A randomised, double-blind, self controlled study to evaluate the pharmacodynamics and safety of recombinant human hyaluronidase assisted subcutaneous infusion in healthy subjects.
Recombinant human hyaluronidase or placebo was injected subcutaneously at the prescribed site on the day of administration. The prescribed fluid was then infused subcutaneously.
Subjects in the 150 IU group received a subcutaneous infusion of 500 mL Ringer's lactated sodium into the lateral thighs bilaterally on D1, 250 mL Ringer's lactated sodium into the upper arms bilaterally on D2, 500 mL sodium chloride injection into the lateral thighs bilaterally on D3, and 1,000 mL Ringer's lactated sodium into the back on D4, as scheduled.
Subjects in the 385 IU group received a 250 mL subcutaneous infusion of Ringer's lactated sodium into the bilateral upper arms on D1 as scheduled.
Subjects in the 1500 IU group received a 250 mL subcutaneous infusion of Ringer's lactated sodium into the bilateral upper arms on D1 as scheduled.

开始日期2024-03-28

申办/合作机构

上海宝济药业股份有限公司

CTR20210453 / Completed临床3期

注射用重组人透明质酸酶在中国健康受试者中辅助皮下输液的药效学研究

主要目的：以皮下输液的速率为指标，评价注射用重组人透明质酸酶在健康受试者中自身对照单次给药辅助皮下输液的药效学特征；次要目的：以受试者臂围的测量值为指标，评价注射用重组人透明质酸酶在健康受试者中自身对照单次给药辅助皮下输液的药效学特征；评价注射用重组人透明质酸酶在健康受试者中自身对照单次给药辅助皮下输液的安全性和免疫原性。

开始日期2021-08-04

申办/合作机构

苏州康聚生物科技有限公司

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100 项与重组人透明质酸酶（宝济药业）相关的临床结果

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项与重组人透明质酸酶（宝济药业）相关的文献（医药）

2023-07-01·Indian journal of ophthalmology

Role of hyaluronidase as an adjuvant in local anesthesia for cataract surgery

Review

作者: Rajan, Mohan ; Mohankumar, Arthi

Cataract surgery ranks among the commonest procedures performed worldwide. Approximately 51% of blindness worldwide is related to cataracts, affecting about 65.2 million people worldwide and more so in developing countries. Over the years, there has been a significant evolution in the surgical techniques of cataract extraction. The advancement in phacoemulsification machines, phaco-tips, and the availability of ophthalmic viscoelastic devices have played a substantial role in cataract surgery such that they are faster and more controlled than before. Similarly, anesthetic techniques in cataract surgery have advanced significantly from retrobulbar, peribulbar, and sub-Tenon’s blocks to topical anesthesia. Though topical anesthesia eliminates the possible complications of injectable anesthesia, it is not suitable for use in uncooperative, anxious patients, pediatric age groups, and patients with cognitive disabilities. Hyaluronidase is an enzyme that breaks down hyaluronic acid in the retrobulbar tissue, facilitating uniform diffusion of the anesthetic drug and hastening the onset of anesthesia and akinesia. Hyaluronidase has been used in the last 80 years successfully as an adjuvant in retrobulbar, peribulbar, and sub-Tenon’s blocks. Initially, the hyaluronidase enzyme was animal-derived and of bovine and ovine sources. Recombinant human-derived hyaluronidase, which has lesser allergic reactions, impurities, and toxicity, is now available. There is conflicting evidence regarding the efficacy of hyaluronidase as an adjuvant in retrobulbar and peribulbar blocks. This article summarizes a brief review of the literature on the role of hyaluronidase as an adjuvant in local anesthetic blocks in ophthalmic surgeries.

2019-01-01·Drug delivery2区 · 医学

ENHANZE^® drug delivery technology: a novel approach to subcutaneous administration using recombinant human hyaluronidase PH20

2区 · 医学

ReviewOA

作者: Locke, Kenneth W. ; LaBarre, Michael J. ; Maneval, Daniel C.

