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▎药明康德内容团队报道中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，本周有50余款1类新药获得临床试验默示许可（不含补充申请），其中有超30款产品为首次在中国获批临床。这些产品包括了IDH1抑制剂、口服H4R拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、靶向CD40的激动型抗体，以及蛋白降解药物、TCR-T细胞疗法、AAV基因治疗药物等，涵盖适应症包括肿瘤、庞贝病、特应性皮炎、帕金森病等等。本文将节选其中部分1类新药做介绍，仅供读者参阅（排名不分先后）。葆元医药：AB-218胶囊作用机制：IDH1抑制剂适应症：晚期胆管癌及其他实体瘤根据葆元医药（AnHeart Therapeutics）公开资料，AB-218胶囊是一种能够高效穿透血脑屏障的靶向异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变体的强效高选择性新型抑制剂。异柠檬酸脱氢酶（IDH）已成为肿瘤治疗领域的热门研究方向之一，IDH1是其亚型之一。研究显示，在包括急性髓系白血病、神经胶质瘤、软骨肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤和胆管癌等多种肿瘤中，均发现了IDH1和IDH2突变。2020年9月，葆元医药与第一三共（Daiichi Sankyo）签订创新药物许可协议，获得AB-218胶囊除日本以外的全球市场开发用于脑胶质瘤和包括急性髓性白血病（AML）和胆管癌在内的其他潜在适应症的权益。在海外，葆元医药正在开展AB-218胶囊的2期临床试验，针对IDH1突变胶质瘤患者。本次该药在中国获批临床，针对适应症为携带IDH1突变且经标准治疗失败的晚期胆管癌及其他实体瘤患者的治疗。科望医药：注射用ES014作用机制：靶向CD39和TGF-β的双抗药物适应症：实体瘤根据科望医药新闻稿，ES014是该公司研发的一款靶向CD39和TGF-β的双抗药物。它能同时作用于肿瘤微环境两条免疫抑制通路：ATP-腺苷通路和TGF-β通路，协同激活T细胞，是针对免疫检查点阻断具有耐药性患者的肿瘤免疫疗法。据科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士在新闻稿中介绍，TGF-β在大部分实体瘤高表达，它抑制T细胞的激活并诱导ATP-腺苷通路中的限速酶CD39的表达。靶向CD39能选择性地将ES014引导至高表达CD39的肿瘤免疫微环境来抑制TGF-β活性，从而促进效应T细胞进入肿瘤免疫微环境，引起免疫激活和对肿瘤的杀伤，与此同时还能避免或最大限度地减少全身免疫毒性。ES014已在临床前研究中显示出免疫抑制去除和免疫功能激活的强力协同作用，在对PD-1抗体无应答的体内肿瘤模型中显示出明显的肿瘤抑制作用。据悉，今年5月，ES014已在美国获批开展针对晚期实体瘤的临床试验。本次该药在中国获批临床，针对适应症为实体瘤。朗信生物：LX102注射液作用机制：基因治疗产品适应症：新生血管性年龄相关性黄斑变性朗信生物旗下朗信启昇申报的LX102注射液获批临床，拟开发治疗确诊的新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者，这些患者的研究眼曾接受过抗VEGF治疗并对抗VEGF治疗有应答。根据朗信生物新闻稿，nAMD也称湿性老年性黄斑变性（wAMD），可引起严重的急性视力障碍。该病目前标准疗法通常为间隔一个月或两个月进行眼内注射抗VEGF药物，患者平均需要6-12针/年的重复治疗，部分需持续终身，而中断治疗和治疗不足会导致患者长期治疗效果下降和不可逆的视力损伤。基因治疗作为一种技术突破将大幅降低wAMD患者所需的注射频率，有望成为wAMD的一线维持疗法。LX102注射液正是朗信生物研发的针对nAMD的基因疗法。它通过AAV载体将表达抗VEGF融合蛋白的DNA导入视网膜细胞，从而维持患者眼内抗VEGF蛋白的长期表达。在此前进行的研究者发起的临床研究中，LX102表现出良好的耐受性，单次给药后已观察到长达1年的良好维持疗效，且已在多位患者中见到视力改善的长期疗效。施维雅：futuximab/modotuximab注射液（S95026）作用机制：抗EGFR抗体组合疗法适应症：转移性结直肠癌S95026是施维雅（SERVIER）在研的一种抗EGFR抗体组合疗法，拟开发用于转移性结直肠癌（mCRC）。它由2种抗EGFR单克隆抗体组成，可靶向EGFR上的非重叠表位，诱导EGFR快速内聚化和降解。在已完成的全球临床研究KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC亚组人群中，S95026单药被证明可将临床相关总生存期（OS）延长3.5个月。