezolizumab in participants with locally advanced or metastatic solid tumors.
The study will have 2 stages- dose finding stage and expansion stage. In expansion stage participants with non-small cell lung cancer programmed death ligand -1 high (NSCLC PD L-1 high), NSCLC PD L-1 low, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) PD L-1 positive, BRAF wild type (BRAF WT) melanoma and any locally advanced or metastatic solid tumors will be enrolled.

开始日期2022-08-17

申办/合作机构

Genentech, Inc.

100 项与 Migoprotafib 相关的临床结果

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100 项与 Migoprotafib 相关的转化医学

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100 项与 Migoprotafib 相关的专利（医药）

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项与 Migoprotafib 相关的文献（医药）

2024-06-07·JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY

Umpolung Flow Chemistry for the Synthesis of a 3-Oxo-3H-spiro[benzofuran-2,4′-piperidine] Building Block

Article

作者: Dalton, Derek M ; St-Jean, Frédéric ; Sirois, Lauren E ; Kelly, Sean M ; Han, Chong ; Gosselin, Francis ; Pompeo, Matthew M ; Zell, Daniel ; Bass, Thomas M

An efficient and scalable route to tert-butyl 3-oxo-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate, a central prochiral intermediate in the synthesis of SHP2 inhibitor GDC-1971 (migoprotafib), was achieved. Preparation of the title compound from readily available 2-fluorobenzaldehyde included formation of a modified Katritzky benzotriazole hemiaminal, which, upon deprotonation by n-butyllithium, participated in umpolung reactivity via 1,2-addition to tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (N-Boc-4-piperidone). Most notably, this reaction was developed as a robust plug-flow process that could be executed on multiple kilograms without the need for pilot-scale reaction vessels operating at low cryogenic temperatures. Treatment of the resulting tetrahedral intermediate with oxalic acid resulted in collapse to the corresponding 4-(2-fluorobenzoyl)-4-hydroxypiperidine, which was isolated as a solid via crystallization. The synthesis concluded with an optimized intramolecular S_NAr reaction and final crystallization to generate tert-butyl 3-oxo-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate as a stable, high-quality intermediate suitable for further functionalization toward GDC-1971.

2023-11-24·Science advances

CDK4/6 inhibition enhances SHP2 inhibitor efficacy and is dependent upon RB function in malignant peripheral nerve sheath tumors

Article

作者: Wang, Jiawan ; Pollard, Kai ; Pratilas, Christine A ; Lyu, Yang ; Pino, James C ; Zhang, Lindy ; Calizo, Ana ; Llosa, Nicolas J ; Larsson, Alex T ; Moody, Susan E ; Largaespada, David A ; Wood, David K ; Gosline, Sara J ; Zhang, Xiaochun ; Hirbe, Angela C ; Conniff, Eric

Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are highly aggressive soft tissue sarcomas with limited treatment options, and new effective therapeutic strategies are desperately needed. We observe antiproliferative potency of genetic depletion of PTPN11 or pharmacological inhibition using the SHP2 inhibitor (SHP2i) TNO155. Our studies into the signaling response to SHP2i reveal that resistance to TNO155 is partially mediated by reduced RB function, and we therefore test the addition of a CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) to enhance RB activity and improve TNO155 efficacy. In combination, TNO155 attenuates the adaptive response to CDK4/6i, potentiates its antiproliferative effects, and converges on enhancement of RB activity, with greater suppression of cell cycle and inhibitor-of-apoptosis proteins, leading to deeper and more durable antitumor activity in in vitro and in vivo patient-derived models of MPNST, relative to either single agent. Overall, our study provides timely evidence to support the clinical advancement of this combination strategy in patients with MPNST and other tumors driven by loss of NF1.

2023-10-12·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 Inhibitor Designed for the Treatment of Solid Tumors.

1区 · 医学

Article

作者: Nisonoff, Hunter ; Owen, Christopher ; Tang, Yong ; Giordanetto, Fabrizio ; Orozco, Olivia ; Tran, John C ; Smith, Sherri ; Waters, Nigel J ; Therrien, Eric ; Martin, Iain J ; Murcko, Mark ; Nguyen, Vy ; Brophy, Erin ; Taylor, Alexander M ; Bowman, Christine ; Shaw, David E ; Saenz Lopez-Larrocha, Pablo ; Kelley, Elizabeth H ; Lescarbeau, André ; Schmidt, Molly ; Walters, W Patrick ; Shortsleeves, Kelley ; Wilbur, Jeremy ; Chan, Emily W ; Kipp, D Randal ; Greisman, Jack B ; Deshmukh, Gauri ; Watters, Jim ; Maragakis, Paul ; Williams, Bret R ; Willmore, Lindsay ; Merchant, Mark ; Maddalo, Danilo ; Pierce, Levi ; Hunsaker, Thomas L ; Nguyen, Vi ; Arrazate, Alfonso

Protein tyrosine phosphatase SHP2 mediates RAS-driven MAPK signaling and has emerged in recent years as a target of interest in oncology, both for treating with a single agent and in combination with a KRAS inhibitor. We were drawn to the pharmacological potential of SHP2 inhibition, especially following the initial observation that drug-like compounds could bind an allosteric site and enforce a closed, inactive state of the enzyme. Here, we describe the identification and characterization of GDC-1971 (formerly RLY-1971), a SHP2 inhibitor currently in clinical trials in combination with KRAS G12C inhibitor divarasib (GDC-6036) for the treatment of solid tumors driven by a KRAS G12C mutation.

