作者: Evans, Deborah ; Jiang, Qingkui ; Shi, Lanbo ; Romanienko, Peter ; Hu, Wenhui ; Zeng, Cong ; Liu, Dongfang ; Bodnar, Brittany ; Tyagi, Sanjay ; Liu, Shan-Lu ; Wang, Xuening ; Chen, Chih-Hsiung ; Badeti, Saiaditya ; Bharaj, Preeti ; Ma, Minh Tuyet ; Yehia, Ghassan ; Marras, Salvatore A. E.

ABSTRACT:

Recent progress on chimeric antigen receptor (CAR)-NK cells has shown promising results in treating CD19-positive lymphoid tumors with minimal toxicities [including graft versus host disease (GvHD) and cytokine release syndrome (CRS) in clinical trials. Nevertheless, the use of CAR-NK cells in combating viral infections has not yet been fully explored. Previous studies have shown that CAR-NK cells expressing S309 single-chain fragment variable (scFv), hereinafter S309-CAR-NK cells, can bind to SARS-CoV-2 wildtype pseudotyped virus (PV) and effectively kill cells expressing wild-type spike protein in vitro . In this study, we further demonstrate that the S309-CAR-NK cells can bind to different SARS-CoV-2 variants, including the B.1.617.2 (Delta), B.1.621 (Mu), and B.1.1.529 (Omicron) variants in vitro . We also show that S309-CAR-NK cells reduce virus loads in the NOD/SCID gamma (NSG) mice expressing the human angiotensin-converting enzyme 2 (hACE2) receptor challenged with SARS-CoV-2 wild-type (strain USA/WA1/2020). Our study demonstrates the potential use of S309-CAR-NK cells for inhibiting infection by SARS-CoV-2 and for the potential treatment of COVID-19 patients unresponsive to otherwise currently available therapeutics.

IMPORTANCE:

Chimeric antigen receptor (CAR)-NK cells can be “off-the-shelf” products that treat various diseases, including cancer, infections, and autoimmune diseases. In this study, we engineered natural killer (NK) cells to express S309 single-chain fragment variable (scFv), to target the Spike protein of SARS-CoV-2, hereinafter S309-CAR-NK cells. Our study shows that S309-CAR-NK cells are effective against different SARS-CoV-2 variants, including the B.1.617.2 (Delta), B.1.621 (Mu), and B.1.1.529 (Omicron) variants. The S309-CAR-NK cells can (i) directly bind to SARS-CoV-2 pseudotyped virus (PV), (ii) competitively bind to SARS-CoV-2 PV with 293T cells expressing the human angiotensin-converting enzyme 2 (hACE2) receptor (293T-hACE2 cells), (iii) specifically target and lyse A549 cells expressing the spike protein, and (iv) significantly reduce the viral loads of SARS-CoV-2 wild-type (strain USA/WA1/2020) in the lungs of NOD/SCID gamma (NSG) mice expressing hACE2 (hACE2-NSG mice). Altogether, the current study demonstrates the potential use of S309-CAR-NK immunotherapy as an alternative treatment for COVID-19 patients.

2020-10-01·Cytotherapy3区 · 医学

Irradiated chimeric antigen receptor engineered NK-92MI cells show effective cytotoxicity against CD19+ malignancy in a mouse model

3区 · 医学

Article

作者: Xing, Yanyan ; Xing, Haiyan ; Wang, Min ; Tang, Kejing ; Mou, Junli ; Rao, Qing ; Fu, Xuehang ; Li, Yihui ; Xu, Yingxi ; Liu, Qian ; Tian, Zheng ; Wang, Jianxiang

BACKGROUND AIMS:

Anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells have shown dramatic cytotoxicity against B-cell malignancies. Currently, autologous T cells are conventionally used to manufacture CAR T cells. Low quality or insufficient quantity of autologous T cells may lead to failure of CAR T preparations. Moreover, CAR T preparation usually takes 1-2 weeks, which is too long for patients with rapid disease progression to successfully infuse CAR T cells. Thus, the development of a ready-to-use CAR immunotherapy strategy is needed. NK-92, a natural killer (NK) cell line derived from an NK lymphoma patient, has been gradually applied as a CAR-modified effector cell. To avoid the potential development of secondary NK lymphoma in patients, large doses of radiation are used to treat NK-92 cells before clinical application, which ensures the safety but reduces the cytotoxicity of NK-92 cells. Therefore, it is crucial to explore a suitable radiation dose that ensures short life span and good cytotoxicity of CAR NK-92 cells.

METHODS:

NK-92MI, a modified IL-2-independent NK-92 cell line, was used to establish an anti-CD19 CAR NK. The suitable radiation dose of CAR NK was then explored in vitro and validated in vivo, and the specific cytotoxicity of irradiated and unirradiated CAR NK against CD19⁺ malignant cells was assessed.

RESULTS:

CAR NK exhibited specific cytotoxicity against CD19⁺ malignant cells. Irradiation ensured a short life span of CAR NK in vitro and in vivo. Encouragingly, irradiated CAR NK displayed an anti-CD19⁺ malignancy capacity similar to that of unirradiated CAR NK.

CONCLUSIONS:

Five Gy is a suitable radiation dose to ensure the safety and effectiveness of CD19 CAR NK-92MI cells.

bioRxiv : the preprint server for biology

CAR-NK Cells Effectively Target the D614 and G614 SARS-CoV-2-infected Cells

作者: Ma, Minh ; Zhou, Renping ; Liu, Dongfang ; Badeti, Saiaditya ; Gause, William ; Chen, Chih-Hsiung ; Jiang, Qingkui ; Pinter, Abraham ; Shi, Lanbo ; Li, Qingsheng ; Xu, Huanbin

ABSTRACT:

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is highly contagious presenting a significant public health issue. Current therapies used to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) include monoclonal antibody cocktail, convalescent plasma, antivirals, immunomodulators, and anticoagulants, though the current therapeutic options remain limited and expensive. The vaccines from Pfizer and Moderna have recently been authorized for emergency use, which are invaluable for the prevention of SARS-CoV-2 infection. However, their long-term side effects are not yet to be documented, and populations with immunocompromised conditions (e.g., organ-transplantation and immunodeficient patients) may not be able to mount an effective immune response. In addition, there are concerns that wide-scale immunity to SARS-CoV-2 may introduce immune pressure that could select for escape mutants to the existing vaccines and monoclonal antibody therapies. Emerging evidence has shown that chimeric antigen receptor (CAR)- natural killer (NK) immunotherapy has potent antitumor response in hematologic cancers with minimal adverse effects in recent studies, however, the potentials of CAR-NK cells in preventing and treating severe cases of COVID-19 has not yet been fully exploited. Here, we improve upon a novel approach for the generation of CAR-NK cells for targeting SARS-CoV-2 and its D614G mutant. CAR-NK cells were generated using the scFv domain of S309 (henceforward, S309-CAR-NK), a SARS-CoV and SARS-CoV-2 neutralizing antibody that targets the highly conserved region of SARS-CoV-2 spike (S) glycoprotein, therefore would be more likely to recognize different variants of SARS-CoV-2 isolates. S309-CAR-NK cells can specifically bind to pseudotyped SARS-CoV-2 virus and its D614G mutant. Furthermore, S309-CAR-NK cells can specifically kill target cells expressing SARS-CoV-2 S proteinin vitroand show superior killing activity and cytokine production, compared to that of the recently published CR3022-CAR-NK cells. Thus, these results pave the way for generating ‘off-the-shelf’ S309-CAR-NK cells for treatment in high-risk individuals as well as provide an alternative strategy for patients unresponsive to current vaccines.