根据施维雅早前发布的新闻稿，此次S95026获批的是一项3期临床试验，将在既往接受过标准治疗和抗EGFR治疗的KRAS/NRAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者中开展。通化东宝：THDBH151片作用机制：XO/URAT1双靶点抑制剂适应症：痛风通化东宝全资子公司东宝紫星申报的XO/URAT1双靶点抑制剂THDBH151片获批临床，拟开发用于治疗痛风。尿酸是嘌呤代谢的产物，其水平升高会导致高尿酸血症，而尿酸在人体内的代谢水平与肾脏尿酸盐重吸收转运蛋白有关。以黄嘌呤氧化酶（XO）为靶点的XO抑制剂可以抑制尿酸的生成，而以为尿酸盐转运体1（URAT1）为靶点的URAT1抑制剂可以抑制尿酸的重吸收。因此，XO抑制剂和URAT1抑制剂也成为了当前治疗痛风的主要药物类型。根据通化东宝公告，该公司开发的THDBH151片是一款痛风双靶点抑制剂，既能抑制XO从源头上减少尿酸产生，也可以抑制肾小管URAT1转运体对尿酸重吸收加快尿酸排出。此外，THDBH151片可平衡好XO/URAT1在降尿酸中的作用，因此有望在提高疗效的同时降低副作用，大幅提高患者的依从性。锦篮基因：GC301腺相关病毒注射液作用机制：AAV基因治疗药物适应症：早发型庞贝病根据锦篮基因新闻稿，GC301注射液是该公司设计开发的一款腺相关病毒（AAV）基因治疗药物，拟开发用于治疗庞贝病。庞贝病是一种罕见的代谢贮积症疾病，主要是由于体内缺少酸性-α-1,4-葡萄糖苷酶（α-GAA），使人体内的糖原不能转化分解为葡萄单糖，导致大量糖原累积。GC301注射液采用了一次性静脉注射全身广泛表达GAA蛋白的策略，以期直接补偿肝脏、心肌、骨骼肌、中枢神经系统等组织的GAA酶基因缺陷。在研究者发起的临床研究（IIT）中，GC301已展现出良好的安全性，且初步疗效显示，患儿心脏指标、肌力和四肢运动功能等得到改善，呼吸频快现象得到明显缓解。本次该药获批临床，针对适应症为早发型庞贝病（IOPD）。LEO Pharma：LEO 152020薄膜包衣片作用机制：口服H4R拮抗剂适应症：特应性皮炎根据LEO Pharma官网资料，LEO 152020（又称LPO190、JWP1601）是一款口服H4R拮抗剂，具有抗瘙痒、抗炎的双重作用机制。该药已经在海外进入3期临床阶段，拟开发用于治疗特应性皮炎和荨麻疹。LEO Pharma公司于2018年与JW Pharmaceutical公司达成一项约4亿美元的交易，获得该产品除韩国之外的全球独家权利。公开资料显示，在人的心血管系统、皮肤、平滑肌及胃部的靶细胞中至少有着4种亚型的组胺受体（H1受体、H2受体、H3受体和H4受体）。LEO 152020选择性地针对组胺H4受体，防止引起特应性皮炎的免疫细胞的激活和迁移，并抑制负责瘙痒的组胺信号。通过抗瘙痒和抗炎的作用机制，以及对H4受体的选择性，该药有望表现出良好的疗效和安全性。此外，该产品被开发为口服制剂，有望提高患者的用药依从性。本次，这款LEO 152020薄膜包衣片在中国获批临床，针对适应症为特应性皮炎。恩华药业：NH130枸橼酸盐片作用机制：5-HT2A受体反向激动剂适应症：帕金森病精神病根据恩华药业公告，NH130枸橼酸盐为一款强效的5-羟色胺2A（5-HT2A）受体反向激动剂。公开资料显示，在大脑内，神经元释放出来的5-羟色胺，被其他神经元上的5-羟色胺受体吸收，从而调节情绪。5-HT2A受体是致幻剂和治疗精神疾病的药物的典型靶标。临床前实验结果表明，NH130枸橼酸盐对帕金森精神病动物模型有效且不影响运动功能。同时，该药的心脏毒性和磷脂沉积等不良反应小，安全窗大，具有较好的药代特性。本次，该药获批临床，拟用于治疗帕金森病精神病。英诺湖医药：ILB-2101注射液作用机制：靶向CD40的激动型抗体适应症：晚期恶性肿瘤根据英诺湖医药（Innolake Biopharm）公开资料，ILB-2101是一款新型靶向CD40的全人源IgG2激动型抗体。CD40是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员之一，是连接固有免疫和适应性免疫的重要因子。它主要在各种免疫细胞上（包括B细胞、DC细胞、巨噬细胞、单核细胞等）表达，但也在某些肿瘤细胞上有表达。研究显示，CD40激动剂可通过多种途径发挥抗肿瘤作用。据英诺湖医药早先新闻稿介绍，ILB-2101针对独特的抗原表位，通过创新设计弱化了补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）作用，以期具有更好的安全特性和治疗窗口。小鼠荷瘤模型研究显示，ILB-2101不仅单药用具有良好的抗肿瘤活性，联用抗PD-1抗体等免疫检查点抑制剂也表现出了明显的增效作用。本次该药获批临床，针对适应晚期恶性肿瘤。普瑞金生物：靶向HLA-A*02:01/NY-ESO-1的TCR-T细胞注射液作用机制：TCR-T细胞疗法适应症：软组织肉瘤普瑞金生物的“靶向HLA-A*02:01/NY-ESO-1的TCR-T细胞注射液”本次获批在复发性或转移性的软组织肉瘤患者中开展临床研究。