ENHANZE^® drug delivery technology is based on the proprietary recombinant human hyaluronidase PH20 enzyme (rHuPH20; Halozyme Therapeutics, Inc.) that facilitates the subcutaneous (SC) delivery of co-administered therapeutics. rHuPH20 works by degrading the glycosaminoglycan hyaluronan (HA), which plays a role in resistance to bulk fluid flow in the SC space, limiting large volume SC drug delivery, dispersion, and absorption. Co-administration of rHuPH20 with partner therapies can overcome administration time and volume barriers associated with existing SC therapeutic formulations, and has been shown to reduce the burden on patients and healthcare providers compared with intravenous formulations. rHuPH20 (as HYLENEX^® recombinant) is currently FDA-approved for subcutaneous fluid administration for achieving hydration, to increase the dispersion and absorption of other injected drugs, and in subcutaneous urography for improving resorption of radiopaque agents. rHuPH20 is also co-formulated with two anticancer therapies, trastuzumab (i.e. Herceptin^® SC) and rituximab (i.e. RITUXAN HYCELA^®/RITUXAN^® SC/MabThera^® SC) and dosed sequentially with human immunoglobin to treat primary immunodeficiency (i.e. HyQvia^®/HYQVIA^®). This article reviews pharmaceutical properties of rHuPH20, its current applications with approved therapeutics, and the potential for future developments.

2016-07-01·EBioMedicine1区 · 医学

Human Recombinant Hyaluronidase Injections For Upper Limb Muscle Stiffness in Individuals With Cerebral Injury: A Case Series

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Mona Mirchandani ; Ying Lu ; Antonio Stecco ; Preeti Raghavan

Abstract Spasticity, muscle stiffness and contracture cause severe disability after central nervous system injury. However, current treatment options for spasticity produce muscle weakness which can impede movement, and do not directly address muscle stiffness. Here we propose that the accumulation of hyaluronan within muscles promotes the development of muscle stiffness, and report that treatment with the enzyme hyaluronidase increases upper limb movement and reduces muscle stiffness without producing weakness. 20 patients with unilateral upper limb spasticity received multiple intramuscular injections of human recombinant hyaluronidase with saline at a single visit. The safety and efficacy of the injections, passive and active movement, and muscle stiffness at eight upper limb joints were assessed at four time points: pre-injection (T0), within 2weeks (T1), within 4–6weeks (T2), and within 3–5months post-injection (T3). There were no clinically significant adverse effects from the injections. Passive movement at all joints, and active movement at most joints increased at T1, and persisted at T2 and T3 for most joints. The modified Ashworth scores also declined significantly over time post-injection. Hyaluronidase injections offer a safe and potentially efficacious treatment for muscle stiffness in neurologically impaired individuals. These results warrant confirmation in placebo-controlled clinical trials.