项与抗CD19嵌合抗原受体 (CAR) T细胞疗法(济因生物) 相关的新闻（医药）

2024-09-06

·药精通Bio

创新与变革：细胞治疗在自身免疫疾病领域的最新篇章

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票）文章来源：舟渡资本 1.0 安全有效的免疫重置 - 自身免疫疾病的圣杯 1.0 在医学的广阔天地中，自身免疫性疾病如同一位隐匿的侠客，悄然影响着全球约5-10%的人口。这些疾病的起因是体内免疫大军误将自身抗原视为敌军，从而掀起了一场无休止的内战。尽管在某些战役中，我们仍然难以识别出引发冲突的特定抗原表位，但免疫大军的多克隆激活，以及B或T淋巴细胞的选拔缺陷和反应模式的变异，却催生了一支自身反应性的队伍，它们携带着自身抗体在战场上制造着组织损伤与炎症。事实上，自身免疫疾病是一个约80种疾病的总称，影响着全球约十分之一的人口[1]。尽管其对应分类和治疗手段不尽相同，但对于严重患者来说，传统的治疗方法使用大量的糖皮质激素暴露并持续接受免疫抑制剂，这样的治疗方案副作用较高、感染风险高、对患者的生活质量有较大的影响且无法完全控制病情。针对部分具有明确自身反应性B细胞的疾病，在如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）患者体内的B细胞会将身体的一部分误识别为外来物质并进行攻击，因此科学家们试想：如果我们开发出一种能够摧毁自反应性B细胞的药物，患者是不是就能摆脱那些产生狼疮的可怕抗体？应该说答案是肯定的。早在2002年，后来成为了英国风湿学会主席的David Isenberg及其团队便首次将B细胞耗竭理念推向临床。对于六名20到40岁、患有活动性 SLE 、且对标准免疫抑制治疗耐药的女性患者，Isenberg团队给予两次500 mg 利妥昔单抗输注、两次 750 mg 环磷酰胺输注和大剂量口服皮质类固醇。结果显示，除了1名患者出现神经损伤并导致3个月后失访，其余5名患者的病情评估均实现了大幅改善，且该疗法的安全性整体良好，B细胞的清除似乎并不会引起严重感染[2]。备注：纵坐标系使用的英国系统性红斑狼疮评估组 (BILAG) 指数是评估 SLE 疾病活动性的一种常用工具，如果 BILAG 总评分超过 10 分，通常认为疾病活动性为中度或以上治疗初见响应固然使人兴奋，但对于免疫科医生来说，临床的终极目标仍然是让患者100%的进入缓解期，从而避免身体的器官受到进一步的损害。因此，Isenberg团队后续对参与实验并能持续随访的5位患者进行跟踪，在平均随访时间约为12.6个月时发现，2位患者的BILAG评分处于较低水平（5分和3分）并减少了口服泼尼松龙的剂量，但另外两位患者则分别在7个月和8个月时复发。也就是说，尽管针对B细胞的抗体治疗的效果初见曙光，但并非每位患者均能对单抗类药物响应，理想中像电脑恢复出厂设置般一键进行“免疫重置”并未能如愿出现。事实上，在后续针对SLE和狼疮性肾炎的两项双盲对照实验中，在维持背景治疗并进行安慰剂对照的基础上，利妥昔单抗治疗组在第52周时均未能达到有效性的主要终点[3]，尽管两项试验在部分亚组（如EXPLORER中的非裔和西班牙裔）、部分血清标志物（如LUNAR中的抗dsDNA水平）均有显著改善，且治疗组整体的安全性与对照组相当[4,5]。备注：通常认为清除B细胞的疗法可能会伴随严重的感染，有意思的是，或许是因为患者疾病本身接受抗体治疗后身体状态改善的原因，安慰剂组的感染和严重感染比例反而在两项双盲对照实验中更高。在下一代CD20单抗药物Obinutuzumab（糖基化修饰增强FcγRIII端效应，可以更有效的耗竭B细胞）的双盲对照试验中也观察到相似的组间安全性数据，即用药组的感染和严重感染比例均低于安慰剂组 (NCT02550652)[6] 基于Isenberg团队工作和EXPLORER研究的阴性结果，2006年仍在攻读博士的Edward M. Vital试图探究是什么原因导致了利妥昔单抗较低的有效率。在其2011年发表的一篇文章中，Edward团队评估了39名活动性的SLE患者并对其B细胞组成进行了分析。他们发现可能有两个原因导致了这些患者无法得到长期缓解：（1）CD20单抗无法有效地清除组织中的B细胞。（2）记忆B细胞和浆细胞的数量对于区分早期复发患者和持续响应患者起到了重大的影响[7]。简而言之，B细胞清除的深度（从血液到组织）和广度（从成熟B细胞到浆细胞）的不足可能是早期疗法未能实现免疫重置的原因，这也为未来新一代疗法的开发方向做出了提示。事实上，欧洲和美国均有采用淋巴细胞消融术结合自体或异体造血干细胞移植治疗多种严重自身免疫疾病的案例，试图以更高强度地清除B细胞而实现更佳疗效。在对1300多名患者的观察性研究中，3至5年移植后有43%至71%的自身免疫疾病患者实现了长期无药缓解，但是，高达5%至7%的治疗相关死亡也限制了这类方法的应用前景 [8,9]。 2019年，已成为利兹大学医学院副教授的Edward Vital从David Isenberg手中接过了英国系统性红斑狼疮评估组组长的职位，并仍然致力于寻求更好的新疗法、更理想的免疫重置方法和对系统性红斑狼疮患者的教育。备注：前排左三David Isenberg 教授，前排左四Edward Vital（图片来源：X/Twitter）时间快进到2020年，我国成都军区总医院的刘芳医生和北京大学深圳医院张宏宇医生公布了一项采用CD19和BCMA双靶点CAR-T疗法的案例，该案例针对一名41岁新诊断 IV 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤伴随20年SLE病史的患者，医生团队使用了氟达拉滨和环磷酰胺的预处理方案和5.3×106/kg 剂量的CAR-T，成功地在28天时实现淋巴瘤的完全缓解，并且使得患者的各项抗核抗体水平均显著下降[10]。在后续的跟踪报道中，该名患者的B细胞在260天后恢复，23个月时SLE和淋巴瘤症状缓解，治疗整体安全性良好[11]。虽然这个案例并非单纯地针对自身免疫疾病，但相比于更早期实验的抗体疗法、造血干细胞移植疗法而言，我们似乎距离理想中免疫重置更近了一步。也许是遵循着业界向更全面地消耗B细胞的共识探索，亦或许是受到中国团队经验的启发，来自德国埃朗根-纽伦堡大学（Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, FAU）的Georg Schett 教授对于探索CAR-T疗法是否可以帮助自身免疫疾病患者重置免疫系统，并实现深度的无药物缓解产生了浓厚的兴趣。（“So the idea was that when you could deplete B cells as good as in cancer in lymphoma leukemia in autoimmune disease that you could really reset the entire disease and allow a deep drug-free remission in these patients”） Georg Schett 教授（图片来源：Simone Kessler/Uniklinikum Erlangen） 1.1 一次治疗，长期缓解 2021年8月，Georg Schett教授团队在新英格兰医学杂志上发表一篇病例研究，报告了一位关节、肾脏、心脏、肺部累及的严重SLE的女性患者，在各种标准药物均复发耐药后，该患者接受CD19 CAR-T细胞治疗，并在第44天时SLE疾病活动指数从16分降至0分，未出现明显副作用，患者停用所有药物 4 个月后依然没有复发[12]。尽管只有 1 例患者，且仅仅观察了 4 个月，但“无药缓解”、“血清学指标恢复正常”、“尿蛋白水平快速回落”等关键词迅速吸引了自免领域众多专家的关注。因为其预示了我们向免疫重置的方向更近了一步：CD19 CAR-T 通过攻击浆母细胞带来抗体水平的快速下降和患者症状的持续缓解，且鉴于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中起关键作用，自身免疫疾病在B细胞这个环节被切断后，就如同纸牌屋一样层层塌下，为患者带来长期无药缓解—一种彻底改变自免疾病治疗格局的疗法[13]。 Schett团队很快就为这一激动人心的想象添了一把火：2022年9月其团队在《Nature Medicine》中报道了5名难治性SLE患者（包括4名女性和1名男性）接受CD19 CAR-T细胞治疗的结果，所有患者的狼疮性肾炎均被治愈，血清补体、抗双链DNA抗体恢复正常。此外，CAR-T治疗后SLE相关其他症状如关节炎、疲劳、心脏瓣膜纤维化等消失，在后续随访中所有患者都实现了无药物缓解，最长观察期达到了 17 个月[14]。已然没有什么能阻挡Schett进一步探索的步伐，SLE 领域接连的成功，让他有信心转向其他复杂的自免疾病。2023年3月，其团队在《Lancent》上报道了 1 例抗合成酶抗体综合症（ASS）的病例报告，该男性患者经历了持续 18 个月的活动性肌炎，口服激素控制不佳后，利妥昔单抗治疗也无法抑制肌炎活动，甚至出现了呼吸困难的症状。经CD19 CAR-T细胞治疗后，抗合成酶抗体成功被消除，症状得到完成缓解，肌肉、关节的炎症几乎完全消失了，肺泡炎影像学表现完全消失，肌肉力量和耐力也恢复了，CD19+ B 细胞在100天重新出现，患者无药缓解期长达180 天（CAR-T 细胞治疗后）。 2023年12月，作为对Cartesian 有关治疗重症肌无力mRNA工程化自体CAR-T疗法的1b/2a期临床研究结果的回应[15]，Schett团队又在《The Lancet Neurology》上发表了CD19靶向CAR-T细胞疗法成功治疗了重症肌无力（MG）的病例报告。在各类免疫抑制治疗均无法控制患者病情的情况下，该患者接受CD19靶向CAR-T细胞治疗2个月后，肌力和疲劳状况得到显著改善，患者能够水平伸出手臂的时间稳步增加，在没有任何辅助设备的情况下行走能力显著增强，医生计划停用维持剂量的免疫抑制剂[16]。七名成功参与CAR-T疗法实验的自免患者（图片来源：SIMOarts/Simone Kessler）将自免细胞治疗的热情推向高潮的是Schett在 2023 年 12 月美国血液学年会上的汇报：接受 CD19-CART 治疗的15名自身免疫病患者中包括8名SLE、4名系统性硬化症患者（SSc）和3名特发性炎性肌病患者（IIM），所有SLE患者均达成DORIS标准缓解，所有IIM患者均达到美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的主要临床缓解标准，所有SSc患者的欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分下降。在15个月的中位随访期内，所有患者体内的自身抗体消失，且成功停用包括糖皮质激素在内的免疫抑制药物。该结果随后发表在新英格兰医学杂志上[17]。今年的2024欧洲风湿病学大会(EULAR 2024)上，Schett团队更新了以上15名患者的随访数据，12名患者的随访时间超过了1年，中位随访时间达18个月。所有患者均保持临床缓解，且并未重启任何免疫抑制治疗。安全性方面，1名患者在治疗120天后出现4级中性粒细胞减少症[18]。 Georg Schett教授在一篇新闻稿中自信的表示：“我们相信我们已经成功地找到了像计算机一样工作的重置按钮，可以毫无错误地重新启动免疫系统”[19]。毫不意外的，细胞治疗用于自身免疫疾病成为了热议的话题，感受到美国医药投资市场复苏春风的投资人都在问：有自免细胞治疗的项目吗？ 1.2 工业界的火爆开发热情- A tide will lift all boats Schett的研究无疑为适应症局限于血液瘤的细胞疗法注入了新的强心剂，一系列成功试验的顺利报道也推动了医学界和投资界对于细胞疗法或者其他相关方案用于免疫重置的疗法的投入热情。我们也迎来了许多项振奋的并购、大额IPO和应接不暇却不约而同转向自身免疫疾病战场的战略更新，一股“免疫重建”的热潮席卷了工业界和投资界：信息来源：公开信息以上仅不完全列举了部分信息，还有更多的细胞治疗（无论自体或异体），以及新一代抗体类药物企业，均以自己独到的理解对“免疫重置”这个目标发起了冲锋。 2.1 2.1 Cell Therapy in Autoimmune is a well de-risk play 在对第一部分的回顾中，我们得以洞察细胞疗法应用于自身免疫疾病的发展并非一蹴而就。在近两年医疗投资界中，“降低风险的投资”（De-risk）已成为一个热门词汇，投资者在寻求下一个突破性疗法的同时，也渴望尽可能降低药物研发中面临的不确定性，而细胞治疗用于自身免疫疾病也成为了一个风险被充分释放的方案。站在肿瘤治疗的肩膀上：由于CD19和BCMA靶点作为均已在肿瘤治疗领域获批，产业链、生产工艺和临床应用逐渐成熟。因此细胞治疗用于自身免疫疾病，更像是一个良好的工具终于找到了它的最佳应用场景，并且工业界和临床医生完全可以利用肿瘤领域中学习到的经验进一步提升产品设计、生产工艺、成本控制的能力。以货架型细胞治疗，如基因编辑CAR-T、CAR-NK等疗法为例，近年来在肿瘤领域披露的临床数据可以说没有达到业界曾经的预期。这其背后的原因可能是因为该类细胞在肿瘤体内存续短暂，在体内面对数量级较高的恶性B细胞时力不从心。但是在自身免疫疾病领域，这类疗法的劣势有可能会转化为一定的优势。目前已有的临床数据显示，自身免疫疾病患者体内的B细胞最早在6周时即可重建，且似乎B细胞的耗竭深度比耗竭的持久度更加重要。通用型细胞治疗公司Poseida Therapeutcis在最新的业绩展示时的表示也许代表了业界对于开发自身免疫疾病的普遍态度：“not so much whether we will do it, but how”。考虑到现货型 CAR-T、CAR-NK疗法可以制成货架商品，且药物相关不良反应或许可以更加温和，未来有望拓展到门诊场景使用。如果该类疗法疗效和安全性得到验证，预计将会有广阔的应用空间。跨国大药企纷纷展示出浓厚兴趣： “功能性治愈的潜力以前从未实现过，（细胞治疗用于自身免疫疾病）可能会改变游戏规则”，在2024年4月份发表于Nature Reviews Drug Discovery的观点文章中，百时美施贵宝研究主管Robert Plenge分享了BMS对于细胞治疗用于自身免疫疾病的独到见解[28]。 Plenge博士曾担任风湿科医生，他治疗的患者们常常因为无法摆脱长期服药的枷锁而感到失望。由于CAR-T疗法应用于自身免疫疾病的临床数据涌现，Plenge博士认为自身免疫疾病领域的治疗或许已经到达了一个历史性的转折点。在中国，巨诺的CD19 CAR-T瑞基奥仑赛也在EULAR2024公布了SLE的初步临床数据，低剂量的3例受试者在6个月随访时临床指表仍在改善并停用了传统的激素和免疫抑制药。