作者｜Bio-three前文笔者已经提及的非小细胞肺癌（EGFR突变非小细胞肺癌进入排列“组合时代”），以及小细胞肺癌（小议小细胞肺癌三大热门靶点：B7H3、DLL3、TROP2），共同组成的肺癌领域是全球癌症中最大的健康挑战，也是全球肿瘤药物最大的市场，各家药企兵家必争之地。肺癌领域是中国乃至全球癌症中最大的健康挑战作为首个国产的EGFR-TKI抑制剂，翰森制药开发的阿美替尼目前已经收获三项适应症，2023年销售额为37.38亿元，虽然2024年并未公布具体销售值，但外界预测其销售额峰值未来有望突破80亿元，成为国产非小细胞肺癌领域的第一大超级单品，同时还在和多款药物进行联用及迭代药物开发。小细胞肺癌领域近年来才逐步取得突破，超级单品仍在酝酿开发中。2023年，GSK葛兰素史克以1.85亿美元首付款，及最多15.25亿美元的成功里程碑付款，引进了翰森制药的B7-H3 ADC药物HS-20093海外权益。HS-20093几乎同一时间和第一三共的B7H3 ADC药物，启动了小细胞肺癌的关键三期临床，未来同样具有全球超级单品的潜力。翰森制药肺癌相关创新药物的开发矩阵此外加上翰森制药从普米斯引进的EGFR/c-Met双抗，以及多款小分子和ADC药物的开发，翰森制药基于超级单品的支撑，目前已经在非小细胞肺癌和小细胞肺癌领域建立12条管线，组成了广泛的创新产品研发矩阵，未来有望奠定国内肺癌领域的霸主地位。 01 非小细胞肺癌：依托超级单品，强势布局迭代及协同药物2015年，阿斯利康开发的奥希替尼，作为全球首个第三代EGFR-TKI靶向治疗药物获批上市，2024年全球销售额达到65.80亿美元，是非小细胞肺癌领域当之无愧的王者。翰森制药开发的阿美替尼在奥希替尼的基础上，通过环丙基取代甲基进行了结构改进，一方面避免了非选择性代谢物的产生，同时也更易突破血脑屏障，对脑转移患者仍然有效。 奥希替尼和阿美替尼结构对比（J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):740-763.）2020年3月，阿美替尼首次获批用于既往经EGFR-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者；2021年12月，获批用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。2025年3月，阿美替尼再次获批用于含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的NSCLC患者的治疗。三期临床POLESTAR研究数据显示，阿美替尼组的中位无进展生存期（PFS）达到30.4个月，安慰剂组则为3.8个月（风险比HR=0.200），显著改善了这一患者人群的生存状态。阿美替尼的POLESTAR三期临床结果（2024 WCLC）目前阿美替尼的前两项适应症已成功续约纳入最新版国家医保目录，未来进一步显著放量。然而目前已经有六款本土EGFR-TKIs抑制剂已经获批上市，未来竞争将进一步升级，但翰森已经做好了多款下一代药物开发的应对策略。EGFR-TKIs使用后大约15%-19%的非小细胞肺癌患者，会出现c-MET扩增的耐药，其成为EGFR-TKIs耐药最大的障碍。翰森开发的c-MET抑制剂HS-10241，对于c-MET靶点的高度选择性和抑制性。目前HS-10241正在和阿美替尼开展一项三期联合治疗试验，未来有望进一步拓展阿美替尼的应用。除了小分子布局c-Met，翰森还对EGFR和c-Met进行了大分子布局。2022年，翰森以总价14.68亿元从普米斯生物，引进了一款EGFR/c-MET双特异性抗体HS-20117/PM1080，其是一款去岩藻糖非对称1+1结构IgG-like的全人源抗体。