项与重组人透明质酸酶（宝济药业）相关的新闻（医药）

2024-09-28

·CPHI制药在线

皮下争流，罗氏肿瘤学皮下制剂两天两获批启示

关注并星标CPHI制药在线 1. 罗氏两款肿瘤学重磅药物皮下注射制剂接踵而至罗氏的多发性硬化症（MS）重磅药物Ocrevus（奥克瑞珠单抗ocrelizumab和透明质酸酶）的皮下注射剂型Ocrevus Zunovo 于9月13日获得了FDA的批准，为肿瘤学产品抗体皮下注射制剂开发的热潮再次做出了重要指向。 Ocrevus的这种皮下注射新配方可以在10分钟内完成注射，相较于原本需要两个小时的静脉输液，无疑为患者提供了更加便捷的治疗选择，尤其是对于那些前往输液中心存在困难的患者。Ocrevus的两种制剂价格相同，但皮下注射版本可以节省部分输液相关的费用。由于这两种配方中的分子相同，罗氏预计皮下注射版本无法避免Ocrevus未来专利到期的影响，Ocrevus的专利将在欧洲于2028年到期，在美国于2029年到期。罗氏MS首席医学总监David Jones在接受采访时表示，Ocrevus是一款极具影响力的药物，改变了许多多发性硬化症患者的生活，但仍有一些患者因非经济因素无法使用它。这些限制可能包括由于地理位置原因附近没有输液中心，或者输液中心资源紧张，难以预约；部分患者也可能因为静脉穿刺困难或需要花费整整一天的时间来输液而难以接受Ocrevus治疗。虽然这种CD20抗体每年只需要输注两次，但每次输液需要两个小时。Jones还表示，罗氏推出皮下注射制剂的举动并不是希望取代静脉输液，而是希望让那些目前无法获得Ocrevus治疗的患者也能受益。许多患者实际上更喜欢去输液中心，不仅可以见到他们的医生，还能和其他同病患者交流。然而，皮下注射版本仍需由专业医护人员进行注射，因此患者无法在家自行注射。此次批准基于III期OCARINA II试验的结果，试验显示10分钟的皮下注射在维持血药浓度方面不逊于静脉输液版本，且在控制病灶方面也具有相似的效果。通过MRI扫描的数据显示，皮下注射版本在48周内几乎完全抑制了复发活动（97%）和MRI病灶（97.2%）。此外，皮下注射的安全性与静脉输液版本一致，最常见的不良事件是注射反应（51.5%），但没有任何病例因此停止治疗。该皮下注射配方采用了Halozyme Therapeutics公司的Enhanze药物递送技术开发。新的皮下注射配方也有助于Ocrevus应对来自多发性硬化症治疗领域的新竞争对手。TG Therapeutics公司于2023年推出了用于复发性MS的抗CD20抗体Briumvi（ublitixumab），其输液时间仅为一小时。而诺华自2020年开始销售的抗CD20抗体Kesimpta（ofatumumab），则是每月皮下注射一次。尽管有新的竞争对手，Ocrevus依然在这一药物类别中占据主导地位。自2017年获批以来，Ocrevus迅速成为重磅药物。2023年，Ocrevus创收63.8亿瑞士法郎（约74.8亿美元），而Kesimpta的销售额为21.7亿美元，Briumvi则为8900万美元。静脉注射单抗改走皮下路线的尝试在罗氏公司中绝不仅限于Ocrevus，他们与Halozyme Therapeutics合作开发的Tecentriq Hybreza（阿替利珠单抗atezolizumab与透明质酸酶-tqjs），被称为首款也是唯一一款皮下注射的抗PD-(L)1癌症免疫疗法，在Ocrevus获批前一天的9月12日获得了FDA的批准。其商品名Tecentriq Hybreza区别于静脉注射版本Tecentriq。 Tecentriq Hybreza是美国首个也是唯一一个获批用于皮下注射的PD-(L)1抑制剂。其适应症与静脉输注版本相同，包括多种类型的皮肤癌、肝癌、肺癌和软组织癌。罗氏表示，Tecentriq Hybreza的批准建立在静脉输注版本Tecentriq的安全性和有效性基础之上。皮下注射配方能够在更短的时间内为患者提供治疗，并可以在更便捷的环境中进行，同时为多种癌症患者及其医生提供了更大的灵活性和治疗选择。 Tecentriq Hybreza使用了Halozyme Therapeutics的Enhanze技术，依托重组透明质酸酶PH20，通过分解皮肤下的透明质酸蛋白来改善皮下组织中的液体流动，从而允许在皮下注射大剂量液体，并提高药物的分布和吸收效率。借助该技术，Tecentriq Hybreza的注射时间仅需大约7分钟，而静脉输注Tecentriq通常需要30到60分钟。在Ib/III期IMscin001研究中，皮下注射的Tecentriq在血液中的药物浓度与静脉输注版本相当，且安全性和有效性相似。此外，罗氏的申请中显示了其II期IMscin002研究的结果，显示71%的患者更倾向于选择Hybreza配方，原因包括更短的诊疗时间、舒适度以及较低的情绪压力。 