SHR-4849

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓微围绕DLL3（Delta样配体3）靶点的竞争，日趋激烈，已经从双抗进入到三抗时代。罗氏的RO7616789、默沙东的MK-6070，都是已进入临床阶段的靶向DLL3的三抗。如今，国内企业也在加入这场竞争。在今年的ASCO大会上，泽璟制药的DLL3三特异性抗体药物ZG006引发了市场关注。ZG006能否成功尚不得而知，但它仍然预示着，随着市场对DLL3靶点兴趣度的增加，对技术和理念的要求也将变得更高。/ 01 /三抗的野心DLL3靶点的热度，是由双抗带动起来的，其中的主角是安进的Tarlatamab。2024年5月16日，FDA加速批准了Tarlatamab用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。相比TCE，三抗则通过“共刺激”或“多价结合”的设计，试图在稳定安全性的前提下提高抗肿瘤疗效。从分子结构上看，ZG006是一种靶向CD3与两个不同DLL3表位的三特异性抗体。其设计理念在于，通过不同DLL3表位的识别实现双位点识别。在此基础上，抗CD3结合T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，并利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。这样的药物设计使得在低表达肿瘤背景下也能形成稳定的整合。ZG006的“双重靶向+单点激活”设计在稳定安全性的前提下提高疗效，同时降低非特异性T细胞活化风险。除了泽璟制药的ZG006，罗氏的RO7616789以及默沙东的MK-6070都是已进入临床阶段的靶向DLL3的三特异性抗体。其中，MK-6070是默沙东斥资6.8亿美金收购Harpoon Therapeutics，所获得的一款靶向DLL3/CD3/Ablumin的三抗。与ZG006不同的是，其靶向DLL3的抗体为纳米抗体，结合CD3的抗体为scFv形式，而Ablumin的加入目的是为了延长半衰期。/ 02 /未来谁能脱颖而出三抗能否脱颖而出还不得而知，但充分说明了市场对于DLL3的期待。DLL3作为一种Notch抑制配体，其过表达可促进小细胞肺癌细胞的生长及迁移侵袭能力，还参与影响肿瘤对铂类化疗的耐药性。超过80%的SCLC和其他高级神经内分泌癌（NEC）细胞表面过表达DLL3蛋白，这种与正常细胞差异表达及定位特征使其成为SCLC的重要治疗靶点。考虑到SCLC当前有效疗法稀缺，自然也会吸引药企不断入局。在DLL3靶点上，不仅有TCE的竞争， ADC的表现同样不可忽视。提到DLL3的ADC药物，都会想到艾伯维的Rova-T。早期临床研究结果出色，使其直接跳过二期临床开展大规模的三期实验，但最终未能成功闯关。艾伯维58亿美元的教训，并没有阻挡DLL3在ADC领域的前进。就在今年5月16日，恒瑞医药登记了一项DLL3 ADC药物SHR-4849，并宣布启动一项联合其他抗肿瘤药物在恶性实体瘤患者的多中心、开放标签的二期临床研究。在早期临床试验中，11位可评估的SCLC患者中，SHR-4849取得73%的客观缓解率（ORR），且安全性较好。再鼎医药的DLL3 ADC药物ZL-1310同样表现喜人。刚刚落幕的ASCO 2025大会上，再鼎医药公布了ZL-1310治疗ES-SCLC全球1a/1b期临床数据。在74例可评估患者中，ORR达67%，并在22例存在脑转移患者中观察到68%的ORR。可以说，在DLL3这个“老”靶点上，技术迭代带来的惊喜会一直存在。当然，对于部分入局者来说，如果实力不够，也可能意味着被淘汰。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

点击蓝字 关注我们5月10日，2025中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会年会暨首届中国小细胞肺癌联盟会议在吉林省长春市隆重举办。本次盛会吸引全国400余位小细胞肺癌诊疗领域的专家、学者以及学员代表共聚北国春城，深入探讨小细胞肺癌领域的前沿进展与创新成果，见证中国小细胞肺癌联盟正式宣告成立。吉林省肿瘤医院程颖教授作为专委会主任委员，深度参与本次年会的策划及小细胞肺癌联盟的筹建。会议期间，中国医学论坛报社特邀程颖教授接受专访，解读联盟战略规划，分享小细胞肺癌领域成果，并展望精准诊疗发展前景。程颖 教授吉林省肿瘤医院一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任吉林省癌症中心主任吉林省肺癌诊疗中心主任中国临床肿瘤学会（CSCO) 监事会副监事长希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员中国抗癌协会小细胞肺癌专委会主任委员CSCO小细胞肺癌专家委员会主任委员CSCO临床研究专家委员会主任委员CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员2023、2024年度临床医学领域“全球高被引科学家”程颖教授访谈视频Q1：在2025中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会年会上，中国小细胞肺癌联盟正式宣告成立，您作为联盟的核心发起人，能否谈谈联盟成立的初衷？