根据普瑞金生物新闻稿，该产品是其根据该公司的TCR-T研发平台开发而来。具体地，研究人员以HLA-A*02:01/NY-ESO-1157-165为靶点从野生型T细胞克隆出发最终获得高亲和力、特异性TCR，然后将获得的高亲和力TCR通过第三代慢病毒载体转导T细胞，改造后的T细胞（TCR-T）能特异性识别通过HLA-A*02:01递呈的NY-ESO-1抗原肽复合体，从而发挥对肿瘤细胞有效的杀伤作用。标新生物：GT919胶囊作用机制：分子胶降解剂适应症：恶性血液肿瘤GT919胶囊是一款分子胶降解剂，也是标新生物的首个分子胶降解剂产品，拟开发用于恶性血液肿瘤治疗。分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。据标新生物新闻稿介绍，GT919致力于解决目前临床上来那度胺类药物的耐药性及安全性问题，预计2023年一季度完成首例受试者将入组。除了上述药物，还有一些新药在中国获批开展新适应症的临床研究，限于篇幅，此处不再一一介绍。希望这些创新疗法在临床研究中进展顺利，早日取得突破，为患者带来新的治疗选择。参考资料（可上下滑动查看） [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Dec 23 , 2022. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]JW Pharmaceutical signs global out-licensing agreement for their novel atopic dermatitis drug candidate, JW1601, with LEO Pharma . Retrieved Feb 26 , 2019. From https://www.jw-medical.co.kr/pharma/en_new/prcenter/all_view.jsp?contentsCd=190226105811778Y0C4E[3]新起点：标新生物首个蛋白降解管线GT919获CDE临床试验默示许可.Retrieved Dec 20, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/1FL7wXnfn-9OVVnpV9qQTw[4]锦篮基因庞贝病基因药物获得IND许可.Retrieved Dec 21, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/byO5qXekXaWVZ0h9ptLCEA[5] 科望医药宣布其全球首创靶向CD39和TGF-β 双抗药物ES014获批美国FDA临床试验. Retrieved May 9 , 2022. from https://mp.weixin.qq.com/s/e0YhBYsbTv7Pf8lBZLbmFg[6]国家药品监督管理局正式受理Futuximab/modotuximab(S95026)三期临床试验申请 . Retrieved Sep 27, 2022. from https://mp.weixin.qq.com/s/AWAa08yFei07C7hL0OmHbg[7]恩华药业关于收到1类化学药品《药物临床试验批准通知书》的公告. Retrieved Dec 20 , 2022. From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=szse&orgId=9900005035&stockCode=002262&announcementId=1215395988&announcementTime=2022-12-20[8]英诺湖医药大分子创新药ILB-2101注射液IND申请获得中国NMPA受理 .Retrieved Sep 30，2022，from https://mp.weixin.qq.com/s/bAjzTO2D_B_DIFQmU00w4g[9]普瑞金自主开发的TCR-T细胞注射液临床试验申请获CDE受理：CAR-T、干细胞、TCR-T，普瑞金唯一实现创新细胞药物全域开发. .Retrieved Jan 01, from https://mp.weixin.qq.com/s/06MRFgP4Q2qnSORW3Dur2g[10]通化东宝药业股份有限公司关于THDBH151 片申报临床获得受理的公告. .Retrieved Sep 24, 2022 from https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202209231578621022_1.pdf?1663948235000.pdf本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。