FDA对Tecentriq皮下注射版本的批准，使得其在默沙东药王Keytruda主导的PD-1市场开辟出了新天地。2023年，Tecentriq的销售额约为44.5亿美元，而Keytruda则凭借超过250亿美元的收入继续保持PD-1市场的领先地位。Tecentriq Hybreza皮下制剂的获批，想必会对这个市场的销售分配造成影响。与此同时，默沙东也在加速开发Keytruda的皮下注射版本，目前该版本正处于III期临床研究，预计将于2026年底完成。然而在此之前，药王还要面对它们最直接的竞争对手，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo (nivolumab) 的严峻挑战，Opidivo的皮下注射版本的BLA申请已经被FDA接受，PDUFA时间定在了2025年2月28日。百时美施贵宝寻求批准的适应症包括Opdivo先前获得的所有22种成人实体瘤。静脉输注的Opdivo已作为单一疗法、与Yervoy（ipilimumab）联合疗法，与化疗或cabozantinib联合疗法获得了FDA的监管批准。此次的皮下制剂是与Halozyme 的重组人透明质酸酶 (rHuPH20) 联合配制，其PDUFA日期为2025年2月28日。如果获得FDA的批准，皮下注射版本的Opdivo将为患者提供一种崭新的给药选择，在获得与静脉输注相同的益处之外，患者依从性将大大提高，只需要三到五分钟便可以完成注射，而不是静脉输注的30到60分钟。对于每两周接受 240 mg Opdivo 的患者来说，每次静脉输注的标价为 7485 美元。对于每 4 周接受 480 mg Opdivo 的患者，标价为每剂14970 美元。到目前为止，BMS尚未透露皮下注射制剂的价格。Opdivo 2023 年的全球收入为 90 亿美元，比 2022 年增长 9%。 Opdivo皮下注射版本建立在3 期 CheckMate -67T研究的基础上，根据两项指标证明其不劣于静脉输注：Cavgd28（28 天的时间平均 Opdivo 血清浓度）和 Cminss（稳态血清谷浓度）。该研究纳入了先前接受过全身治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者。在该研究中，242 名患者入组接受皮下制剂治疗，245 名患者接受静脉注射制剂治疗。与静脉注射 Opdivo 相比，皮下注射 Opdivo 在客观缓解率 (ORR) 的关键次要终点方面显示出非劣效性。皮下注射组的客观缓解率为 24.2%，而静脉注射组的客观缓解率为 18.2%。皮下注射 Opdivo 的中位无进展生存率为 7.23 个月，而静脉注射制剂的中位无进展生存率为 5.65 个月。两种制剂的安全性表现一致。 2. 皮下注射版本获得FDA批准的重磅单抗/蛋白药物除了上述几款最新获得FDA批准的皮下注射（SubQ）单抗重磅炸弹之外，已经获得FDA的批准的类似重磅药物（包括蛋白类药物）还包括以下几款： ● DARZALEX（达雷妥尤单抗daratumumab）开发商：强生皮下制剂名称：Darzalex Faspro（达雷妥尤单抗/透明质酸酶）适应症：多发性骨髓瘤，AL类淀粉样变性静脉注射版本批准日期：2015年11月16日 SubQ批准日期：2020年5月1日 ● Kesimpta（奥法妥木单抗ofatumumab）开发商：诺华皮下制剂名称：Kesimpta 适应症：复发型多发性硬化症（MS）静脉注射版本批准日期：2009年10月26日皮下制剂批准日期：2020年8月20日 ● ENBREL（依那西普融合蛋白）开发商：安进/辉瑞皮下制剂名称：ENBREL 适应症：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑块型银屑病静脉注射版本批准日期：无IV版本制剂皮下制剂批准日期：1998年11月2日 ● Humira（阿达木单抗adalimumab）开发商：艾伯维皮下制剂名称：Humira 适应症：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等静脉注射版本批准日期：无IV版本制剂皮下制剂批准日期：2002年11月2日 ● Herceptin（曲妥珠单抗trastuzumab和hyaluronidase-oysk）开发商：基因泰克（罗氏）皮下制剂名称：Herceptin Hylecta 适应症：HER2阳性乳腺癌静脉注射版本批准日期：1998年9月25日皮下制剂批准日期：2019年2月28日 ● Rituxan（利妥昔单抗rituximab）开发商：基因泰克（罗氏）皮下制剂名称：Rituxan Hycela 适应症：非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病静脉注射版本批准日期：2017年6月22日皮下制剂批准日期：1997年11月26日 3. 