项与 Migoprotafib 相关的新闻（医药）

2024-10-11

·医药魔方

SHP2成药之旅：破局、热潮、遇冷与希望

1992年，Masaaki Adachi等科学家首次发现了SHP2，这是一种新型的与Src同源结构域序列相似的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）。蛋白磷酸酶可以使蛋白质去磷酸化，与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反，二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平，在信号传递中发挥着重要的作用。SHP2是首个被报道的具有致癌作用的非受体PTP，Ras-Raf-MEK-ERK通路是受其调控的主要下游途径，另外还有研究表明，SHP2 是PD-1等免疫检查点的下游效应因子，参与了肿瘤免疫逃逸。因此，SHP2成为了肿瘤治疗的潜在靶点。 SHP在肿瘤中的作用机制然而，SHP2抑制剂的开发却不是一件容易的事情，高度同源的同家族成员（如SHP1和PTP1B）会使其缺乏选择性，而且SHP2结构中的PTP结构域往往带有正电荷，更倾向于结合带负电的分子，而带负电荷的小分子抑制剂本身在代谢和生物利用度方面处于弱势。这也一度使得SHP2成为“不可成药”靶点。 SHP2的抑制和活性构象及3个结构域示意图破局：诺华开启SHP2研发新篇章 2016年，诺华在Nature上报道了一款SHP2变构抑制剂SHP099，它能结合到SHP2蛋白的3个结构域之间，使SHP2稳定在抑制状态，从而抑制SHP2的活性。这一变构抑制剂的突破性发现开启了SHP2药物研发的新篇章。诺华SHP2变构抑制剂SHP099 在SHP099结构基础上，诺华不断优化，得到了4个SHP2变构抑制剂的临床前候选化合物（SHP244、SHP389、SHP394和TNO155）。之后不到一年的时间内，诺华就将最优的候选化合物TNO155推进至临床研究阶段。2017年4月，TNO155成为了全球首个开展人体临床试验的SHP2抑制剂。诺华在SHP2靶点上的突破激发了行业对这一赛道的广泛关注，中国企业加科思以及制药巨头赛诺菲也看中了SHP2的潜力，开始积极进行布局。 2018年1月，加科思的一代SHP2变构抑制剂JAB-3068首次提交IND，同年启动多项I期临床项目。一年之后，加科思又推出了二代SHP2变构抑制剂JAB-3312。2019年7月，JAB-3312首次提交IND，加科思在攻克SHP2成药之路上迈出了新的一步。这两款SHP2抑制剂也一度引起了艾伯维的关注。2020年6月，艾伯维以4500万美元首付款，8.1亿美元里程碑付款和一定比例销售分成将JAB-3068和JAB-3312的海外权益收入囊中（目前已退回）。 2018年7月，赛诺菲以5000万美元预付款+超5亿美元开发和注册里程碑付款与Revolution Medicines达成合作，获得了还处于临床前研究阶段的SHP2变构抑制剂RMC-4630（vociprotafib）。1个月后，RMC-4630首个I期临床研究（NCT03634982）启动，随后赛诺菲/Revolution陆续开展了RMC-4630联用上下游KRAS G12C抑制剂（sotorasib/adagrasib）、ERK抑制剂（LY3214996）或MEK抑制剂（cobimetinib）及PD-1抑制剂（K药）在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等实体瘤中的临床研究。 SHP2研发热潮：巨头收购，中国企业密集入场 2020-2021年间，针对SHP2的新药研发进入爆发时期，11款SHP2抑制剂相继进入临床开发阶段，其中7款来自中国公司。同时，艾伯维、罗氏等公司纷纷收购SHP2抑制剂，引发重磅交易，而此前进行的SHP2抑制剂的初步临床研究也披露出积极数据，这无疑让人们对这一靶点更有信心。 AACR 2020大会上，赛诺菲的RMC-4630+ cobimetinib（MEK抑制剂）组合已在KRAS突变CRC患者中观察到初步的抗肿瘤活性；AACR 2021大会上，RMC-4630单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疾病控制率（DCR）达75%（12/16）。 ASCO 2021大会上，诺华TNO155单药治疗晚期实体瘤患者的首个I期临床研究结果公布，TNO155表现出良好的药代动力学特性，且具有较好安全性和耐受性，22%的患者疾病稳定（SD），SD的中位持续时间为5.6个月。并且该药可以阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK通路，减少免疫微环境中的免疫抑制信号，这再次验证了SHP2抑制剂的作用机制，为其与KRAS抑制剂或PD-1抑制剂的联用提供了更多证据支持。诺华随即开启了TNO155组合疗法的探索，对自家的KRAS G12C抑制剂（JDQ443）、PD-1抑制剂（spartalizumab）、BRAF抑制剂（达拉非尼）、CDK4/6抑制剂（瑞波西利）分别做出尝试，希望增强疗效或减少耐药。彼时SHP2大热，罗氏手握KRAS G12C抑制剂GDC-6036（divarasib），也十分看好KRAS G12C+SHP2组合未来的潜力，2020年12月，罗氏旗下基因泰克以7500万美元首付款、2500万美元近期付款以及6.95亿美元里程碑付款获得了Relay Therapeutics公司SHP2变构抑制剂RLY-1971（GDC-1971，migoprotafib）的全球开发和商业化权益。随后罗氏还开启了GDC-1971联合阿替利珠单抗、奥希替尼或西妥昔单抗的多项早期临床研究。 