程颖教授：小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性、异质性极强的恶性肿瘤，预后很差，患者五年生存率不足7%。而且，约70%的患者初诊时已处于广泛期（ES-SCLC），临床诊疗面临巨大挑战。早在2010年，在中国临床肿瘤学会（CSCO）的框架下，我们首次成立了专注于SCLC的专家委员会。彼时，SCLC治疗手段极为匮乏，除传统化疗外新型药物几乎空白。但通过十余年的不断探索，我们实现了里程碑式的跨越：从后线多靶点药物、新型化疗药物芦比替定的应用，到一线免疫联合治疗的突破，再到局限期患者的综合治疗优化。目前已推动11款药物获批中国SCLC治疗适应症，5款药物纳入医保目录，显著提升了患者的用药可及性和生存获益。这些成果的背后，是临床与科研的深度融合。中国研究者经历了从无到有的转变，步伐稳健，一步一个脚印，不断前行，多次在国际学术舞台发出中国SCLC研究最强音，研究成果发表于国际顶级期刊，得到国际同行充分认可。我们中心还构建了覆盖“早筛体检中心-生物样本库-大数据平台-新药临床研究-Ⅰ期病房-SCLC专科病房-转化医学实验室”的全链条管理模式。这一体系不仅实现了从基础研究到临床转化的闭环，更成为国内同行认可的标杆，吸引了更多的肿瘤学者积极投身到SCLC的诊疗和研究事业中。基于以上背景，为进一步推动SCLC领域的持续发展与进步，中国抗癌协会（CACA）于2024年12月正式将SCLC作为独立病种，成立专业委员会。作为主任委员，我肩负起更重大的责任。推动SCLC联盟的建设，旨在整合全国优势资源，推广先进诊疗及科研模式，搭建多学科协作平台。期望通过规范诊疗路径、加速创新疗法转化、构建标准化数据库等措施，全面提升中国SCLC的防治水平，并增强中国在国际上的影响力。Q2：中国小细胞肺癌联盟的成立标志着我国在小细胞肺癌领域开启了协同创新的全新篇章，能否请您分享一下联盟未来的工作规划？程颖教授：SCLC联盟将以临床热点、难点问题为着力点，依托近20年来中国学者在SCLC领域深耕的丰富经验，构建多学科体系架构、打造研究型人才梯队、推动规范诊疗、促进临床研究协作、加速创新疗法转化，并将发布SCLC联盟年度报告，为政府决策提供依据，最终造福SCLC患者，全面提升我国SCLC防治水平。未来，我们将会围绕以下八个方面开展工作：第一，构建中国SCLC大数据平台联盟将整合全国多中心临床数据，构建标准化、可共享的中国SCLC大数据平台。开展中国SCLC现况调查，洞悉中国SCLC流行病学特征、诊疗现状，规范SCLC诊疗行为，为制定国家诊疗指南及共识、开展真实世界研究提供数据支撑，为医院和监管部门制定决策提供依据。第二，加速新药研发与指南共识制定联盟将联合成员单位协作开展创新药物临床研究，探索SCLC新的治疗选择，推动SCLC创新药物研发。同时将推动研究成果转化为临床实践标准，完成从“前沿成果”到“指南/共识规范”双引擎闭环建设。第三，推动研究者发起的临床研究（IIT）与真实世界研究（RWS）联盟将聚焦临床实际问题，建立数据共享机制，形成“发现问题-科学验证-实践改进-成果产出”的闭环，尤其为青年医生提供科研平台。第四，深化科研协作联盟将联合科研院所与临床中心，多维度、多模态开展基础与转化研究，以肺癌尤其是SCLC为主要研究方向，紧跟临床研究步伐，解决临床治疗中的棘手问题，实现自主研发成果转化。第五，建立全国疑难病例会诊机制定期举办疑难病例的大型会诊活动，聚集联盟中的顶尖专家以及来自病理学、影像学、放射治疗等多学科团队。针对联盟医院和基层医院在处理SCLC时遇到的复杂和疑难病例，进行深入的分析和讨论，提供专业指导，以提升整体的治疗水平，助力实现SCLC全国诊疗同质化。同时，开展公益活动性质的会诊，特别惠及医疗资源不足的基层地区患者。第六，促进名院互访与人才培养通过SCLC联盟成员诊疗中心互访，促进联盟内各医院之间在临床诊疗、科研创新、人才培养等方面的深度交流与合作，实现资源共享、优势互补，助推SCLC诊疗联盟中青年医生快速成长，培养跨学科复合型人才，构建可持续中国SCLC研究人才梯队，共同提升SCLC的诊疗水平，推动联盟整体发展。第七，强化公众科普与控烟行动SCLC与吸烟息息相关，作为中国控烟与健康协会肺癌防治专委会的副主任委员，我将推动中国SCLC联盟深入社区、校园开展科普宣教，强调吸烟与SCLC的强相关性，倡导健康生活方式，携手社会各界推进控烟行动，共同构建SCLC防控体系。第八，深化国际合作作为国际肺癌研究协会（IASLC）SCLC专委会委员、国际SCLC早筛项目成员，以及2025年亚太肺癌会议主席，我深知国际合作的重要性。