所有剂量组中，出现了1例的3级CRS和2例3级感染，没有神经毒性的报道。[29] 遵循这一创新的研发逻辑，BMS公司正致力于推进CD19 NEX T产品的开发进程。BMS在2024年JP Morgan大会上展示了这一产品：一款通过工艺创新和得到的进阶版Breyanzi。 BMS相信CD19 NEX T有潜力应用于治疗包括系统性红斑狼疮、肌炎、多发性硬化症在内的一系列由B细胞介导的自身免疫性疾病。相较于血液肿瘤领域，这些自身免疫性疾病的患者群体预计将扩大5至10倍。信息来源：2024 JPM BMS Investor Deck 在细胞治疗领域的竞争赛道上，BMS的竞争对手诺华公司展现出不屈不挠的研发势头。诺华正致力于开发一款创新的CD19 CAR-T产品——YTB323（rapcabtagene autoleucel），该产品采用了与已获批的Kymriah相同的CAR结构，并借助诺华的T-Charge平台进行制造，预期将缩短生产周期并提升T细胞的干性（“T-Charge preserves T cell stemness, the ability to self-renew and mature” [30]）。 2023年美国风湿病学年会上，诺华展示了YTB323在治疗三位严重SLE患者（NCT05798117）的主要疗效和安全性数据。这些患者均接受了环磷酰胺和氟达拉滨的预处理，随访时间从28天至106天不等。结果显示，三位患者的SLEDAI-2K评分均有所下降，医生的总体评估评分从约75分降至15至40分，前两名患者的抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体水平显著降低。安全性方面，研究中未报告严重不良事件或死亡案例，患者1和2出现了细胞因子释放综合征（CRS，1级或2级），患者1和患者2出现了低丙种球蛋白血症（2级或3级）。这些初步数据为YTB323在SLE治疗中的潜力提供了积极的信号，同时也展示了诺华在推动CAR-T疗法应用于自身免疫疾病方面的坚定决心和科研实力。信息来源：An Open-label, Multicenter, Phase 1/2 Study to Assess Safety, Efficacy and Cellular Kinetics of YTB323, a Rapid Manufacturing CAR-T Cell Therapy Targeting CD19 on B Cells, for Severe Refractory Systemic Lupus Erythematosus: Preliminary Results 在华尔街享有盛誉的Andrew Baum博士一直是采用细胞疗法治疗自身免疫疾病的坚定支持者。在其分析师生涯中的一次季度电话会议中，他曾公开鼓励诺华公司加快其细胞治疗产品在自身免疫疾病领域的研发进程。 Baum博士的报告中曾表达过这样的观点：“我们认为对于难治性自身免疫疾病而言，CAR-T细胞疗法是自2011年免疫肿瘤学重新兴起以来最具颠覆性和商业潜力的机会[31]”最近，Baum博士加盟辉瑞公司担任首席战略和创新官，这一新角色无疑让我们对辉瑞在细胞治疗自身免疫疾病领域的积极布局充满期待。 3.1 领域内的头部玩家一览 3. 简介：Kyverna Therapeutics是一家成立于2018年的企业，公司在上市前完成了共计1.8亿美元的融资，并于2024年2月份实现在纳斯达克的上市（Ticker：KYTX），募资3.19亿美元。技术特色：KYV-101使用由美国NIH在Gilead/Kite的Yescarta结构基础上优化的CAR结构，差异化特点是采用了全人源CD19 CAR 结构域和优化的铰链和跨膜域（CD8α hinge and TM domains vs. CD28 hinge and TM domains），目标是提高提高药物的安全性。同时，Kyverna也在和基因编辑企业Intellia公司合作，开发下一代的通用型基因编辑CAR-T疗法。目前， KYV-101处于临床一期阶段，公司开展了四项临床试验，分别针对系统性红斑狼疮、狼疮性肾病、重症肌无力和多发性硬化。信息来源：2024 May Investor Deck， KYV-101的药物结构和前20位患者临床数据展示简介：Cabaletta Bio是一家成立于2017年的生物技术公司，公司最初是基于宾夕法尼亚大学的Aimee Payne博士和Michael Milone博士的（chimeric autoantibody receptor T cells）CAAR-T技术，致力于选择性的靶向和消除表达特异性自身抗原的B细胞，从而降低非特异性B细胞杀伤的风险。然而，由于首发管线DSG3-CAART用于粘膜性天疱疮(mPV)的疗效欠佳，且全球各地CAR-T疗法用于自身免疫疾病案例的积累，Cabaletta Bio在2022年10月与驯鹿生物达成了合作协议，“驯鹿生物授予 Cabaletta其全人源CD19序列的全球独家开发、生产及商业化权利，应用于Cabaletta在自身免疫性疾病领域开发修饰T细胞的产品中[32]”。而驯鹿则将获得1.62亿美元的首付款以及潜在开发和商业化里程碑付款和销售分成，至此，Cabaletta Bio也将公司的资源全力倾斜至CD19-CAR-T管线CABA-201上。资本市场方面，Cabaletta Bio在上市前完成了共计8800万美元的融资，并于2029年10月份实现在纳斯达克的上市（Ticker：CABA），募资7480万美元。管线情况：Cabaletta 正在推进 CABA-201的临床1/2 期试验，用于治疗系统性红斑狼疮、天疱疮（探索无需清淋方案）、自身免疫性肌炎、系统性硬化症和全身性重症肌无力。 IR Deck中展示了产品的来源以及投资人应当关注的要点，值得学习：信息来源：2024 May Investor Deck 公司简介：驯鹿生物成立于2017年，是一家致力于细胞治疗、全人源抗体等领域的产品研发、生产和销售，开发治疗癌症和自身免疫性疾病的突破性疗法的生物制药公司国内领先的细胞治疗企业。驯鹿的首发管线伊基奥仑赛注射液（福可苏®）已与2023年6月份获批上市，获批用于成人复发或难治性多发性骨髓瘤患者。得益于全人源的靶向端CAR结构，福可苏®的疗效和安全性优异，目前处于高速的商业化销售阶段。在自身免疫疾病领域，驯鹿是国内最早将细胞治疗应用于自身免疫疾病的企业之一。公司的BCMA-CAR-T产品已积累了大量的IIT临床数据，ADCC增强的全人源CD19单抗产品应用于自身免疫疾病也处于临床1期。管线情况：根据公开信息，驯鹿生物在该领域的布局非常全面：从靶点布局角度，公司拥有的全人源BCMA-CAR-T，全人源CD19单抗和CD19/CD22双靶CAR-T均已积累了较多的临床数据。从技术角度出发，公司的BCMA-CAR-T产品已于2023年6月获得NMPA批准上市，目前正在进行商业化销售，因此可以说公司在生产工艺成熟度生产和稳定性方面处于整个细胞治疗领域的前列。同时，驯鹿生物也拥有较强的BD合作能力，公司的全人源CD19序列已成功授权了领域的龙头公司Cabaletta Bio，成为Cabaletta公司的市值核心支撑水平（实际上，自从Cabaletta获得驯鹿的授权，公司的股价已上涨十几倍）；除Cabaletta外，公司还先后和海外细胞治疗公司Sana Therapeutics以及Umoja Biopharma达成了全球BD授权或研发合作，积极探索下一代细胞治疗产品的开发。同时，公司已在内部搭建了下一代的iPSC-CAR技术平台，与外部的Sana Biotechnology、Umoja Biopharma包括体内CAR-T技术方面也和美国领先的的Umoja Biopharma 信息来源：公司官网目前，根据驯鹿公司已发表的多篇临床报告，公司与其合作方已经在包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、免疫性血小板减少症、重症肌无力、免疫介导坏死性肌病和视神经脊髓炎谱系障碍、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)等多个临床需求显著的自身免疫性疾病中布局。简介：在2023年第四季度的电话会上，Nkarta管理层表示公司将降低NKX019（CD19 CAR-NK）项目在急性髓系白血病（AML）适应症研发的优先级，进而转向用于自身免疫性疾病。受到Schett团队工作的启发，公司认为自身免疫疾病中实现免疫重置相较于持久性更为关键“depth but not the duration of B-cell killing is key to driving clinical benefit in auto-immune disease” 技术特色：Nkarta公司为NKX019做了多方面的探索，包括针对NK细胞的药代动力学差异化设计的清淋策略、膜结合IL-15的持续刺激和新型共刺激域设计等等。NKX019的IND已于2023年第四季度获批，这项剂量递增试验将评估 NKX019 用于难治性狼疮性肾炎 (LN) 患者，患者在接受仅含环磷酰胺 (cy) 的清淋 (LD) 治疗后，接受三剂 NKX019 治疗，Nkarta公司预计将于2024年上半年提供临床进展的更新。信息来源：2024 March Investor Deck, Nkarta的CAR-NK产品使用了不同的共刺激域设计，并在膜表面表达IL-15以促进细胞在体内的存续简介：Cartesian Therapeutics（Ticker: RNAC）是全球第一家基于mRNA技术应用细胞疗法用于自身免疫疾病治疗的公司，目前正在推进其核心产品Descartes-08处于临床2b期开发。Cartesian在2023年11月通过反向合并Selecta Biosciences完成上市，也许是因为采用了不太传统的上市路径，其因此目前的市场关注度还相对较低，2024年5月份的市值约为5亿美元。有意思的是，哈佛医学院医学知名教授、Selecta Biosciences和Moderna公司的联合创始Timothy Springer个人对Cartesian投资了6000万美元。Timothy教授已经成功参与了多家企业的创立和孵化，根据其在哈佛官网的个人简介，2008-2016年间刨去创始人干股，其个人投资的IRR达到惊人的78%[33]。技术特色：公司的核心管线Descartes-08是一款使用自体的、mRNA编码的、靶向BCMA的CAR-T细胞疗法（也被称为rCAR-T）。或许由于mRNA改造的CAR-T细胞天然的存续期较短的原因，Descartes-08在临床上安全性较好，展现出来的CRS和ICANS风险似乎更低，并且目前已经做到门诊15分钟的给药。但是，也同样归咎于较短的存续期原因，Descartes-08需要每周一次、连续6周给药，目前小样本的数据中超过70%的患者持续性可达1年。简而言之，Descartes-08的特别之处在创造了一种更像生物制剂的细胞疗法。努力在疗效和给药便利性中平衡。Descartes-08目前处于临床2期，临床1期中初步治疗后在7名重症肌无力患者在治疗后9个月疾病持续改善，无CRS/ICANS迹象。5名患者在第12个月保持了临床改善，12个月时病情反弹的患者中，1名接受重新治疗后临床评分迅速改善。公司预计于2024年中期提供随机双盲、安慰剂对照的2b期数据更新（N=30）。投资者交流中的临床数据展示：信息来源：2024 May Investor Deck, 首篇7例患者文章已于2023年7月份发表在Lencet Neurology (https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/S1474-4422(23)00194-1），该同试验的12个月跟踪文章预印版已于2024年1月份公开（https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1101/2024.01.03.24300770）公司简介：ImmPACT Bio是美国加州的一家临床阶段的细胞治疗公司，公司基于加州大学洛杉矶分校Yvonne Chen 副教授和Sarah Larson 医生的工作成立，其致力于打造差异化的CAR-T疗法以使得产品可以有效的区分癌变细胞和健康细胞，从而实验更精准的靶向治疗。公开信息显示，ImmPACT Bio在2024年初完成了由Foresite Capital, Decheng Capital和venBio领投的B轮融资，融资规模达1.4亿美元。技术特色： 2023年8月，IMPT-514获得FDA一项开放标签 1b/2 期剂量递增试验IND申请的批准用于治疗活动性、难治性SLE，ImmPACT Bio预计首例患者将在2024年初给药[34]。 IMPT-514是公司的一款双特异性CD19/CD20 CAR-T疗法，其CAR结构和该公司的肿瘤治疗产品IMPT-314相同，而IMPT-314的最初开发目标是通过双靶点的覆盖以解决肿瘤中的抗原丢失/免疫逃逸问题。根据公司发表的数据，相同结构的IMPT-514在B细胞淋巴瘤实验中优异的安全性数据（无ICANS、1例CRS）[35]。信息来源：ImmPACT Bio公司官网公司简介：iCell Gene Therapeutics成立于2014年，公司是基于约州立大学石溪分校Yupo Ma病理学教授开发的技术发展而成。公司官网显示，iCell的适应症开发方向包括T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、SLE、多发性硬化和实体肿瘤。 iCell团队开发的产品被称为compound CAR-T（cCAR-T），其在一个结构中具有两个独立靶向功能的 CAR。公司的首款自身免疫疾病的产品靶向BCMA和CD19两个靶点，旨在通过两个靶点的覆盖在短期内快速实现完全的免疫重置“transient depletion of B-cells and plasma cells”。管线情况：在2024年5月份 Annals of the Rheumatic Diseases期刊中，iCell公司报告了其BCMA-CD19 cCAR-T应用于SLE/LN的IIT试验的积极结果。该项试验在我国中山市人民医院和北京大学深圳医院开展，并进行了长达46个月的随访。具体来说，所有患者在治疗前停用了所有药物，10名LN患者接受单次剂量为3x106 /kg 的cCAR-T疗法，并在接受治疗10天和42天后观察到外周血B细胞和免疫球蛋白耗尽。在治疗2-6个月后，患者的B细胞和IgM实现了恢复。临床有效性方面的报道中，所有接受目标剂量的狼疮患者（12/13）在接受 cCAR 治疗 3 个月后，自身抗体（包括来自长寿浆细胞的抗体）均呈阴性，补体恢复正常水平。