2020年8月，BridgeBio开发的SHP2抑制剂BBP-398也进入了I期临床。BBP-398最初由BridgeBio与MD Anderson Cancer Center（德州大学安德森癌症中心）合作开发，2022年5月，BMS以9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的里程碑付款及分级特许权使用费获得了该药的独家开发和商业化许可协议，BMS显然也是为自己的O药和KRAS G12C抑制剂adagrasib寻找理想搭档。 BBP-398在中国大陆和其他亚洲市场的权益则归联拓生物所有。临床前研究证明了该SHP2抑制剂可以克服奥希替尼的耐药。联拓生物将BBP-398与奥希替尼联用，评估该组合治疗NSCLC患者的疗效和安全性。 BBP-398（图中IACS-13909）克服奥希替尼耐药机制示意图 2020年12月，又一款SHP2变构抑制剂ERAS-601进入IND，而不到一个月内，Erasca就迅速将其买下，紧接着开启了ERAS-601与EGFR、ERK、KRAS等靶点药物的联合用药探索。 2021年3月，辉瑞的SHP2变构抑制剂PF-07284892进入I期临床，采用联合治疗策略，将PF-07284892分别与ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼、BRAF抑制剂恩考芬尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗或MEK抑制剂binimetinib联用，在不同的晚期实体瘤患者中，评估其疗效和安全性。 2020和2021年也是中国企业扎堆进入SHP2赛道的爆发期，圣和药业、青峰医药、奕拓医药、凌达生物、翰森制药、勤浩医药、贝达药业相继提交各自的国产SHP2抑制剂的IND申请。不过国内企业并未开展多项SHP2抑制剂与其他药物联用的临床研究，除了勤浩医药与青峰医药外，大多数企业仅启动SHP2抑制剂单药治疗实体瘤的早期临床研究。风云突变：制药巨头“退货”给SHP2热潮降温好景不长，SHP2研发投资的热潮伴随着制药巨头“退货”动作的出现戛然而止。 2022年12月，赛诺菲退还RMC-4630的所有权益，尽管早期临床研究证据表明，RMC-4630单药或联合上下游KRAS G12C/MEK抑制剂可能带来临床获益，却依然被退回，这不免令人对其成药前景生疑。虽然赛诺菲未明确披露退货理由，但我们或许可以从同年8月公布的RMC-4630联合sotorasib（KRAS G12C抑制剂）治疗晚期KRAS G12C突变的NSCLC的Ib期研究数据中窥见端倪。该研究结果显示在所有接受联合治疗的患者（n=11）中，3例出现部分缓解（PR，27%），4例病情稳定（SD，36%），疾病控制率（DCR）为64%（n=7）。尽管是早期研究的疗效数据，但27%的ORR或许还不足以满足赛诺菲对两药联合的疗效期待。虽然Revolution会继续开发该药物，但是Revolution的研发重点在于3款RAS抑制剂（RMC-6236、RMC-6291、RMC-9805），对于RMC-4630的定位是“RAS伴侣（RAS Companion Inhibitors）”，后续研发取决于项目组合优先级决策。 2023年7月，艾伯维基于资产组合与战略决策原因终止了与加科思的SHP2抑制剂的所有合作，这再次释放出一个危险信号。在此之前公布的I期临床结果显示，接受JAB-3068单药治疗的晚期实体瘤患者有39.1%（9/23）达到SD，虽然在全人群中疗效有限，但加科思发现了“JAB-3068在PD-(L)1耐药背景下的疗效信号令人鼓舞”，在接受过PD-(L)1治疗的患者中有62.5%（5/8）达到SD，之后该公司开启了JAB-3068与特瑞普利单抗联用的临床研究。然而今年8月份，加科思宣布终止了JAB-3068的临床开发，加科思第一代SHP2抑制剂的开发就此落幕。今年7月，罗氏无理由终止了与Relay的合作，退还了该公司的SHP2抑制剂GDC-1971，后者在一个月后公布的Q2财报中表示不会再继续开发GDC-1971。关于该药的多项I期临床研究，两家公司尚未披露任何结果，就这样这场不到4年的合作无疾而终，虽然其中的原由和隐秘不为外人知晓，但这一举动更加引发了行业对SHP2药物成药的担忧。同样是在今年7月份，SHP2领域的“先驱”—诺华在2024Q2财报中披露终止TNO155的II期临床研究，TNO155在其管线中消失，诺华大概率也不会再继续开发该药。从现有披露的临床数据来看，或许疗效才是TNO155被放弃的关键原因。 TNO155联合spartalizumab（PD-1抑制剂）或瑞波西利治疗晚期实体瘤的I期研究（NCT03114319）结果显示，57例患者接受TNO155+spartalizumab治疗，其中1例PR，13例SD，28例PD，剩下15例不可评估（NE）；46例患者接受TNO155+瑞波西利治疗，其中6例SD，31例PD，9例NE，两组联合药物治疗组合的ORR均未超过25%。另一项TNO155+JDQ443（KRAS G12C抑制剂）在晚期KRAS G12C突变的实体瘤中的Ib/II期临床研究（NCT04699188）结果显示，50例患者接受了JDQ443+TNO155的剂量递增治疗，在12例既往接受过 KRAS G12C抑制剂治疗的且反应可评估的NSCLC患者中，ORR为33.3%（4/12），DCR为66.7%（8/12），显示出初步的抗肿瘤活性。不仅如此，其他两家开发SHP2抑制剂的公司BMS和Erasca也终止了多项临床研究。