EGFR/c-MET双特异性抗体HS-20117/PM1080（2023 AACR）通过对于EGFR，c-MET两端亲和力的优化和选择，HS-20117/PM1080在体外表现出对于EGFR/c-MET双阳性肿瘤细胞的偏向性结合，从而可能减少潜在的针对EGFR单阳性细胞的毒性，强生的同款双抗药物Amivantamab已经获批三项EGFR突变的非小细胞肺癌适应症。更值得关注的是，近期公布的PCT专利（WO2025067492）中，通过阿美替尼和EGFR/c-MET双抗HS-20117的联用，在含有EGFR19外显子缺失突变的非小细胞肺癌 PC-9细胞系来源裸小鼠皮下异种移植瘤模型中，两者表现出良好的协同抗肿瘤作用，目前两者正在进行一项1b期联合治疗试验，未来值得期待。阿美替尼和EGFR/c-MET双抗HS-20117的协同作用（WO2025067492）近期召开的2025年ELCC欧洲肺癌大会上，强生也更新了其EGFR/c-Met双抗药物Amivantamab，联合第三代ERFR TKI药物lazertinib，对比奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌临床MARIPOSA中的长期临床数据。数据显示，Amivantamab+lazertinib组的中位OS仍未达到，而奥希替尼的中位OS为36.7个月，当前的HR值为0.75，未来有望在对照组的基础上延长12个月的生存期，有望创造全球最长的突变的非小细胞肺癌OS数据，显著改变EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗格局，这也为翰森的阿美替尼和EGFR/c-MET双抗联用树立了标杆。刚刚公布2025第一季度财报，强生预测Amivantamab+lazertinib两者总计的销售峰值，有望在2028年达到近50亿美元。强生Amivantamab+lazertinib联用三期临床MARIPOSA（2025 ELCC）此外翰森制药也对EGFR/c-Met双抗进行了升级，2024年3月14日，翰森制药宣布，在2022年首次合作的基础上，进一步扩大同普米斯战略合作关系。普米斯将许可翰森制药使用普米斯自主研发的抗EGFR/cMet双特异抗体HS-20117/PM1080用于开发ADC产品。2025年4月2日，翰森医药在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项或为EGFR/c-Met双抗ADC药物HS-20122，在包括非小细胞肺癌的多种晚期实体瘤患者中，启动一项I期临床研究CTR20251230，其也成为再一款进入临床阶段的EGFR/c-Met双抗ADC（EGFR突变非小细胞肺癌进入排列“组合时代”），未来有望和内部多款产品产生协同作用。HS-20122临床试验信息登记信息（CDE）立足于阿美替尼的开发经验，翰森也了选择深耕迭代EGFR-TKI。两款针对EGFR C797S突变的第四代抑制剂HS-10375和HS-10504已先后进入临床阶段，有望进一步解决三代EGFR-TKI耐药难题。另一款针对EGFR外显子20插入（ex20ins）突变的HS-10376向公认难治的肺癌亚型发起挑战，传统EGFR-TKI、化疗和免疫疗法对携带此类突变的NSCLC疗效都较有限。此外，RET抑制剂HS-10365和KRAS G12C抑制剂HS-10370分别瞄准肺癌的不同突变亚型。初步的疗效数据显露了这两款小分子抑制剂的锋芒。在30例RET融合阳性晚期NSCLC患者中，HS-10365的客观缓解率（ORR）为70.0%。在41例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，HS-10370的ORR为51.2%。此外，KRAS G12D抑制剂HS-10529刚刚获批临床。 02 小细胞肺癌：B7H3突破在即，BD催化全球化布局除了非小细胞肺癌中的强势布局，翰森在小细胞肺癌中也进行了广泛布局。