为什么单抗皮下注射制剂开发成为热点治疗性蛋白质的皮下递送是一个快速发展的领域，特别是对于单克隆抗体等模态，需要施用大量药物。人们正在开发不同的方法，包括高蛋白浓度、特殊配方和药物输送基质，以及能够更快速地施用更大液体体积的设备。然而大多数单抗药物通过静脉输注来递送，只有 30% 通过皮下注射来递送。相对静脉输注，皮下注射侵入性较小，给药速度更快，并且在某些情况下，允许患者自我给药。皮下注射单抗药物越来越成为开发商看重的方向。Opdivo朝皮下注射的靠拢就是这一点的最好证明。曲妥珠单抗和利妥昔单抗皮下制剂分别于 2013 年和 2014 年在欧洲推出后，肿瘤学中从静脉输注改为皮下推注的转变不仅减轻了医疗保健系统的给药负担，而且也普遍受到医疗机构的青睐。 4. 皮下制剂开发与适应症的关联从适应症角度来看就不难发现，像修美乐这样的免疫学单抗药物，从一开始就是按照SubQ的给药途径开发的，而很多肿瘤学单抗药物最初是作为IV注射药物上市的。SubQ与IV制剂在免疫学和肿瘤学中的开发策略因多种因素而异，包括疾病的性质、患者需求和治疗目标。免疫学药物通常用于治疗类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病等慢性疾病。这些疾病需要长期甚至终身治疗。皮下注射制剂对于长期用药更为方便，患者可以在家自我注射，这有助于提高依从性和生活质量。皮下注射相比静脉注射通常更少侵入性，也更方便。对于患有慢性病且需要频繁用药的患者，皮下给药能减少去医疗机构进行静脉输液的频率。除此之外，皮下制剂减少了对医疗设施和专业人员的依赖，降低了输液中心的需求，进而减少了相关的医疗资源消耗。例如像修美乐（阿达木单抗）和ENBREL（依那西普）这样的药物一开始就被开发成皮下制剂，满足慢性炎症性疾病患者的需求。反观肿瘤学，初期开发阶段的重点通常是证明药物的疗效和安全性。静脉注射能够精确控制剂量，并可在发生不良反应时立即进行管理，这在早期临床试验中至关重要。这种开发策略就决定了许多肿瘤药物，特别是单克隆抗体，最初是为了静脉注射开发的，以确保最大的生物利用度和快速起效，这对治疗侵袭性癌症至关重要。除此之外，癌症治疗通常涉及复杂的治疗方案，包括多种药物的联合使用，通常在受控的临床环境下进行。静脉注射有助于更好地管理这些复杂的治疗方案。一旦药物的疗效和安全性得到确立，开发皮下制剂以提高患者的便利性、减少频繁去医院的负担便成为了发展方向。肿瘤学中的皮下制剂是为了改善患者的生活质量、缩短治疗时间，并降低与静脉输液相关的医疗费用。像Herceptin（曲妥珠单抗）和Rituxan（利妥昔单抗）这样的肿瘤学药物最初是作为静脉注射制剂开发的，以确保精确剂量和在受控环境下管理不良反应。其皮下版本分别在21年和20年后问世。 5. 静脉输注和皮下注射之间的药代动力学差异以及对安全性和有效性的潜在影响 ● 静脉输注与皮下注射药代动力学特征的一般差异生物分子的静脉输注直接注射到血流中，通常会立即产生最大血清浓度 (Cmax)，而皮下注射的药代动力学特征通常表现为皮下细胞外基质的缓慢吸收速率，Cmax 水平低于通过静脉输注达到的水平。这主要是由于生物大分子穿越血管内皮细胞相对较差的结果。其它降低生物利用度的因素还包括剂型的成分、体积、pH、粘度、与间质基质糖胺聚糖和蛋白质的相互作用以及酶降解。 ● 皮下注射生物治疗药物对超敏反应单抗输注超敏反应的潜在机制仍不完全清楚。症状包括潮红、皮疹、发烧、寒战、寒战、呼吸困难、轻度和严重低血压，伴有支气管痉挛、心功能障碍和过敏反应。单抗导致的反应通常是轻度至中度，并且主要发生在第一次输注期间，并且可以通过较慢的输注速度缓解。从药代动力学的角度来看，静脉输注速度的减慢导致单抗血清水平的增加速度放缓，类似于皮下给药所实现的效果。因此有人提出，当静脉输注期间观察到 Cmax 相关不良反应时，改变皮下给药可能对患者有利。 ● 皮下给药对生物利用度的影响生物治疗药物皮下给药的一个缺点是注射分子的生物利用度相对静脉输注较低，单抗的生物利用度可以达到50% 至 80%。对于单抗，皮下生物利用度似乎与静脉给药后的清除率呈反比关系，因此静脉内清除率较低的单抗可能表现出较高的皮下生物利用度。这种相关性可能是由于造血细胞（例如巨噬细胞或树突状细胞）参与静脉给药后的皮下首过清除和全身清除。 6. 皮下注射单抗开发策略常规肿瘤单抗疗法的首选设计是静脉输注，这是由达到功效所需的剂量所决定的。对于皮下注射，单抗分子在高浓度条件下的聚集会导致粘度增加和容易稳定性的降低，这将使得单抗浓度在150–200mg/mL 以下。