进入临床研究阶段的SHP2抑制剂（红色为退回权益的公司）新希望：加科思SHP2 +KRAS G12C组合带来转机制药巨头一系列退货、离场的负面消息给SHP2抑制剂的开发泼了一盆冷水，但加科思一项JAB-3312+戈来雷塞（KRAS G12C抑制剂）的I/IIa期临床研究的（NCT05288205）积极结果又让业界看到了新的希望。针对KRAS p.G12C突变实体瘤患者的I/IIa期研究（NCT05288205）结果表明，在所有剂量组的晚期NSCLC患者中，该组合一线治疗的ORR（客观缓解率）是65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）是 100% 。其中在800mg戈来雷塞（每日给药一次）及2mg JAB-3312（给药1周间歇1周）联用的剂量组中，ORR为86.7%（13/15），DCR为 100%。 ASCO 2024更新的随访数据显示，一线NSCLC患者共入组102例，分布在7个剂量组，确认客观缓解率（cORR）为64.7%（66/102），疾病控制率（DCR）为93.1%（95/102）,中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。最优剂量组为800mg戈来雷塞与2mg JAB-3312联用（JAB-3312给药一周，停药一周），cORR为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解，mPFS尚未成熟，且安全性可控。基于此，加科思还在在今年5月启动了JAB-3312+戈来雷塞对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS p.G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌的随机、阳性对照、开放标签、多中心的注册性III期临床研究，8月份该研究已完成首例患者给药。JAB-3312成为全球首个进入III期临床研究的SHP2抑制剂，若JAB-3312+戈来雷塞组合能在后续的III期临床中优于现有的标准疗法（免疫疗法联合化疗），SHP2抑制剂将有望获得批准上市。今年8月底，艾力斯向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成，获得在中国研究、开发、生产、注册以及商业化戈来雷塞和JAB-3312的独占许可，这无疑是看到了SHP2抑制剂的潜在价值。从现有数据来看，目前SHP2抑制剂单药疗效有限，联合疗法可能是未来的大势所趋，包括KRAS G12C、PD-1、EGFR抑制剂等。加科思的SHP2+KRAS组合已表现出显著的疗效结果，后续III期临床也已启动，JAB-3312未来可期。2022年5月，BMS开启了SHP2抑制剂BBP-398联合O药治疗KRAS突变的晚期NSCLC的I期临床研究；2023年5月，默沙东也展开其SHP2抑制剂MK-0472与K药联用治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床。SHP2抑制剂与PD-1组合能否再次有所突破？答案将随着时间的流逝而揭晓。除加科思外，仍有许多企业在继续探索SHP2抑制剂的开发，包括辉瑞、默沙东、BMS、勤浩、和黄、贝达和诺诚健华等，这些企业的SHP2抑制剂都处于临床研究阶段，而据医药魔方数据库统计，处于临床前研究的SHP2抑制剂数量也有48个。结语任何一个新靶点的成药之路都充满了希望，但也不乏挑战和起伏，例如SHP2下游靶点KRAS，也一度被认为是“不可成药”靶点，但是科学的进步和研发人员的努力，使KRAS G12C抑制剂得以成功上市，为患者带来了新的治疗希望。 SHP2从发现到“难以成药”，再到后来变构抑制剂的出现打破僵局，经历了业界药企的“追捧”和“遇冷”，直至现在步入III期临床，其成药之旅也是一波三折，但正是医药研发人员迎难而上和坚持不懈地对该靶点的持续探索，为药物的成功开发点燃了希望之光。我们满怀期待，盼望着这些努力能够在未来开花结果，迎来首款药物成功上市的辉煌时刻。 - 上下滑动查看参考资料 - [1]Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. 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Discovery of JAB-3312, a Potent SHP2 Allosteric Inhibitor for Cancer Treatment.J Med Chem. 2024;67(16):13534-13549. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c00360 [8]Sun Y, Meyers BA, Czako B, et al. Allosteric SHP2 Inhibitor, IACS-13909, Overcomes EGFR-Dependent and EGFR-Independent Resistance Mechanisms toward Osimertinib.Cancer Res. 2020;80(21):4840-4853. doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-1634 [9]孔娇, 龙亚秋. 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展[J]. 药学进展, 2019, 43(7): 517-526.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展 Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