患者在接受 cCAR 治疗后随访 46 个月后达到无症状和无药物缓解。平均SLEDAI-2K指数从基线9.9降至 3 个月2.3。业界关心的安全性问题上，cCAR疗法表现出良好的耐受性，仅出现轻度细胞因子释放综合征（无CRS >1），没有出现ICANS和1例一级尿路感染。下一步，iCell计划在中国和美国开展临床试验研究。信息来源：公司官网 3.2 3.2 领域未来的催化剂 2024 年注定是细胞免疫治疗飞速发展的一年，让我们来看一下上市公司中有哪些有望进一步引爆关注的「重要催化剂」，望你我都赶上“时代前沿”。信息来源：公司官网 4.1 4.1 Take Away-该领域值得关注的问题在本篇报告的撰写过程中，我们团队不可避免地面临了一系列的疑问。为了深入探讨这些问题，我们计划从技术和临床的角度出发，进行了一波自问自答。期望这一探索的过程不仅能够澄清我们自身的疑惑，同时也能够为投资者在这一领域的某些疑问提供精确且详实的答案。 Q1：用细胞治疗这个治疗模式时，面对CD19、BCMA 或其他B细胞靶点甚至B细胞双靶点，哪个靶点或组合会最终胜出？ A1：目前还没有完美的答案，但我们知道的是相比与 CD19，BCMA 能更深度的清除骨髓中的浆母细胞、浆细胞等长寿细胞，如果患者使用 CD19 细胞疗法无法达到长期的无药缓解，或许说明进一步清空浆细胞更为合适。目前，Schett团队的CD19CAR-T治疗组中一位自免性肌炎患者已在1.5年后发现复发，并且对于再次使用CD19CAR-T治疗无响应，预计该患者将可适用于BCMA CAR-T进一步治疗。关于不同疾病人群靶点选择，还需要进一步数据增加帮助建立筛选体系以及更深刻的疾病生物学理解。 Q2：自免领域会不会是NK细胞或者异体T细胞弯道超车的赛道？ A2：根据目前的临床数据，我们可以观察到CAR-T 在自免患者体内的 PK明显短于肿瘤患者，有些患者在 6 周的 B 细胞耗竭之后就开始重建，但是目前的随访数据并没有类似肿瘤的疾病复发。由于自免疾病长期缓解的关键在于B 细胞耗竭的深度和广度，耗竭的持久性在自免疾病中可能没有那么重要，所以我们或许可以期待在肿瘤领域耗竭持久性不佳的 CAR-NK和异体CAR-T疗法可以在自免治疗中也许会取得不错的表现，目前也已经有许多临床前的数据可查阅，我们也期待相关企业进一步的临床数据披露。尽管目前以海外Schett团队、国内驯鹿生物和iCell为代表的多项临床数据为领域树立了很高的标准，我们不认为细胞治疗将100%地使患者实现长期缓解。事实上，如果一款新型的药物可以使得超过50%的自免患者均实现至少3年的长期无复发率，将对于相关患者来说非常有吸引力。 Q3：自免细胞治疗热潮下，如何看抗体治疗自免疾病的未来？ A3：前文提到的一些早期失败案例主要是利妥昔单抗，而利妥昔单抗作为一个融合抗体，它的亲和力一般，通常无法有效清除淋巴内的 B 细胞。尽管目前还没有足够的证据显示“多深”的 B 细胞清除可以达到免疫重置，但从目前已有的数据来看似乎抗体药物无法达到CAR-T 治疗的B细胞耗竭水平。然而，从患者人群、给药便利性和卫生经济学等角度考虑，对于非复发难治、多系统累及的自免病人，一款可在一定程度上耗竭 B 细胞的抗体产品是一个合适的选择。另外，以CD3细胞连接器为例的双功能抗体可能也会在自身免疫疾病发挥一定的作用。近期，Schett团队采用CD19/CD3T细胞连接器Blincyto成功治疗了6例类风湿性关节炎患者的案例在Nature Medicie发布，由于患者并没有展现出CRS、ICANS、中性粒细胞减少等在肿瘤中令人担忧的安全性问题，且初步临床疗效较好，该实验的涟漪效应使得刚刚改名为Cullinan Therapeutics的股价大涨。然而，实验显示受试者在接受双抗治疗后的持续性不足，已有多例患者重新的炎症反应卷土重来并不得不用其他生物制剂以控制疾病，因此我们不认为双抗疗法可以替代细胞疗法展现出的强大免疫重置能力。 Q4：CAR-T 治疗在肿瘤治疗中的最新黑框警告是否会影响其在自免疾病中的应用？ A4：考虑到癌症人群中 T 细胞淋巴瘤的发病率远高于一般人群，且 FDA 关注的案例在输注 T 细胞前就存在 T 细胞肿瘤的突变，后续 CAR-T 治疗引发继发肿瘤的风险仍有待观察。考虑到自免患者更低的平均年龄、更少的化疗暴露、更低的突变风险，CAR-T治疗在自免领域的安全性担忧可能比肿瘤领域轻。另外，已有研究显示清淋方案似乎会一定程度的提高继发性淋巴瘤的可能，因此，包括Cartesian Therapeutics和Cabaletta Bio 在内的许多领域玩家均在探索减少甚至消除在自免患者中清淋或预处理的使用，但该类尝试是否会导致“免疫重置”疗效的损失仍需更长期的数据来验证。 5.1 5.1 结尾图片来源：BMC Blog Chimeras: from Greek myth to scientific reality? 在古希腊神话的叙事传统中，奇美拉（Chimera）作为一种融合多种生物特征的神话生物，象征着自然界的混沌与破坏。然而在现代医学的领域，我们目睹了一种创新的转变：将奇美拉的混合特性转化为一种治疗策略。通过在T细胞表面嵌合特定抗体，科学家们巧妙地引导了这一潜在的生物力量，将其驯服为一种精准的CAR-T疗法。我们期待这种现代医疗领域的奇美拉，以其独特的设计和功能，未来在医学史上留下浓墨重彩的一笔。展望未来十年，我们憧憬在自身免疫疾病领域能够重现肿瘤学界“Emily效应”的奇迹，我们期望见证那些经历新疗法的自身免疫疾病患者，有朝一日也能够健康地手持“10 years clinical remission”的标识，成为激励肿瘤及自身免疫疾病患者战胜病魔的坚定勇气和希望的象征。本故事旨在提供信息和启发思考，而非医疗指导。在做出任何健康相关的决定时，请务必咨询合格的医疗专业人士。文章中信息均来自公开讲座、文献报道、公司官网和研究报告等渠道。上下滑动阅读更多内容数据来源： 1.Sullivan, Keith M et al. “Hematopoietic cell transplantation for autoimmune disease: updates from Europe and the United States.” Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation vol. 16,1 Suppl (2010): S48-56. doi:10.1016/j.bbmt.2009.10.034 2.Farge, Dominique et al. “Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years' experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases.” Haematologica vol. 95,2 (2010): 284-92. doi:10.3324/haematol.2009.013458 3. Liu F, Zhang H, Wang X, et alTHU0036 FIRST-IN-HUMAN TRIAL OF BCMA-CD19 COMPOUND CAR IN THE TREATMENT OF AUTOANTIBODY MEDIATED DISORDERSAnnals of the Rheumatic Diseases 2020;79:231. 4.Zhang, Wenli et al. “Treatment of Systemic Lupus Erythematosus using BCMA-CD19 Compound CAR.” Stem cell reviews and reports vol. 17,6 (2021): 2120-2123. doi:10.1007/s12015-021-10251-6 5.Dimitrios Mougiakakos et al. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMc2107725 . 6.Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 7.CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome 8.Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study. Lancet Neurol 2023 9.Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis 10.CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease —A Case Series with Follow-up 11.Revolutionary cell therapy: Restarting immune system switches off autoimmune diseases. FAU Erlangen-Nürnberg. 12.Cullinan Therapeutics Announces Strategic Expansion Into Autoimmune Diseases 13. Eliem Therapeutics Announces Agreement to Acquire Tenet Medicines and Concurrent $120 Million Private Placement 14. Kyverna IPO adds to biotech momentum with $319M fundraise 15.阿斯利康将收购亘喜生物，加深肿瘤和自身免疫性疾病领域的细胞疗法布局 16.Selecta Biosciences Announces Merger with Cartesian Therapeutics 17.NKARTA receives FDA clearance of IND application for NKX019 in lupus nephritis. 18.Nkarta Announces Pricing Of $240 Million Underwritten Offering 19.Cabaletta Bio Announces Closing of $100 Million Public Offering of Common Stock 20.Three-step cures for autoimmune diseases? 21.Poltreg公司投资者展示（原文出处未知） 22. 驯鹿生物和Cabaletta Bio共同宣布就经临床验证的CD19序列达成全球独家许可协议 23.Timothy A. Springer, PhD – Harvard University faculty profile 24.An open-label, single arm, multicenter study to evaluate relmacabtagene autoleucel, the CD-19 directed CAR-T cell therapy, for active systemic lupus erythematosus in China 25.Charging towards the next-generation of CAR-T – Novartis website 26.Incidence, prevalence, and co-occurrence of autoimmune disorders over time and by age, sex, and socioeconomic status: a population-based cohort study of 22 million individuals in the UK 2.Leandro, Maria J et al. “An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus.” Arthritis and rheumatism vol. 46,10 (2002): 2673-7. doi:10.1002/art.10541 27. Abid, Naushad et al. “The Safety and Efficacy of Rituximab and Belimumab in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review.” Cureus vol. 15,6 e40719. 21 Jun. 2023, doi:10.7759/cureus.40719 28.Merrill, Joan T et al. “Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial.” Arthritis and rheumatism vol. 62,1 (2010): 222-33. doi:10.1002/art.27233 29.Rovin, Brad H et al. “Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study.” Arthritis and rheumatism vol. 64,4 (2012): 1215-26. doi:10.1002/art.34359 30.Furie, Richard A et al. “B-cell depletion with obinutuzumab for the treatment of proliferative lupus nephritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.” Annals of the rheumatic diseases vol. 81,1 (2022): 100-107. doi:10.1136/annrheumdis-2021-220920 31.Vital EM, Dass S, Buch MH, Henshaw K, Pease CT, Martin MF, Ponchel F, Rawstron AC, Emery P. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3038-47. doi: 10.1002/art.30466. PMID: 21618204 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769