单次皮下注射2-2.5 mL溶液对于500 mg有效剂量（体重70 kg患者需要7 mg/kg）也是一个挑战。目前有至少四种 FDA 批准的产品可以实现大容量单抗皮下注射。这些药物与重组人透明质酸酶配制为固定剂量组合。透明质酸酶是一种催化透明质酸水解的酶，透明质酸是皮下组织间隙中细胞外基质的一个组成部分。这种作用导致透明质酸粘度暂时降低，从而增加了药物穿透组织的能力，使得通过增加组织渗透性可以进行大容量药物的静脉注射。与没有酶的皮下给药相比，透明质酸酶促进的皮下给药确实将生物利用度提高了约 20%。在透明质酸酶存在的情况下，单抗分子达到 Cmax的时间(Tmax)较短，这表明在透明质酸酶存在的情况下更快地吸收到循环系统中。单抗皮下注射制剂的开发，使得其能够迅速达到有效浓度，并具有与静脉注射制剂相当的持续释放效果，这一革命性进展彻底改变了患者护理，尤其是对于患有慢性疾病的个体而言。通过减少静脉输注所需的时间，提供自行管理的便利性，皮下注射体现了以患者为中心的开发思想。免疫原性风险是重要的临床药理学考虑因素，需要在皮下发展项目的早期进行评估。这种评估应考虑免疫原性反应发生和严重程度的预测因素，例如药物是否模拟内源性物质或含有非人类蛋白序列、剂量水平和频率。 Ref. FDA Approves Genentech’s Tecentriq Hybreza, the First and Only Subcutaneous Anti-PD-(L)1 Cancer Immunotherapy. Genentech Press Release. 12. 09. 2024. FDA Approves Ocrevus Zunovo? as the First and Only Twice-A-Year 10-Minute Subcutaneous Injection for People With Relapsing and Progressive Multiple Sclerosis. Genentech Press Release. 13. 09. 2024. Myshko, D. FDA Assigns Action Date for Subcutaneous Opdivo. Formulary Watch. 06. 05. 2024. Bittner, B. et al. Subcutaneous Administration of Biotherapeutics: An Overview of Current Challenges and Opportunities. BioDrugs 32, 425–440 (2018). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s40259-018-0295-0 Davis, J. D. et al. Subcutaneous Administration of Monoclonal Antibodies: Pharmacology, Delivery, Immunogenicity, and Learnings From Applications to Clinical Development. Subcutaneous Biologics: Clinical Pharmacology and Drug Development, Clinical Pharmacology & TherapeuticsClinical Pharmacology & TherapeuticsClinical Pharmacology & Therapeutics, 10.1002/cpt.3179, 115, 3, (385-390), (2024).Bernardo Perez-Ramirez, B. et al. Approaches in subcutaneous delivery of monoclonal antibodies. European Pharmaceutical Review. 24. 08. 2016. Merrill, J. Roche’s Subcutaneous Ocrevus Could Extend Access To Patients. Scrip. 13. 09. 2024. U.S. Food and Drug Administration Accepts Bristol Myers Squibb’s Application for Subcutaneous Nivolumab (nivolumab and hyaluronidase). BMS Press Release. 06. 05. 2024. END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