临床1期临床申请引进/卖出突破性疗法临床2期

2024-10-04

·循因缉药

Relay Therapeutics的裁员接力赛终于按下了暂停键

环球视野，深度视角各位亲爱的股东们，大家早上好中午好晚上好。大家假期玩的开心吗？倒计时了哦。 2024年10月3日，A.I.制药公司公司Relay Therapeutics 裁员10%，约30人左右。该公司发言人告诉媒体，这是本轮调整的最后一环。今年7月，该公司刚裁完约5%的员工。言下之意，先歇歇，再看看。公司表示，这是5000万美元开支节约计划的一部分。事实上，Relay刚经历了一次绝地大反击。然而，他还是选择了继续裁员，为什么？ #01 绝地反击 2024年9月9日，Relay Therapeutics的RLY-2608中期数据终于拿到了阳性结果。 RLY-2608是一款PI3Kα抑制剂特效靶向α isoform, 并且对野生型亲和力低。 PI3Kα抑制剂，目前的alpelisib, inavolisib的单药ORR偏小，联合fulvestrant治疗乳腺癌的ORR也不到20%，并且普遍毒性较大。 RLY-2608此前并不被业界看好，理由很简单，2023年公布的结果中疗效并不好。彼时RLY-2608联合fulvestrant（氟维司群）在乳腺癌HR2-/HR+PIK3CA 突变的末线患者中ORR仅为20%。照这个趋势下去，连个非劣都拿不到。好在，9月9日一切有了转机。 9.2个月的mPFS和33%的ORR以及仅有25%的3级TRAE算是打了个绝地大反击。简单的说，就是疗效好副作用小，赢麻了。 #02 趁热打铁打铁要趁热，Relay也知道这个道理。所以，他做了两件事。第一，继续推进RLY-2608的临床。这包与辉瑞的CDK4抑制剂atirmociclib和诺华ribociclib+fulvestrant的连用。在血管畸形适应症上的单药临床，甚至单药实体瘤的剂量扩展也要在2024年年底拿到结果。虽然，绝大多数人，包括我们在内都不认为单药在实体瘤上的效果会好到哪里去... 第二，搞钱。就在当天，Relay宣布要进行2亿元的公开市场募资，最后给出的价格是7美元1股。呵呵，好消息总是有代价的。根据测算，本次发行之后公司股权将被稀释21%。因此，在9月12日Relay股价暴跌14%。 #03 活在当下 Relay给出的未来市场预期还是比较乐观的，仅乳腺癌市场RLY-2608就能砍下60亿美元。你ADC能治的我要治，治不了的我还只能治。当然，在Relay嘴里，RLY-2608的潜力不止于此。在血管畸形领域，仅美国就有超过17万患者等待RLY-2608的救赎。未来是美好的，只要不被证伪。当然这不是说Relay会失败，只是提醒下大家，临床结果好坏与最终的市场表现有着不小的差异。比如我们熟悉的小蓝鸟（bluebird bio），就是很典型的反面例子。而且，我们需要注意的是Relay手头的这些可都是小分子药物。如果真的效果把群，某东方神秘大国，没错就是印度，那可就不客气了。那就活在当下吧。 #04 最后其实Relay对自己的认识还是很清楚的，RLY-2608的数据一出来，它的备胎RLY-5836就被降级了。 RLY-1971在被Genentech退货后，也不再继续。就为了这货，Roche前后花费了1.2亿美元。用别人的钱，做自己的事这才是正道。管他什么A.I.不A.I.，能赚到钱，才是真爱（AI）。说真的，这货做的东西也是有点意思的。自己做蛋白结构解析，自己做化合物库筛选，自己做高通量化合物合成... 美国这种创新药公司的多样性也非常有意思，不说别的，这种生态才能给患者带来更多的希望。 END 啊对对对对，扫描这货能联系到我至此，各位股东星标了么？点赞了么？转发了么？在看了么？谢谢！所有内容均不作为投资建议，信息均来自公开资料。近期文章： Prime Medicine拿钱、股价暴涨、管线缩减一气呵成 Illumina 要发布个啥强生裁员231，辉瑞裁员210，拜耳裁员57 23andMe将不再接受第三方收购提案胰岛素，降价直到消失相关资料：注1：https://endpts.com/relay-therapeutics-cuts-another-10-of-company-citing-continued-streamlining-efforts/注2：https://www.fiercebiotech.com/biotech/relay-cuts-more-staff-efforts-save-50m-year注3：https://ir.relaytx.com/news-releases/news-release-details/relay-therapeutics-announces-positive-interim-data-rly-2608注4：https://ir.relaytx.com/news-releases/news-release-details/relay-therapeutics-announces-proposed-public-offering-common-1