细胞疗法临床结果临床研究

2023-06-10

·GlobeNewswire-Health Care

Nkarta Presents NKX019 Clinical Data at the European Hematology Association 2023 Congress and 17th International Conference on Malignant Lymphoma

7 of 10 r/r NHL patients achieved complete response (70% CR rate) following treatment with NKX019 monotherapy at 1 billion and 1.5 billion CAR NK cells per dose in the Phase 1 dose escalation studyData demonstrate potential for redosing of allogeneic CD19 CAR NK to deepen response or restore response post-relapse Majority of patients achieved CR after a single cycle of NKX019 Early safety data support potential of allogeneic CD19 CAR NK to be administered on outpatient basis No neurotoxicity / ICANS, graft versus host disease (GvHD), or > Gr3 cytokine release syndrome (CRS)40% of eligible patients received NKX019 in the outpatient setting after first cycle SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., June 10, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- Nkarta, Inc. (Nasdaq: NKTX), a biopharmaceutical company developing engineered natural killer (NK) cell therapies, today announced presentations highlighting preliminary data based on a November 2022 data cut-off from its Phase 1 dose escalation clinical trial of NKX019 at two scientific conferences: the European Hematology Association (EHA) 2023 Hybrid Congress and the 17th International Conference on Malignant Lymphoma (17-ICML). NKX019 is an allogeneic, off-the-shelf NK cell therapy candidate derived from healthy donors and engineered to target CD19. Seven of ten patients with relapsed/ refractory non-Hodgkin lymphoma (NHL) treated at the higher dose levels showed a complete response (70% CR), including two patients with aggressive large B cell lymphoma (LBCL) as well as other difficult histologies, including mantle cell lymphoma (MCL), high-risk follicular lymphoma (FL) and marginal zone lymphoma (MZL). No dose limiting toxicity, neurotoxicity / ICANS, graft versus host disease (GvHD), or >Grade 3 cytokine release syndrome (CRS) were observed in the study. “Autologous CAR-T cell therapies set a standard for responses in patients with relapsed/ refractory B-cell malignancies. However, potential for toxicity and logistic challenges have limited access to these therapies, and many patients could still benefit from a safe, on-demand treatment,” said Michael Dickinson, M.D., Lead, Aggressive Lymphoma disease group, Clinical Haematology, Peter MacCallum Cancer Centre and Royal Melbourne Hospital, and investigator in the NKX019 trial. “In this early evaluation of an allogeneic CAR-NK cell therapy candidate, NKX019 had a manageable safety profile with encouraging anti-tumor activity as well as the option for retreatment after relapse. Based on these early data, NKX019 merits further study as a potential outpatient cell therapy approach.” “These data highlight the encouraging safety profile and clinical activity across different histologies in the dose escalation portion of the NKX019 study,” said David R. Shook, M.D., Nkarta’s Chief Medical Officer. “We continue to explore the potential of allogeneic CAR NK cells, leveraging their biology to create a differentiated cellular therapy, and we look forward to the next update on the NKX019 program later this year.” Nkarta’s presentation materials from EHA and ICML will be available for download on the Nkarta website (https://www.nkartatx.com/publications/). The presentations will ensure that the broader clinical and academic community has the opportunity to assess the NKX019 clinical data in a peer-reviewed format. All data were previously disclosed at a company event in December 2022. Nkarta plans to provide an update from the NKX019 program, including data from dose expansion cohorts, in 2023. About NKX019NKX019 is an allogeneic, cryopreserved, off-the-shelf cancer immunotherapy candidate that uses natural killer (NK) cells derived from the peripheral blood of healthy adult donors. It is engineered with a humanized CD19-directed CAR for enhanced tumor cell targeting and a proprietary, membrane-bound form of interleukin-15 (IL-15) for greater persistence and activity without exogenous cytokine support. CD19 is a biomarker for normal and malignant B cells, and it is a validated target for B cell cancer therapies. To learn more about the NKX019 clinical trial in adults with advanced B cell malignancies, please visit ClinicalTrials.gov. About NkartaNkarta is a clinical-stage biotechnology company advancing the development of allogeneic, off-the-shelf natural killer (NK) cell therapies. By combining its cell expansion and cryopreservation platform with proprietary cell engineering technologies and CRISPR-based genome engineering capabilities, Nkarta is building a pipeline of future cell therapies engineered for deep anti-tumor activity and intended for broad access in the outpatient treatment setting. For more information, please visit the company’s website at www.nkartatx.com. Cautionary Note on Forward-Looking Statements Statements contained in this press release regarding matters that are not historical facts are “forward-looking statements” within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, as amended. Words such as "anticipates," "believes," "expects," "intends," “plans,” “potential,” "projects,” “would” and "future" or similar expressions are intended to identify forward-looking statements. Examples of these forward-looking statements include, but are not limited to, statements concerning Nkarta’s expectations regarding any or all of the following: the timing of release of additional NKX019 clinical trial data and the nature of the data to be released; the anti-tumor activity and safety profile of NKX019; the potential for NKX019 to be a differentiated, outpatient cellular therapy; and the ability of redosing with NKX019 to restore responses post-relapse. Clinical data referenced in this press release are as of the November 28, 2022 data cut-off date and are subject to the risk that one or more of the clinical outcomes may materially change as patient enrollment continues and more data on existing patients become available. Because such statements are subject to risks and uncertainties, actual results may differ materially from those expressed or implied by such forward-looking statements. These risks and uncertainties include, among others: Nkarta’s limited operating history and historical losses; Nkarta’s lack of any products approved for sale and its ability to achieve profitability; the risk that the results of preclinical studies and early-stage clinical trials may not be predictive of future results; Nkarta’s ability to raise additional funding to complete the development and any commercialization of its product candidates; Nkarta’s dependence on the clinical success of its two lead product candidates, NKX101 and NKX019; that Nkarta may be delayed in initiating, enrolling or completing any clinical trials; competition from third parties that are developing products for similar uses; Nkarta’s ability to obtain, maintain and protect its intellectual property; Nkarta’s dependence on third parties in connection with manufacturing, clinical trials and pre-clinical studies; the complexity of the manufacturing process for CAR NK cell therapies; the availability of components and supplies necessary for the conduct of our clinical trials; and risks relating to the impact on our business of the COVID-19 pandemic or similar public health crises. Interim data from clinical trials are subject to the risk that one or more of the clinical outcomes may materially change as patient enrollment continues and more data on existing patients become available. The clinical trial program is ongoing, and the final results may be materially different from those reflected in any interim data we report. Further, others, including regulatory agencies, may not accept or agree with Nkarta’s assumptions, estimates, calculations, conclusions or analyses or may interpret or weigh the importance of data differently, which could impact the value of the particular program, the approvability or commercialization of the particular product candidate or product and the value of the company in general. In addition, the information Nkarta chooses to publicly disclose regarding a particular study or clinical trial is typically a summary of extensive information, and you or others may not agree with what Nkarta determines is the material or otherwise appropriate information to include in Nkarta’s disclosure, and any information Nkarta determines not to disclose may ultimately be deemed significant with respect to future decisions, conclusions, views, activities or otherwise regarding a particular product, product candidate or business. These and other risks are described more fully in Nkarta’s filings with the Securities and Exchange Commission (“SEC”), including the “Risk Factors” section of Nkarta’s Quarterly Report on Form 10-Q for the quarter ended March 31, 2023, filed with the SEC on May 11, 2023, and Nkarta’s other documents subsequently filed with or furnished to the SEC. All forward-looking statements contained in this press release speak only as of the date on which they were made. Except to the extent required by law, Nkarta undertakes no obligation to update such statements to reflect events that occur or circumstances that exist after the date on which they were made. Nkarta Media/Investor Contact:Greg MannNkarta, Inc.gmann@nkartatx.com