B7-H3 ADC的ADC药物HS-20093和第一三共的药物DS-7300a（ifinatamab deruxtecan，I-DXd）的结构较为相似，HS-20093采用相同的连接子GGFG，毒素方面依托于恒瑞开发的拓扑异构酶抑制剂毒素SHR-9265，在DXd酰胺基α位同样引入环丙基形成自主毒素，两者DAR值为4。第一三共DXd和翰森SHR-9265结构比较（Mol Cancer Ther 2024;23:606–18）2024年世界肺癌大会WCLC会议期间，翰森更新了HS-20093在小细胞肺癌患者中的初步临床数据。52例可评估患者中，8.0 mg/kg和10 mg/kg两个剂量下的响应率分别为61.3%和50.0%。中位PFS分别为5.9个月和7.3个月（未成熟）。HS-20093小细胞肺癌临床数据更新（2024 WCLC，GSK官网）安全性特征与既往报告一致，最常见的3级（≥10%）治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。根据以上有效性和安全性的结果，翰森几乎和第一三共在同一时间启动了B7-H3 ADC，在小细胞肺癌中的三期临床，并选择了差异化的8 mg/kg Q3W剂量进行试验，相关临床结果值得期待，同时基于BD交易将催化其全球化进程加快，有望进一步开拓海外市场。除了HS-20093，近期翰森制药又一款代号为HS-20108的药物，获得小细胞肺癌及神经内分泌肿瘤等在内的多种晚期实体瘤的临床试验默许，根据其药物形式，推测为一款SEZ6的ADC药物，其也可能是国内首款进入临床的SEZ6 ADC药物。翰森制药HS-20108获得临床试验默许2024年ASCO会议上，艾伯维公布了其SEZ6 ADC药物ABBV-706的早期临床数据，在小细胞肺癌亚组中客观缓解率达到60.9%。翰森的SEZ6 ADC药物同样在小细胞肺癌H69模型中，表现出良好的抗肿瘤效果，有望为小细胞肺癌患者带来差异性的治疗方案。翰森制药SEZ6 ADC小细胞肺癌临床前数据（WO2024230742） 小结 显然翰森制药基于大小分子的结合的方式，多种药物构成了肺癌领域的产品矩阵，并且多款药物基于研发进度的先后秩序，形成了良好的产品开发梯队，相关产品有望连续进入商业化阶段，不断扩展该领域的优势。然而当前百花齐发的创新药开发阶段，谁也没法将超级单品进行一一布局，随着更多创新产品的强势崛起，对于其肺癌版图的完整性，翰森显然还需要进一步布局。例如翰森在没有PD-1/L1产品的情况下，基于PD-1（L1）/VEGF双抗的强势崛起，目前在PD-L1高表达的一线非小细胞肺癌，以及三代EGFR耐药的二线治疗中均表现出显著疗效，同时在小细胞肺癌中的化疗联合一\二线治疗中也有惊艳表现，翰森或有必要通过BD交易的方式进行相关布局。此外，虽然翰森管线中有一款TROP2 ADC药物HS-20105，2023年就开始了临床，但是一直显示的状态为尚未招募。考虑到科伦的TROP-2 ADC药物SKB264目前已经在EGFR突变的三线非小细胞肺癌中已经获批，同时在二线及一线治疗中也有布局，在PD-L1表达的非小细胞肺癌中也有布局，甚至还扩展到了辅助治疗阶段，未来也有望成为非小肺癌领域的重磅药物，翰森有必要采用联用或其它方式加速开发。科伦TROP-2 ADC药物SKB264开发状态（科伦官网）同样在小细胞肺癌领域，虽然目前的格局还不甚明朗，翰森可借助恒瑞PD-L1抗体阿得贝利进行联用配合，但是考虑到多个下一代药物的冲击，翰森也有必要布局一款安进已经获批上市的DLL-3/CD3双抗，进行差异化的靶点布局，同时未来有望在一二线取得突破。综上所述，基于超级大单品的快速放量，以及重磅创新的产品的快速推进，翰森未来有望在肺癌领域形成超百亿的产品矩阵，同时也期待其进一步加速创新，完善产品拼图，造福更多的患者。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？