专利到期临床3期

2024-09-03

·医药笔记

宝济药业：重组透明质酸酶上市申请未获批准

▎Armstrong 2024年9月3日，宝济药业注射用重组透明质酸酶的上市申请收到通知件，意味着未获批准。宝济药业透明质酸酶（KJ017）主要用于大分子药物皮下注射制剂，通过降解皮下透明质酸，增加注射体积，实现大分子药物的皮下注射给药。全球已有7款采用透明质酸酶技术的抗体药物获批上市，均采用Halozyme Therapeutics的透明质酸酶，该公司目前市值80亿美元。 Halozyme 2024年的授权收入预计5.20-5.55亿美元，预计2027年达到10亿美元。宝济药业于2021年3月完成4.74亿元A轮融资，2022年8月完成5.85亿元B轮融资，今年7月刚刚完成数亿元的C轮融资，累计融资十几亿元人民币。 KJ017三期临床已于2021年在上海长海医院完成，入组48例受试者，分为3个剂量组，500单位、1500单位、6000单位，主要终点为皮下输液的速率。用途为替代静脉输液的皮下输液，促进皮下注射或皮下输注药物的扩散和吸收。宝济药业后续还有人卵泡激素-CTP融合蛋白、重组免疫球蛋白降解酶等研发管线。总结 2024年4月，宝济药业又在苏州市立医院完成了KJ017一项相同设计的三期临床，入组45例受试者。2024年7月，KJ017递交上市申请，今天收到通知件，未获批准。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