临床研究临床结果抗体药物偶联物

2024-09-27

·药渡

药渡Cyber解析抗肿瘤SHP2变构抑制剂JAB-3312的发现与结构优化

感谢关注转发，欢迎学术交流回复药渡Cyber，领取文献原文请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程快看版作为一种致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶，SHP2在癌细胞RTK-RAS-MAPK信号通路中充当交汇节点，通过将信号传递到PD-1下游来抑制抗肿瘤免疫。加科思药业（Jacobio Pharma）研究团队在确认新变构位点可利用的额外口袋后构建了全新的（6,5 fused）, 6螺环骨架，优化后的化合物JAB-3312对SHP2的Kd值为0.37nM、IC50值为1.9nM，在KYSE-520中的抗增殖IC50值为7.4nM，对p-ERK的IC50值为0.23nM。对于JAB-3312，口服1.0mg/kg QD足以在KYSE-520异种移植小鼠模型中达到95%的TGI。JAB-3312在动物模型中耐受性良好，在肿瘤中观察到JAB-3312血浆浓度与p-ERK抑制密切相关。目前，JAB-3312正作为一种潜在的抗癌药物进行临床试验。药渡CyberSAR系统提供了对SHP2变构抑制剂分子的深入解析。系统通过聚类结构视图和原始结构视图，展示了与靶点相关的活性分子，并以研发阶段时光轴的形式呈现了潜力Hit。此外，CyberSAR还提供了适应症和试验设计的可视化分析，帮助研发人员快速获取靶向结构信息，开拓研究思路。尽管CyberSAR在本案例分子的初步开发中未被使用，但其在解析和优化药物分子方面显示出巨大的应用潜力。正文版研究背景 PTPN11基因编码的SHP2是一种非受体磷酸酶，由两个N端SH2结构域（N-SH2和C-SH2）、中央蛋白PTP结构域和C端富含脯氨酸的磷酸化酪氨酸尾组成。在肿瘤细胞中，SHP2在RTK-RAS-MAPK通路中起着关键节点的作用，将细胞外的刺激信号传递给癌基因。SHP2被RTK激活后会招募GRB2-SOS以促进KRAS的GTP交换，并使包括RAS在内的各种蛋白质去磷酸化，以确保激活信号从RTK到ERK的有效传递。由于SHP2在RTK-RAS-MAPK通路中起着交汇节点的作用，因此使用RTK或KRAS抑制剂同时抑制SHP2和该通路中的其他靶点是完全抑制癌症中RTK-RAS-MAPK信号转导的可行方法。在T淋巴细胞中，PD-L1与PD-1结合后招募SHP2，SHP2使一组靶标去磷酸化，从而抑制基于TCR的T细胞激活。因此，开发一种安全有效且耐受性良好的SHP2抑制剂作为单药或联合疗法对于癌症治疗非常重要。早期SHP2抑制剂的研究表明，由于PTP（蛋白酪氨酸磷酸酶）结构域之间的高度序列同源性和活性位点的静电特性，从正交PTP结构域开发具有足够靶向特异性和细胞渗透性药物的可能性很小。诺华公司通过高通量筛选和生化及共结晶研究，已确定了两个变构结合口袋：隧道位点和卡扣位点。在N-SH2和PTP结构域之间的裂缝形成的“卡扣”样位点中，即使是经过优化的化合物对SHP2的IC50也有数十微摩尔，且几乎不能稳定SHP2。因此，卡扣位点可能不是高效SHP2抑制剂的理想口袋。隧道位点主要由C-SH2和PTP结构域之间的界面形成，诺华公司基于氨基吡嗪骨架开发了SHP099，SHP099对SHP2的IC50值为71nM，在体外可抑制RTK依赖性癌细胞系的生长，并可抑制小鼠KYSE-520异种移植瘤模型中的肿瘤生长，同时降低肿瘤内磷酸化ERK（p-ERK）水平。此外，在结肠癌异种移植瘤模型中，还可观察到SHP099治疗后致敏性CD8 T细胞数量的增加。基于SHP099，一种更安全有效的Batoprotafib（TNO155）被开发并进入临床研究。除了TNO155外，目前还有几款SHP2抑制剂，如RMC- 4630、GDC-1971、BBP-398、ARRY-558、ET0038、ERAS601等SHP2抑制剂目前正在进行临床试验。本研究在保留SHP099原始骨架的同时对变构隧道口袋之外的化学空间进行了探索，通过基于活性、hERG抑制作用和细胞渗透性的连续优化，发现了高效SHP2结合抑制剂JAB-3312。JAB-3312在小鼠异种移植模型中抑制了SHP2依赖性肿瘤细胞（KYSE-520）的生长，口服剂量为1.0mg/kg QD时即可实现95%的肿瘤生长抑制（TGI）。在药代动力学研究中，JAB-3312口服生物利用度良好，且在肿瘤中显示出明显的药物相关p-ERK抑制作用。目前，JAB-3312正在进行临床抗癌试验。结果与讨论构效关系分析诺华公司报道的变构隧道位点抑制剂SHP099的体内活性一般，其原因可能是化合物与SHP2配位不足而影响了其对SHP2的抑制活性（IC50=71nM），这在SPR结合分析中得到了验证。为了在变构隧道位点周围开发更有效的SHP2抑制剂，本研究首先对靶点口袋进行了分析。结果显示，与SHP099结合的变构隧道位点仅是口袋的一部分，而SHP099甲基基团所指向的另一部分可以容纳306.2Å3的体积。因此，本研究拟利用这个未占用的体积来开发更有效的SHP2抑制剂。相关研究表明，引入将氨基吡嗪和吡啶通过硫醚连接的改良骨架可以提高化合物活性，哌啶上带有芳基的化合物表现出与含有改良骨架化合物相当的SHP2抑制作用。据此，本研究首先将苯基或噻吩与哌啶上的甲基相连，所得化合物2和3的SHP2 IC50值分别为16和18nM，SPR Kd值分别为3.7和5.8nM，与参考化合物N-33相当，表明C-SH2和PTP结构域之间的未占用空间可由额外的化学基团填充。为提高对SHP2的抑制活性，对2进行螺环化得到4，其对SHP2的IC50值为3.7nM，SPR Kd为1.3nM。切换苯基连接位置得到5，其SHP2 IC50值无明显差异，但SPR Kd值是4的8倍左右，说明5中的苯基可能无法被SHP2正确配位。将螺环戊烷扩展为螺环己烷得到6和7，其SHP2 IC50和SPR Kd均不甚理想。此外，在KYSE-520细胞中，4较其他三个化合物具有更强的抗增殖作用。然而，4对离子通道hERG的IC50值为1.5μM，表明其可能存在心血管风险，这可能与苯基的引入导致亲脂性增加相关。