细胞疗法临床1期免疫疗法临床结果

2023-02-28

·生物制药小编

全球40家主要CAR-NK公司及产品盘点

2020年2月5日，MD Anderson在世界顶级医学杂志NEJM上发表了一篇CAR-NK I/II 期临床试验结果论文：研究者用异体抗CD19 CAR-NK细胞治疗了11位NHL（6例）或CLL（5例）的患者，8人（73%）获得了客观缓解，其中7人为完全缓解，无细胞因子风暴（CRS）、无移植物抗宿主病（GvHD）、无神经毒性发生。同时解决了安全性和应用异体CAR细胞从而降低费用两大问题，引起关注。2022年，Nkarta Therapeutics公布了其两款CAR-NK产品非常积极的临床数据，为这一领域又注入了很多信心。相较于CAR-T治疗，CAR-NK具备低毒性、低成本等优势，因此目前针对CAR-NK领域出现了很多优秀的科技企业，大致梳理了国内外40家涉及NK细胞治疗的公司，逐一介绍如下。大部分资料来源于对应公司官网及披露的会议资料等，时间和精力有限，有的公司，尤其国内公司披露的信息较少，感兴趣的朋友可以针对具体公司或产品再细作调研。1、Nkarta TherapeuticNkarta Therapeutic成立于2015年，2020年登陆纳斯达克上市，是一家专注于开发同种异体现货型NK细胞疗法的美国公司。早期细胞治疗主要以T细胞为主，但目前仅适用于血液瘤，实体瘤尚未见突破。相较于T细胞治疗，Nkarta认为其CAR-NK疗法具有以下优势： Nkarta的CAR-NK产品主要通过以下流程制备，包括NK细胞收集、激活、工程化改造使其表达膜结合IL-15和CAR，持续扩增、冻存及给药。目前Nkarta主要有两款产品处于临床研究阶段，分别是NKX101和NKX019，并在早期临床研究中获得了不错的数据，产品结构设计如下：NKX101为靶向NKG2D配体的异体CAR-NK细胞产品，约80%-100%的AML样本表达NKG2D配体。2022年4月，一项NKX101治疗复发/难治AML临床研究中，高剂量组1B*3和1.5B*3共5例患者，3例CR。未见DLT，未见CRS、神经毒性或GvHD。NKX019为靶向CD19的CAR-NK细胞产品。2022年一项NHL临床试验中，6名复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者，高剂量组6名患者中5名获得了部分缓解，ORR 83%，其中CR 50%。2022年12月，该公司又公布NKX019作为单药治疗 r/r NHL 患者的I期积极研究结果，较高剂量水平治疗组CR达70%。2022年4月28日，Nkarta宣布完成增发的2.3亿美元融资，并拟将这笔收益用于资助 NKX101和 NKX019的临床开发、研究阶段项目的临床前研究以及内部制造能力的持续建设。2、Fate TherapeuticsFate Therapeutics成立于2007年，2013年在纳斯达克上市，核心技术是将iPSC分化成NK和T细胞，并对其进行基因改造。2020年4月份，公司与杨森达成协议，合计31亿美元。但2023年1月5日，该协议被终止。另外公司与小野、武田也有合作。Fate在2023年对产品管线进行了调整，终止了FT596（靶向CD19/CD20的CAR-NK）。公司官网显示目前临床核心产品分别是FT576（CAR-NK）和FT589（CAR-T，不属于本文主题范围，不作细表）。FT576来源于iPSC细胞系的现货型NK细胞疗法，转入靶向BCMA的CAR，此外还改造CD16受体，增强了亲和力，以增强联用CD38抗体的ADCC作用。另外，为增强NK细胞活性，使其表达IL-15受体融合蛋白。第四项改造是敲除了CD38表达，以减少NK细胞间的互伤。具体结构如下：2022年ASH会议上公布了FT576的最新研究结果，临床前研究结果显示，采用荧光标记的MM.1S细胞接种到NSG小鼠中，FT576联用CD38抗体Daratumumab显示出优于单药治疗的，明显的协同抗肿瘤作用。临床Ⅰ期主要研究FT576单药或与Daratumumab联用治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。9例患者参与评估。安全性方面，未见DLT，未出现任何等级CRS，未见免疫相关神经毒性(ICANS)，也未见移植物抗宿主反应(GvHD)。有效性方面，9例患者，3例出现肿瘤负荷降低，2例确认缓解。值得一提的是，其中1例患者前期已经经历过5线治疗，FT576单药第2次给药后，达到VGPR(very good partial response)，同时伴随可溶性BCMA显著降低。3、Kiadis Pharma/SanofiKiadis Pharma成立于1997年，总部位于荷兰阿姆斯特丹，2015年在欧交所上市。2019年4月收购CytoSen Therapeutics公司，获得了“智能”NK细胞平台。2020年11月2日，赛诺菲宣布以3.58亿美元收购Kiadis，此次收购使赛诺菲获得了Kiadis的“现货型”NK细胞平台，开发用于治疗造血干细胞移植和实体瘤以及传染病的基于NK细胞的药物。Sanofi于2023年2月3号最新公布的产品线中，处于临床阶段的NK细胞疗法只有SAR445419(Formerly as KDS1001，Phase 1，AML/CML)，尚未有数据披露。4、Cytovia TherapeuticsCytovia成立于2019年，总部位于美国佛罗里达州，聚焦于NK细胞治疗的iPSC平台、基因编辑的CAR以增强对NK细胞的靶向性、以及NK engager多功能抗体。目前进展比较快的是两款多功能抗体类产品，CYT-303和CYT-338。NK细胞产品尚无数据披露。2021年7月，Cytovia和中国泰福资本共同成立了专注于中国的合资企业再凌生物。再凌生物和Cytovia之间的合作协议将通过大中华地区的产品开发推进多种NK疗法的研发。此外，再凌生物获得了Cytovia的技术许可，允许其在中国开发NK疗法以实现全球商业化。 5、Century TherapeuticsCentury成立于2018年，总部位于美国费城。专注于即用型同种异体细胞疗法领域，开发同种异体、iPSC衍生的CAR-iNK和CAR-iT细胞疗法产品。2019年7月获得来自拜耳等公司的2.5亿美元融资，2021年3月，完成1.6亿美元C轮融资。同年6月，在纳斯达克上市。2022年1月，与BMS达成一项总额超30亿美元的研究合作和许可协议，以联合开发和商业化iPSC衍生的同种异体细胞疗法。根据公司披露信息，目前处于临床1期阶段的是一款靶向CD19的NK细胞疗法，治疗B细胞恶性肿瘤，产品名称为CNTY-101，产品结构如下图所示：在淋巴瘤异源移植模型中，CNTY-101显示出不错的抑瘤效果，并呈剂量依赖性。Century公司其它产品管线如下图所示，多处于早期研究阶段。6、Caribou BiosciencesCaribou成立于2011年，总部位于美国加利福尼亚，公司专注于新一代CRISPR基因编辑技术同种异体CAR-T细胞治疗以及iPSC来源的NK细胞治疗等领域，而该公司联合创始人正是因CRISPR基因编辑获得2020年诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna。Caribou目前有多款CAR-T细胞产品在研，分别是CB-010(CD19)、CB-011(BCMA)、CB-012(CD371)。唯一一款CAR-NK产品名称为CB-020，来源于iPSC，该产品的CAR为靶向ROR1，该靶点在卵巢癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等瘤种中表达，并驱动肿瘤生长。目前处于临床前研究阶段。7、Immunitybio/NantKwest2020年12月，Immunitybio与NantKwest达成合并协议，旨在创建一家专注于癌症和传染病领域的领先免疫和细胞疗法公司，合并后前者具有公司72%股份，新的公司采用Immunitybio的名字。该公司的NK细胞治疗主要基于NantKwest专有的NK-92（aNK）主细胞库，经过工程改造后使其表达高亲和力CD16受体，从而使其可以直接结合先前与癌细胞结合的单克隆抗体，通过抗体介导的ADCC作用来增强对肿瘤细胞的杀伤作用。其产品PD-L1.t-haNK，是在此基础上增加了靶向PD-L1的CAR。Immunitybio还有一款IL-15细胞因子产品N-803。IL-15可以增强NK细胞的活性，并延长其作用时间。因此与CAR-NK疗法是很好的搭档。2023年最新数据显示，N-803、PD-L1.t-haNK及Aldoxorubicin联用三线治疗晚期胰腺癌，平均OS为5.8个月，优于历史数据的2-3个月。已经提交FDA type B会议，寻求上市。除靶向PD-L1外，公司尚有针对HER、EGFR等靶点的CAR-NK产品在研。顺便提一句，Immunitybio的创始人为号称美国华裔首富的黄馨祥，也号称世界最有钱的医生。8、ScribeScribe Therapeutics成立于2018年，由加州大学伯克利分校CRISPR先驱，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna创立，致力于开发和设计基于CRISPR的新疗法。2020年，Scribe完成2000万美元A轮融资；2021年，Scribe完成1亿美元B轮融资。2022年9月，与赛诺菲达成协议，赛诺菲将使用Scribe开发的CRISPR基因组编辑技术改造创新NK细胞疗法以对抗肿瘤。根据协议内容，赛诺菲将向Scribe支付2500万美元预付款，以及根据开发与商业化进展高达10亿美元的里程碑款项。目前尚无产品进入临床阶段。9、CelularityCelularity成立于2016年，总部位于美国新泽西州，Celularity通过开发现成的胎盘来源的同种异体细胞疗法（包括基因修饰的NK细胞，经CAR工程改造的T细胞）。基于NK细胞的两款产品分别是CYNK-001和CYNK-101，前者是非基因修饰的NK细胞治疗产品，目标适应症为AML和GBM。后者经过基因修饰以表达高亲和力和抗切割的 CD16 抗体来增加NK细胞杀伤活性，目前主要与HER2抗体联用。2022年1月，CYNK-101与曲妥珠、Keytruda联用一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者获得了 FDA 的快速通道指定。CYNK-101作用机理如下： 10、Artiva biotherapeuticsArtiva成立于2019年，位于美国圣地亚哥，致力于开发用于血液瘤或实体瘤治疗的同种异体NK细胞疗法。公司产品主要分为两大类，一类是未经修饰改造的NK细胞产品，一类是靶向性的CAR-NK产品，均是脐带血来源。进展最快的两个产品分别是AB-101和AB-201。AB-101临床主要与CD20抗体联用，通过增强CD20抗体的ADCC作用实现协同抗肿瘤作用，目前处于临床1/2期。AB-201则是一款HER2 CAR-NK产品，目前正在开展HER2阳性乳腺癌、胃癌/胃食管交界癌的临床研究。公司产品管线如下：11、ONK TherapeuticsONK therapeutics成立于2015年，由爱尔兰国立大学戈尔韦分校（NUI Galway）的Michael O’Dwyer医学博士创建，ONK于2022年1月完成2150万美元A轮融资。ONK是一家脐带血来源的现货型NK细胞疗法生物技术公司，致力于优化血液恶性肿瘤和实体瘤的下一代双靶点NK细胞疗法。