抗体药物偶联物临床3期申请上市

2024-08-26

·药渡

FDA批准强生NSCLC一线疗法：Rybrevant联合拉泽替尼，疗效胜过奥希替尼？

来源：药渡撰文：幻目编辑：维他命肺癌是全球最常见的癌症之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有病例的80%至85%。非小细胞肺癌中最常见的驱动突变之一是EGFR的改变，EGFR是一种控制细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。10%-15%的西方患者，40%-50%的亚洲非小细胞肺癌患者存在EGFR突变。EGFR ex19del 、EGFR L858R突变、EGFR外显子20 插入突变是最常见的EGFR突变。接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的所有晚期NSCLC和EGFR突变患者的5年生存率低于20%。 EGFR Ex19del或L858R突变患者的5年总生存期（OS）为19%；而EGFR外显子20插入突变患者5年总生存期（OS ）仅为8%。由于疾病进展和缺乏治疗选择，一些药物治疗后获得性耐药机制使后续治疗更加困难，25%至39%的患者从未接受过二线治疗。 2024年8月20日强生公司宣布，FDA已批准Rybrevant（Amivantamab，埃万妥单抗）联合Lazcluze（Lazertinib，拉泽替尼）作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线无化疗治疗药物。适应症包括经FDA批准的检测发现表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这一绿灯为患者提供了一种新的一线治疗选择，后期如产生耐药性时，还可以进一步选择化疗。 01 作用机制 Amivantamab-vmjw（Rybrevant®）是一款人源化EGFR/MET双特异性抗体。它具有多重抗癌的作用机制，不但能够阻断表皮生长因子受体（EGFR）和间质表皮转化因子（MET）介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和耐药性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。Rybrevant于2021年5月获得美国FDA的加速批准，用于治疗经FDA批准的检测发现EGFR外显子20插入突变、接受铂类化疗过程中或化疗后病情进展的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。 Lazertinib（LECLAZA®）是一种口服的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它是一种脑渗透、不可逆的EGFR-TKI，靶向T790M突变（T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代），激活EGFR突变Ex19del和L858R，同时保留野生型EGFR。由Yuhan和Janssen Biotech共同开发，2021年1月，Lazertinib首次获得批准，用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。根据强生公司的说法，两种药物的联用是第一个也是唯一一个直接针对两种常见 EGFR突变的多靶点、无化疗联合方案。 02 临床疗效 FDA的批准是基于3期MARIPOSA（NCT04487080）研究的积极结果，该研究是一项随机3期研究，招募了1,074名具有EGFR外显子19缺失或替换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，将Rybrevant/Lazcluze组合与阿斯利康的Tagrisso（奥西替尼）进行头对头比较。该研究的主要终点是通过盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、第二无进展生存期（PFS2）和颅内PFS。该研究显示，与奥希替尼相比，Rybrevant联合Lazcluze降低了30%的疾病进展或死亡风险。与奥希替尼相比，Rybrevant联合Lazcluze的中位缓解持续时间（DOR）延长了9个月（25.8个月 VS 16.7个月）。对于有脑转移病史的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.3个月与13.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%。对于基线时存在肝转移的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.2个月与11.0个月，疾病进展或死亡风险降低42%。在TP53共突变患者中，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.2个月与12.9个月，疾病进展或死亡风险降低35%。对于基线时可检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为20.3个月与14.8个月，疾病进展或死亡风险降低32%。这些研究结果表明，与奥希替尼相比，联合疗法具有临床意义。 03 不良反应对于MARIPOSA临床试验中接受Rybrevant与Lazcluze联合使用的患者，最常见的不良反应（≥20%）是皮疹、指甲毒性、输液相关反应(Rybrevant®相关)、肌肉骨骼疼痛、水肿、口炎、静脉血栓栓塞、感觉异常、疲劳、腹泻、便秘、COVID-19感染、出血、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒、恶心和眼部毒性。Rybrevant与Lazcluze联合使用观察到静脉血栓栓塞事件（VTE）的严重安全信号，应在治疗的前4个月给予预防性抗凝治疗。为减少Rybrevant输液反应，2024年6月，强生向美国FDA提交了 Rybrevant®皮下制剂（Amivantamab与重组人透明质酸酶组合皮下给药SC）生物制品许可申请（BLA），用于所有目前批准或提交的静脉注射（IV）Rybrevant®适应症。该申请基于3期PALOMA-3研究，初步结果显示，皮下注射（SC）amivantamab五分钟可使输注相关反应（IRR）减少5倍。皮下注射（SC）amivantamab还观察到更长的OS、PFS和DOR。2024年8月14日，FDA将该申请指定为优先审评。 04 奥希替尼遇挑战联用成趋势对于初治的EGFR突变晚期NSCLC患者，相比于奥希替尼，Rybrevant联合Lazcluze能显著延缓症状进展，这再次表明该联合方案能更好地控制疾病和相关症状，并且有可能成为一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌新标准。然而，此次获批可能意味着阿斯利康将面临竞争。 Rybrevant和Tagrisso都靶向抑制表皮生长因子受体（EGFR）基因的特定突变，这是NSCLC的常见靶点。Tagrisso去年的销售额为58亿美元。目前amivantamab还在进行各项其他适应症的临床试验，包含治疗晚期或转移性实体瘤（包含EGFR突变型非小细胞肺癌）患者的2期试验及治疗晚期或转移性结直肠癌的受试者的1b/2期试验等。根据GlobalData医药情报中心的预测，Rybrevant将在2030年创造39亿美元的销售额。为此，阿斯利康也进行了奥希替尼的多个联用方案推进，其中进展最快的是联合化疗方案。2024年6月25日，中国国家药监局批准奥西替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC），与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将疾病进展或死亡风险降低了38%，中位PFS延长了8.8个月。但是相比之下，Rybrevant + Lazcluze为晚期一线治疗树立了新的标杆，无化疗联用的Rybrevant联合Lazcluze治疗方案更容易被患者接受，有望成为一线EGFR突变的晚期NSCLC患者的治疗新选择。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ Lykos裁员75%！“一药不成万骨枯”，FDA审批下的药企裁员众生相最新！阿斯利康重点领域专利布局分析净利暴增1068%！芦康沙妥珠单抗NDA获受理，它成“港股18A中最亮眼的Biotech”

加速审批临床3期临床结果上市批准

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
药物辅助	申请上市	中国	上海宝济药业股份有限公司	2024-07-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


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