对苯基进行亲水或疏水性基团取代发现，含有亲水性基团的化合物（8、9、10、13、14）的ClogP显著降低，其对hERG的抑制作用也相应减轻；含有疏水性基团的化合物（15）的ClogP升高，对hERG抑制作用增强。然而，化合物8、9、10、13、14的酶抑制作用和抗增殖活性均出现了降低，且抗增殖活性的降低程度比对SHP2抑制活性的减弱程度更为明显，这与亲水基团的引入导致化合物无法有效地穿透细胞膜有关。上述结果表明，在4的苯基上引入亲水性基团无法解决其hERG问题。将苯基替换为五元环得到化合物16、17和18，其中18对hERG的抑制作用明显减弱，而SHP2 IC50、SPR Kd和抗增殖IC50值与4相当。在KYSE-520细胞中，18的p-ERK IC50值为0.44nM，与4相当。Caco-2细胞渗透性试验显示，18表现出中等的外排比（ER=4.4）。此外，SD大鼠体内的药代动力学数据显示，18表现出良好的口服生物利用度和药物暴露。但因18在异种移植研究中观察到了毒性问题，并未对18进行进一步的优化。将苯基替换为吡啶得到化合物19、20、21和22，其中22对hERG的抑制作用较弱，对p-ERK的抑制活性增强，且SHP2 IC50、SPR Kd和抗增殖IC50值与4相当。但22的Caco-2 ERs为7.5，可能存在体内吸收问题，因此继续对其进行优化，以解决高Caco-2 ER问题。 22与SHP2的共晶结构显示，共晶中的SHP2蛋白采用了常见的闭合构象，除（6,5 fused）, 6螺环上的吡啶外，22的共晶结构与SHP2-TNO155配合物相似，具有一组TNO155典型的相互作用：Arg111与2-氨基-3-氯吡啶和吡嗪N原子形成阳离子-π和氢键；Thr108、Glu110、Phe113螺氨基戊烷的伯胺形成氢键/极性接触；Th r253、Leu254、Gln257、Pro 491和Gln495构成了疏水口袋。与TNO15 5不同的是，22的螺氨基戊烷中的伯胺和Thr253都发生了微小的移动，进而形成了氢键。22中的吡啶结构建立了两个π堆积作用：与Glu249和Phe113一起形成阴离子(Glu249)-π(吡啶) -π(Phe113)相互作用，其中吡啶以边对面（T形）方式堆叠在Phe113上，吡啶N作为受体与水分子形成氢键，加强了阴离子-π-π堆积；与His114的羰基堆积形成羰基-π相互作用。这种22吡啶与Phe113的π-π堆积、氢键和吸电子效应都稳定了阴离子-π堆积。实验表明，22较4的SHP2解离速度更慢、结合亲和力更高，其阴离子-π-π/羰基-π和阳离子-π堆积可被视为针对SHP2结合优化的SHP2封闭构象稳定剂。可被视为针对SHP2结合优化的SHP2封闭构象稳定剂。为了保持22中有利的堆叠相互作用，保留了22（6,5 fused）, 6螺环骨架上吡啶，以进行进一步的优化。在R1位置进行甲基取代或胺基去除得到23、24和25。虽然23和24的SHP2 IC50、SPR Kd和抗增殖IC50与22相当，但Caco-2 ERs没有明显降低。虽然25的Caco-2 ER显著降低，但其SPR Kd和抗增殖IC50劣于22。此外，23、24和25的hERG窗口比22的缩小了大约7-14倍。删除R2伯胺后，化合物1（JAB-3312）的Caco-2 ER为0.8，比22降低约10倍。JAB-3312的SHP2 IC50为1.9nM，SPR Kd为0.37nM、抗增殖IC50为7.4nM。虽然JAB-3312由于R2胺的缺失而丢失了与Glu250的氢键，但其SPR Kd与22相当。在配体亲脂性效率（LLE）方面，JAB-3312（LLE=6.8）与TNO155（LLE=5.7，pIC50=8.0）相似，处于一个平衡抑制效力和配体疏水性的有利范围内（LLE，5-7）。JAB-3312的hERG IC50为4.4μM，与经验毒性阈值（10μM）和22（hERG IC50=8.2μM）略有偏离，但其hERG窗口（592）与22（500）相当。此外，使用比格犬对JAB-3312进行心电图研究发现，在有效肿瘤抑制所需药物暴露量3倍的情况下未检测到包括Qt间期在内的心电图指标异常，表明其心血管风险较低。使用SD大鼠对JAB-3312、4和22进行药代动力学研究发现，JAB-3312具有最高的Cmax/AUC，最慢的药物清除率（CL）和良好的表观分布容积（Vss）。其中，Caco-2参数（PA-B>10×10-6cm/s，ER<1）表明，JAB-3312的药代动力学参数增强可能是由于其吸收改善所致。脱靶活性分析发现，JAB-3312在10μM时对其他22种磷酸酶（包括SHP1和SHP2的PTP结构域）和25种激酶没有抑制作用。JAB-3312在磷酸盐缓冲液（pH 6.8，37°C）中的溶解度为104.6μM，pKa为3.1、4.6和7.5。总之，JAB-3312是一种高效选择性SHP2抑制剂，具有良好的细胞渗透性/药物吸收、hERG抑制作用和药物暴露，值得进一步的体内研究。 JAB-3312的药代动力学性质在所有物种（SD大鼠、比格犬、食蟹猴）中，JAB-3312均表现出快速的口服吸收（Tmax<2h），在大鼠、狗、猴中的生物利用度（F）分别为52.2、86.8和56.7%。JAB-3312消除缓慢，血浆清除率低（大鼠、狗、猴的CL分别为4.7、2.5和1.9mL/min/kg）。JAB-3312在比格犬血浆中的保留时间（t1/2=27.0h）长于其他两种动物（大鼠和猴的t1/2分别为4.7和7.4h）。JAB-3312在5个物种（人/猴/狗/大鼠/小鼠）中的血浆蛋白结合率分别为98.2%、96.8%、94.0%、98.5%和95.0%。 JAB-3312的体内抗肿瘤活性对于两种异种移植模型（KYSE-520和MV-4-11），JAB-3312均表现出剂量依赖性抗肿瘤作用，每日0.1mg/kg（QD）剂量下足以达到>50% TGI（p<0.01），特别是KYSE-520异种移植物TGI达到了95%。在MV-4-11异种移植物中，0.5mg/kg（QD）JAB-3312的抗肿瘤作用弱于SHP099（50mg/kg，QD），可能需要更高的剂量才能在MV-4-11异种移植物中实现更强的抗肿瘤效果。JAB-3312的给药耐受性良好，在整个治疗过程中没有体重减轻迹象。 