如下图所示，ONK公司产品从4个维度对NK细胞进行基因编辑改造，通过表达IL-15受体，促进NK细胞增殖；通过表达趋化因子受体，促进归巢至肿瘤部位；通过敲除抑制性受体如PD-1、TIGIT、LAG-3等，减少NK细胞的耗竭；通过利用自己独特的死亡受体（DR5）TRAIL变体联合CD19或CD38，TRAIL激活死亡受体途径，除了CAR介导的颗粒酶杀伤外，还能再次增加对癌细胞的杀伤作用。ONK公司目前有3个CAR-NK产品在研，均处于临床前研究阶段，分别是靶向CD38的ONKT102、靶向CLL-1的ONKT104、靶向MUC-1的ONKT-103。12、Catamaran BioCatamaran Bio成立于2020年，总部位于美国的马萨诸塞州剑桥，其科学创始人为NK细胞工程和生物学领域的先驱者：明尼苏达大学Branden Moriarity博士和乔治华盛顿大学癌症中心的医学博士Catherine Bollard。2020年11月23日，Catamaran Bio宣布完成4200万美元的A轮融资，资金由SV Health Investors和Lightstone Ventures共同领投。Catamaran的CAR-NK细胞疗法与众不同的TAILWIND™平台3个专有和独特部分为：NK细胞特有的CAR结构、提高效力的生物开关、先进的非病毒NK细胞工程技术（参见：https://catamaranbio.com/tailwind-platform/platform/）。目前公司主要有两款产品在研，分别是CAT-248和CAT-179，分别靶向CD70和HER2，产品设计层面除了转入对应CAR以外，也是增加了IL-15功能，并通过TME-switch中合了TGF-β抑制性信号。CAT-248还敲除了自有的CD70基因。CAT-248的目标适应症是肾癌，CAT-149则是乳腺癌和胃癌。13、MD Anderson/ TakedaMD Anderson的CAR-NK平台采用来自脐带血分离的NK细胞，通过设计，表达相应的CAR及IL-15。2019年11月5日，Takeda与其达成协议，获得MD Anderson四个产品排他性开发及商业化权利，包括CD19 CAR-NK和BCMA-CAR-NK产品。2022年9月29日，MD Anderson再次发文称其发现trogocytosis通过引发肿瘤抗原丢失，促进肿瘤逃逸，并降低CAR-NK治疗效果。Trogocytosis是指靶细胞表面的目的蛋白转移到免疫细胞表面如NK或T细胞。MD Anderson Rezvani实验室的Li主持了这项研究，并证明CAR的激活会导致肿瘤抗原出现转移，从而使CAR-NK表达肿瘤抗原。出现的后果就是，肿瘤表面抗原丰度降低，NK细胞表面抗原丰富增加，并导致NK细胞之间的互相攻击，NK耗竭、代谢紊乱、抗肿瘤效果减弱。MD Anderson研究人员通过双靶点CAR设计解决了这一问题，即在传统CAR-NK基础上，增加一个只识别NK细胞的抑制性CAR，使NK细胞之间不会互伤，号称下一代CAR-NK细胞产品，目前尚处于临床前研究阶段。14、NKGen biotechNKGen biotech之前名称为Nkmax（2021年更名），成立于2017年，位于美国加州尔湾，是ATGen Global的全资子公司，致力于利用专有细胞扩增和细胞激活技术开发自体和同种异体NK细胞疗法。公司核心产品是SNK01，是一款自体NK细胞疗法，从患者血液中提取的高纯度NK细胞，扩增并激活后回输患者体内，目前在美国、韩国、墨西哥等地开展临床研究。2022年世界肺癌大会上公布了SNK01联用Keytruda治疗一线失败的NSCLC患者，SNK01联合治疗组患者的中位无进展生存期(PFS)为6.2个月，明显优于帕博利珠单抗组的1.7个月。2年的长期随访结果显示，联合治疗组生存率为58.3%，PD-1单药组为16.7%，联合治疗组的生存率增长了41.6%。但样本量只有20例，偏少。另外一款产品SNK02是异体NK细胞疗法，预计2023年启动1期临床。15、Glycostem therapeuticsGlycostem therapeutics成立于2007年，总部位于荷兰，致力于开发干细胞衍生的 NK 细胞并将其作为抗癌药物。Glycostem有两代NK产品在研，第一代是oNKord属于未修饰NK细胞，分别在2014年和2016年获得EMA、FDA治疗AML的孤儿药认定。在10例老年不能接受干细胞移植的AML患者中，1年生存率高达80%，对照组仅为35%。viveNK是第二代产品，属于CAR-NK，GTA103是进展比较快的，但也只是处于早前研究阶段，目标适应症是神经胶质瘤，CAR未公布，推测是GD-2之类的。 16、Fortress biotechFortress成立于2006年，总部位于美国纽约。这个公司的产品既有化药如曲马多，又有生物药如PD-1抗体，涉及肿瘤、罕见疾病和基因治疗等多个大市场领域，已上市的 5 款产品均为皮肤类药物。唯一一款NK细胞治疗产品是CNDO-109。有研究表明，将白血病细胞系CTV-1或其裂解物与NK细胞一起孵育过夜，而不加细胞因子，足以使NK细胞在体外对原本不敏感的肿瘤细胞产生强烈的细胞毒性，但不会对正常造血细胞产生影响。CNDO-109-NK细胞就是从HLA半相合供体中获得的CTV-1裂解物预处理的人类NK细胞。临床1期研究结果发现耐受良好，未出现剂量依赖性毒性。12名患者中有3名出现持久完全缓解。但是，该产品2012年获得专利，当年6月19日被FDA授予AML孤儿药地位，2017年clinicaltrial最后一次数据更新，后续再无进展，官网pipeline也不见其踪影。客观讲，相较于现如今的CAR-NK技术，CNDO-109就没有任何优势可言了。17、Gamida cellGamida cell成立于1999年，总部位于以色列，2018年10月26日登陆纳斯达克上市。Gamida利用其专有烟酰胺（或NAM）的细胞扩增技术开发了一系列产品，旨在解决细胞疗法的局限性。进展最快的一个产品是Omidubicel，NAM扩增的脐带血细胞疗法，用于需要造血干细胞移植的患者，临床3期已经达到主要终点，并已在FDA递交BLA，预计2023年5月1日审评结束。GDA-201是一款NK细胞治疗产品，也是基于其NAM技术获得的先天免疫细胞治疗产品，未进行CAR改造，通过增强ADCC与一些抗体标准治疗联用。在一项难治性NHL患者1期临床研究中，19例患者接受GDA-201治疗，13例CR，1例PR，2年随访生存率为78%，中位缓解持续时间16个月（Bachanova, et al. ASH 2021. Abstract #3854）。GDA-201生产过程大致如下：18、SentibioSentibio创立于2016年，总部位于美国加利福尼亚，由麻省理工80后华裔科学家卢冠达博士与Philip Lee博士联合创立。Philip Lee博士在细胞生物技术方面拥有深厚的专业知识，他曾在默克公司（Merck KGaA）担任业务总监和细胞培养部技术总监。二人协力创建Senti Bio之后，利用合成生物学设计“基因电路”，旨在以细胞和基因治疗药物治疗肿瘤及免疫性疾病。2021年12月20日，Senti Biosciences, Inc.与Dynamics Special Purpose Corp.(Nasdaq:DYNS)宣布，他们已达成最终的业务合并协议，以创建一家专注于基因电路工程细胞和基因疗法的上市公司，合并后的估值约为6亿美元。核心候选CAR-NK产品包括SENTI-202（靶向CD33/FLT3，治疗AML或MDS）、SENTI-301（靶向GPC3，治疗肝癌）、SENTI-401（靶向CEACAM5，治疗结直肠癌），均处于临床前研究阶段。以下三家公司Dragonfly、GT biopharma、Affimed的产品严格讲不是NK细胞治疗产品，是利用NK细胞衔接器募集或激活NK细胞，靶向肿瘤抗原的蛋白产品，但发挥作用还是依赖于NK细胞参与，因此也放进来供讨论。19、Dragonfly therapeuticsDragonfly是一家受到昆虫启发而成立于2015年的公司，总部位于马萨诸塞州剑桥市。Dragonfly是一家基于NK细胞衔接器TriNKET平台和细胞因子CYTOKNE平台，利用免疫系统的力量来治疗疾病的公司。联合创始人Tyler Jacks是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的创始主任。联合创始人David Raulet是加州大学伯克利分校基础癌症生物学Esther and Wendy Schekman主席，是世界领先的NK细胞研究人员之一。2018年10月，与默沙东达成了一项高达6.95亿美元的合作协议，联合对通过Dragonfly公司独有的技术平台TriNKET(Tri-specific NK cell Engagement Therapies)研发的实体瘤癌症免疫疗法进行开发和市场推广。2018年12月13日，Celgene公司（2019年被BMS收购）以总计2400万美元的预付款、未来的里程碑和特许权使用费，获得Dragonfly的2种TriNKET免疫治疗候选药物的授权许可。2020年8月，BMS宣布获得Dragonfly Therapeutics的IL-12研究性免疫疗法项目的独家授权，包括它的半衰期延长细胞因子DF6002。Dragonfly将获得BMS 4.75亿美元的近期预付款，并有资格获得基于绩效的开发、监管和商业里程碑付款。此外，Dragonfly Therapeutics有资格获得全球净销售额最高24％的特许权使用费。不过，2023年2月7日，BMS在花费6.5亿美元后，未看到DF6002的预期临床效果，将该产品权益退回给了Dragonfly。2022年5月2日，吉利德与Dragonfly达成合作，吉利德引进后者的TriNKET平台产品DF7001（5T4/CD16/NKG2D），支付3亿美预付款，以及根据选择权行使支付的里程碑金额和最高20%的销售分成。基于TriNKET平台开发的HER2靶向蛋白DF1001、EGFR靶向蛋白DF9001分别处于临床2期和1期阶段。 20、GT biopharmaGT biopharma是一家临床阶段的免疫治疗公司，核心平台为NK细胞参与的TriKE技术。简单讲就是通过三特异抗体实现治疗目的，一个是结合CD16受体的抗体，增强ADCC；一个针对肿瘤抗原的抗体，实现靶向目的；一个是人IL-15，增强NK细胞的扩增。目前公司产品管线均是基于这一平台打造，如下所示：21、AFFIMEDAFFIMED成立于2000年，其核心技术来源于位于海德堡的德国癌症研究中心 (DKFZ)的Melvyn Little教授开发的平台，致力于开发多特异性抗体，并利用自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞。这个公司放进来并非完全合适，主要因为该公司核心产品并不是CAR-NK，更多的是通过多特异性抗体，一端连接肿瘤相关抗原，一端作为NK细胞连接器。目前核心的两款产品分别是AFM13、AFM24，前者为靶向CD30的两个结合位点及靶向CD16A的两个结合位点多特异性抗体，后者为EGFR/CD16A的多特异性抗体。看完国外这些NK细胞治疗的代表性公司，我们也大致浏览下国内有哪些企业专注此领域。22、阿思科力阿思科力成立于2013年，由李华顺博士创立，是一家专注于开发创新型肿瘤免疫治疗药物的生物技术公司。该公司聚焦在其原创型靶点为基础的多管线细胞药物的研发上（11个CAR-NK细胞药物），致力于开发研、产、销为一体的、国内领先型的CAR-NK细胞治疗药物。进展比较快的是ROBO1 CAR-NK产品，计划2023年递交IND申请。ROBO1是李华顺博士发现的原创靶点，公布的17例临床研究数据显示，阿思科力的ROBO1 CAR-NK细胞疗法在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中疗效显著，疾病控制率达到76.5%，患者总生存期大于20个月，且无一例重大不良事件发生。23、国健呈诺生物科技国健呈诺成立于2017年，是由国亦生科和呈诺医学合资的高端生物科技公司，国健呈诺的细胞研发中心，开发了低免疫原性、可以异体间使用的Car-NK细胞免疫治疗技术，并已经取得CAR结构的基底层技术发明专利。公司以CD244骨架为基础，继续开发筛选出了含有NKG2D、CD226、4-1BB、CD28等不同排列组合的多种共刺激结构CAR骨架。第一个申报的靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液治疗卵巢癌实体瘤的CAR-NK产品，已经于2021年11月11日获得NMPA临床研究许可。此外，公司尚有针对PSMA、CD19、CD22的CAR-NK产品在研。24、先博生物先博生物2019年成立于美国波士顿，2021年从先声药业剥离，单独运营。2022年10月，首个CAR-NK产品启动IIT临床研究，靶向CD19，治疗B细胞肿瘤。此外，公司还有多款CAR-NK产品处于临床前研究阶段。25、贝斯生物2021年4月成立，7月完成近亿元天使轮融资，2023年1月完成数千万美元A轮融资。公司由徐天宏博士发起创立，专注于研发新型基因编辑NK细胞治疗产品及基因治疗产品。科学创始人朱诗国教授在MD Anderson癌症中心博士后工作期间即开始研究NK细胞，专注于NK细胞肿瘤免疫治疗领域超过16年，在国际上率先攻克了NK细胞体外扩增的障碍，是国内最领先的NK领域专家之一。贝斯的首款Super-NK产品2022年已经进入IIT临床试验阶段，是世界上最早进入临床研究的碱基编辑产品之一。NK510在治疗晚期肉瘤动物模型的试验中，超过60%的肉瘤荷瘤小鼠获得完全缓解，其余荷瘤小鼠均获得部分缓解；NK520在治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)动物模型的试验中，约60%的肺癌荷瘤小鼠获得完全缓解，其余小鼠均获得部分缓解。公司产品管线如下：26、英百瑞英百瑞成立于2014年，从事肿瘤和免疫类疾病的治疗，2016年专注于创新型通用现货CAR-NK细胞疗法的开发。创始人兼CEO苗振伟博士，拥有多年的工业界药物研发经验，在多家纳斯达克上市公司担任要职，曾担任 Enanta公司首席科学家，Ambrx公司的资深化学总监，Sorrento公司首席技术官，成功推动多款重磅产品进入临床和获批上市。2022年3月1日，公司完成2.3亿人民币A轮融资，推动其First-in-Class现货型同源异体CAR-NK和NK细胞治疗药物进入到临床阶段。2022年11月10日，其CAR-NK产品IBR854获得NMPA IND受理。2023年1月31日，获得临床默示许可。IBR854是一款通用现货型CAR-NK产品，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。英百瑞已开展的IIT研究已经看到了极佳的安全性和对非小细胞肺癌、卵巢癌在内的多种实体肿瘤的潜在疗效。27、启函生物启函生物由基因编辑领域的先驱于2017年共同创立，位于杭州。2020年，启函生物开始深度发力在细胞治疗产品方面的研发。2021年3月，完成6700万美元的A++轮融资。本轮融资由战略投资方礼来亚洲基金、经纬中国等参与，红杉资本、招银国际等老股东持续加持。其靶向CD19的CAR-NK产品QN-19a已于2022年启动临床研究。28、星奕昂生物星奕昂2021年6月成立于上海外高桥，是一家专注基于iPSC衍生的CAR-NK技术开发通用型量产化可治疗实体瘤的新一代免疫细胞产品的创新型生物医药公司。公司创始人兼CEO王立群博士在美国和中国的生物制药领域拥有丰富的专业技术和研发管理经验。在成立星奕昂之前，曾任复星医药副总、首席技术官和美国凯特合资公司复星凯特的总裁。2021年8月，星奕昂宣布完成4千万美元天使轮融资，由礼来亚洲基金领投，跟投方包括IDG资本和夏尔巴投资。2022年9月至12月，星奕昂宣布完成A-1轮5千5百万美元融资，由辰德资本领投，雅惠投资和宽愉资本等跟投，现有股东礼来亚洲基金，夏尔巴资本和IDG资本继续追加投资。29、昕传生物昕传生物2021年10月创立，位于北京，联合创始人兼首席医学官张文君博士在免疫疗法、多能干细胞的研究和临床应用以及CAR的开发等方面拥有丰富的经验和前沿的研究成果。昕传生物是一家通用型免疫细胞疗法研发商，基于其iPSC-CAR-NK免疫细胞疗法与类器官高通量筛选技术，公司围绕肺癌、肝癌、肠癌、B淋巴细胞瘤等高发癌症已布局多款CAR-NK产品管线。2022年3月，昕传生物宣布已完成近亿元人民币种子轮融资，由融昱资本、云睿资本联合领投，求臻医学参与战略投资。30、艾凯利元/普米斯生物艾凯利元成立于2021年3月，位于苏州。公司自成立以来，已获得西湖创新投资、联新资本、五源资本、凯风创投、知一投资、德联资本、字节跳动、康哲药业等多家知名投资机构的超过3.5亿人民币投资。公司以诱导多能干细胞（iPSC）为起点，致力于应用iPSC、基因编辑、干细胞分化等前沿技术赋能细胞，革新肿瘤免疫与再生医学治疗方案，为患者提供通用、有效、可负担的细胞产品。2021年6月10日，普米斯生物与艾凯生物科技有限公司共同宣布，双方正式达成全球战略合作，利用艾凯的iPSC NK 细胞治疗技术和普米斯的临床前研发和临床能力共同开发两款针对实体瘤的iPSC-CAB-NK细胞治疗产品。31、景达生物景达生物成立于2015年，是一家专注于开发异体现货型NK/CAR-NK细胞药物的全球创新药研发企业。创始人多为军科院背景。2021年10月，景达生物与天广实达成合作，开展景达生物通用型NK细胞分别与天广实生物新一代CD20抗体和ADCC增强型Claudin18.2抗体联合疗法治疗肿瘤的临床前研究和临床研究。2022年6月，公司完成数千万元人民币Pre-A轮融资。本轮融资由金科君创领投，德源药业、知恒创投等机构共同参与投资。本次融资资金将主要用于推动公司首个CAR-NK细胞药物JDC06注射液进入临床研究，并丰富实体瘤产品管线的临床前研究。32、传奇生物传奇生物成立于2014年，位于南京，其在CAR-T领域里面已经非常成功，首个BCMA CAR-T产品西达基奥仑赛已经于2022年2月被FDA批准上市，同年5月和9月也分别在欧洲、日本获批上市。除CAR-T外，传奇生物也布局了CAR-NK产品，处于临床前研究阶段。33、恒润达生上海恒润达生生物科技股份有限公司于2015年7月成立于上海，是一家专注于突破性免疫细胞治疗药物研发与生产的创新生物医药公司，主要聚焦恶性血液病和实体肿瘤等治疗领域。恒润达生以自主研发CAR-T细胞治疗产品为先导，同步布局CAR-NK等国际前沿技术的产品开发管线。2021年4月26日，上海恒润达生生物科技有限公司宣布完成数亿元C轮融资，盈科资本为领投方。资金主要用于3个CAR-T产品临床研究。CAR-NK产品进展未见披露。34、百济神州/ShorelineCAR-NK那么火爆，百济神州又岂会错过这一治疗潜力巨大的赛道。2021年，6月11日，百济神州斥资 4500 万美元现金，以里程碑付款和特许权使用费的方式和美国一家生物技术公司 Shoreline Biosciences达成了独家全球战略合作，双方将利用 Shoreline 的 iPSC NK 细胞技术与百济神州的临床前研发和临床开发能力，开发并商业化一系列基于 NK 细胞疗法的产品组合，用于治疗各类恶性肿瘤。两家公司表示，这项为期多年的合作最初将针对 4 种潜在疗法，可以在未来扩大合作规模。其中，百济神州将领导全球临床开发，Shoreline 负责临床生产。作为投资回报，百济神州拥有任何获批疗法的全球商业化权力，Shoreline将保留其中两种疗法在美国和加拿大的商业化权力。35、优凯瑞优凯瑞成立于2019年，位于杭州。是由瑞典、新加坡等海外科学家为核心团队创立的高科技医药公司。优凯瑞致力于靶向性抗肿瘤的细胞药物的研发、转化及应用，以原创性和持续性的研发创新为核心驱动力，专注于建立新一代非病毒方法的免疫治疗平台，高效地产业化尖端抗肿瘤细胞药。2021年11月19日，优凯瑞宣布，在河北燕达陆道培医院开展的CAR-NK临床研究项目取得重要突破，首例复发难治性急性髓系白血病（r/r AML）患者在输注CAR-NK细胞30天后骨髓形态报告显示完全缓解（CR）且残留为0%。患者未出现细胞因子释放综合征、CAR相关脑病、移植物抗宿主病等不良反应，仅出现轻微皮疹。公司产品管线如下：36、河络新图河络新图成立于2021年，位于南京，是聚焦于iPSC定向分化、基因编辑、规模化细胞产品制备及细胞治疗技术开发的创新型生物企业。其通用型细胞治疗平台结合iPSC定向分化的NK细胞和基因编辑开发iNK细胞治疗技术（IPSC-CAR-iNK），研发管线将覆盖血液和淋巴系统肿瘤、实体肿瘤和神经系统相关疾病。公司创始人王文元博士为麻省理工学院博士后，任中科院有机化学研究所、中科院生物与化学交叉研究中心研究员，复旦大学附属华山医院双聘教授，深耕干细胞领域数十年，具有iPSC全线分化经验。CEO陈俊峰博士毕业于剑桥大学，师从诺贝尔医学奖获得者Sir John Gurdon，具有15年GMP/AABB标准细胞制备经验。2022年7月获凯泰资本及亚盛天使基金的天使轮投资。2022年底完成由复容投资领投的数千万元天使+轮投资。37、天科雅天科雅公司成立于2016年，科学创始人李启靖教授是杜克大学医学院免疫学教授，曾师从TCR先驱MarkDavis，在肿瘤免疫细胞治疗经验丰富。另外一位科学创始人王品教授，是国际著名的病毒与免疫工程专家，在免疫调控和靶向基因及药物传递的工程改造方向的研究居于世界领先水平。天科雅的通用型产品来自于优化的脐带血NK细胞的分离，培养，转基因，增殖和分化技术，保证NK细胞药物的高效转染和扩增。独特的药物设计，充分发挥NK细胞作为通用药物和现货药物的优势。但是，目前公司核心产品为TCR-T和CAR-T类。2022年2月，天科雅宣布完成超过3亿元的新一轮融资，由阿斯利康中金医疗产业基金和建信（北京）投资基金领投。公司产品管线如下：38、杭州荣谷生物杭州荣谷生物科技有限公司成立于2018年，位于杭州，由聚焦通用型CAR-NK创新药研发领域顶尖实验室及精英人才发起成立的高技术生物技术公司，聚焦创新型实体瘤和血液瘤的CAR-NK细胞治疗等的创新药研发、临床试验和新药申报，致力于将CAR-NK细胞治疗关键新技术应用于临床，造福中国患者。2022年9月更新的公司产品管线如下：39、卡提医学南京卡提是由CAR-T免疫治疗的先行者Carl June团队核心人员王恩秀博士回国创办的创新型细胞药物公司。公司于2017年成立，位于南京。看公司名字也清楚，核心产品以CAR-T为主导，但CAR-NK、CAR-巨噬等多个研发项目也有布局。40、博生吉博生吉成立于2010年，公司位于苏州，由杨林博士创建。根据杨林博士采访披露，博生吉2014年开始涉及CAR-NK研究，与前文介绍的Nantkwest类似，主要采用NK92细胞作为效应细胞，但临床POC发现NK92细胞诸多限制如需要辐照处理、体内存活时间短、体内没有扩增能力等，从疗效及治疗成本等角度考虑，公司2017年暂停了NK92体系的CAR-NK产品开发（参考：https://www.ankebio.com/News/1452.html）。

细胞疗法免疫疗法临床1期临床申请临床研究

100 项与抗CD19嵌合抗原受体 (CAR) T细胞疗法(济因生物) 相关的药物交易

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