JAB-3312的药代动力学性质与p-ERK抑制作用在肿瘤中的关系分析对KYSE-520模型进行单剂量（0.1、0.3和1.0mg/kg）口服JAB-3312发现，血浆和肿瘤中的JAB-3312水平随着剂量的增加而升高，。在0.1mg/kg组中，JAB-3312仅在4h时在肿瘤中检测到。JAB-3312分别在0.5h和4h达到血浆和肿瘤中的最大浓度。JAB-3312对p-ERK的抑制程度与其在肿瘤中的剂量和浓度成正比，p-ERK抑制峰值（4h）与JAB-3312浓度峰值同步，表明JAB-3312药代动力学与其体内p-ERK抑制等生物活性存在密切相关性。分析JAB-3312对p-ERK的抑制作用与血浆浓度的关系发现，JAB-3312抑制p-ERK的EC50值为19.6nM，EC90值为276nM。即使在0.1mg/kg的浓度下，血浆未结合的JAB-3312浓度也高于细胞p-ERK IC50。估计JAB-3312在人体研究的有效剂量为4.5-8mg QD。 JAB-3312的药物相互作用风险评价人肝微粒体CYP测定结果显示，JAB-3312对7种主要CYP亚型（1A2/2B6/2C8/2C9/2C19/2D6/3A4）均无明显抑制作用。JAB-3312在培养的人原代肝细胞中未上调CYP（1A2/2B6/3A4）mRNA转录，表明CYP诱导的可能性较低。在人肝微粒体中，JAB-3312对其代谢酶CYP3A4没有时间依赖性抑制作用。JAB-3312不作为各种药物转运蛋白（BCRP、MDR1、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1和OAT3）的底物，也不能对其有效抑制。上述结果表明，JAB-3312体内药物相互作用的风险较低。总结本研究通过对含有苯基结构的化合物2进行螺旋环化（4），得到了（6,5 fused）, 6螺环骨架。基于该骨架，通过将苯基替换为吡啶（22），解决了在4的hERG抑制问题。22的共晶结构显示（6,5 fused）, 6螺环骨架参与了阴离子-π-π和羰基-π的堆积，2-氨基-3-氯吡啶参与了阳离子-π的堆积，这两侧的堆叠相互作用使22成为优良的SHP2结合抑制剂。为了解决22的药物吸收问题，去除吡嗪上的伯胺得到了JAB-3312。JAB-3312是一种选择性SHP2抑制剂，能有效抑制KYSE-520细胞增殖（IC50=7.4nM）。JAB-3312在口服1.0mg/kg QD剂量下足以在KYSE-520异种移植小鼠模型中达到95%的TGI。此外，在NCI-H1373小鼠异种移植模型中，JAB-3312和Glecirasib具有协同抗肿瘤作用。在动物模型中，JAB-3312耐受性良好，并表现出良好的药代动力学特征。此外，JAB-3312的p-ERK抑制与肿瘤内药物浓度密切相关。虽然JAB-3312存在一定的hERG抑制作用（hERG IC50=4.4μM），但在动物研究中，没有观察到JAB-3312所导致包括Qt间期在内的任何心电图指标异常。并且，JAB-3312的hERG IC50/Cmax-未结合比率超过1000。一项使用Glecirasib和JAB-3312联合治疗的临床试验显示，没有药物相关的心血管异常。说明JAB-3312心血管风险较低。目前，JAB-3312正在作为单一和联合疗法进行临床研究。文献来源 10.1021/acs.jmedchem.4c00360 请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程 1.药渡CyberSAR结合药物设计思想，挖掘了文献及专利报道的活性的结构，通过CyberSAR以方便快速获得研发人员兴趣靶向结构，以供开拓思路，就本文靶点SHP2举例如下： 2.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“聚类结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献和专利具有关于靶点相关实验测试活性的分子以“母核结构聚类”的形式展示。其中“绿色字体高亮的”为文献报道的体外酶、细胞活性测试实验中IC50<1000nM的活性分子结构、具体实验、实验结果及实验来源。 3.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“原始结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献具有关于靶点相关实验测试活性的分子以“研发阶段时光轴”的形式展示。其中绿色高亮展示了潜力Hit。 4.在靶点界面选中“适应症”选项标签，可以可视化直观分析现收集的各类大数据。登录方式 CyberSAR在电脑浏览器端登录网址： https://cyber.pharmacodia.com/，欢迎猛烈试用。请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程如需进一步沟通，请扫码添加微信联系药渡赵博士或药渡CyberSAR沟通群。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床1期	美国	Genentech, Inc.	2024-01-08
转移性结直肠癌	临床1期	澳大利亚	Genentech, Inc.	2024-01-08
转移性结直肠癌	临床1期	加拿大	Genentech, Inc.	2024-01-08
转移性结直肠癌	临床1期	韩国	Genentech, Inc.	2024-01-08
非小细胞肺癌	临床1期	美国	Genentech, Inc.	2024-01-08
非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	Genentech, Inc.	2024-01-08
非小细胞肺癌	临床1期	加拿大	Genentech, Inc.	2024-01-08
非小细胞肺癌	临床1期	韩国	Genentech, Inc.	2024-01-08
转移性实体瘤	临床1期	美国	Genentech, Inc.	2022-08-17
转移性实体瘤	临床1期	阿根廷	Genentech, Inc.	2022-08-17