未来我们将积极推动SCLC联盟与IASLC等国际组织对接，搭建多元化的交流平台，拓展国际合作范围，使更多的中国学者有机会登上国际学术舞台展示风采，吸引国际同行的关注和参与，加强与国际同行的学术交流，提升联盟在国际领域的知名度和影响力。诚然，这八项工作充满挑战。但只要我们秉持信念，以务实的态度迈出第一步，从无到有、由小及大，一步一个脚印扎实推进，定能同心协力实现目标，为中国SCLC防治事业贡献我们的智慧与力量。Q3:我国民族创新药物研发在促进小细胞肺癌预后提升方面具有重大贡献，阿得贝利单抗是国内首个获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症的民族原研PD-L1抑制剂，请您谈谈这一疗法为患者带来的获益。程颖教授：免疫治疗开辟了SCLC诊疗的新纪元，在阿得贝利单抗获批前，临床上获批治疗ES-SCLC的PD-L1抑制剂仅有两款进口药物，虽有效但价格高昂，可及性受限。阿得贝利单抗通过Ⅲ期CAPSTONE-1研究的验证，获得国家药品监督管理局（NMPA）快速审批上市，为中国患者提供了更优的“本土方案”。CAPSTONE-1研究是首个专门针对中国ES-SCLC免疫一线治疗的多中心Ⅲ期研究，全国共47家中心参与，462例患者入组。研究成果由我在2022年的美国癌症研究协会（AACR）年会上进行了口头报告，并于同年发表于《柳叶刀-肿瘤学》期刊上，彰显了我们中国民族制药企业在新药研发上的贡献。研究结果显示：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC患者的中位总生存期（OS）达15.3个月，较安慰剂联合化疗组（对照组）的12.8个月显著延长。而且，在2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）上公布的更长期随访结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组3年OS率达21.1%，是对照组的2倍，成为目前全球唯一3年OS率突破20%的PD-L1抑制剂。此外，阿得贝利单抗联合化疗组3年PFS率达9.4%，远高于对照组的2.5%，PFS率从2年的11.0%到3年的9.4%，仅仅降低了1.6%，充分展现了免疫治疗的“长拖尾效应”。除疗效外，CAPSTONE-1研究数据也验证了阿得贝利单抗的安全性优势，阿得贝利单抗联合化疗组免疫相关不良反应（irAEs）发生率较低，3级以上irAEs发生率均不超过1.8%；且联合治疗组中因AE导致停药和死亡的发生率仅为5.2%和0.9%。在临床实践的应用过程中，我们也切实感受到阿得贝利单抗可靠的疗效和安全性。Q4:作为该领域的先行者和领军人，请您谈谈小细胞肺癌的未来研究方向和发展趋势。程颖教授：SCLC诊疗已经实现了从传统化疗到免疫治疗时代的跨越式发展。站在新的历史节点，SCLC诊疗将如何走向，对研究者们而言是一个巨大的挑战。结合当前的前沿进展，我认为SCLC未来3~5年将聚焦于以下几大方向，推动诊疗格局的深刻变革：第一，双抗的研发正成为SCLC研究的热门领域塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一款靶向DLL3的双特异性T细胞连接器，其针对复发SCLC的Ⅱ期临床研究（DeLLphi-301）显示：经20.7个月随访，患者中位OS达15.2个月，刷新了复发SCLC生存获益纪录。基于DeLLphil-303研究，塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂一线巩固治疗看到协同潜力，DeLLphil-305研究——一线免疫联合化疗后塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂维持治疗的Ⅲ期研究正在进行，SCLC患者生存期有望实现历史性突破。塔拉妥单抗已于2024年获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市，期待其在中国也早日获批。除塔拉妥单抗外，其他双抗/三抗药物的临床研究也正在进行中。其中我国自主原研的依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）和PM8002（PD-L1/VEGF-A双抗）已取得重要进展：依沃西单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC展现出优异的ORR与PFS数据；前期研究中PM8002与紫杉醇联用显示出协同增效作用。目前，PM8002联合紫杉醇对比标准化疗二线治疗ES-SCLC、PM8002联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究均正在进行中。第二，抗体偶联药物（ADC）是SCLC下一个突破口靶向B7-H3的ADC：I-DXd治疗复发SCLC的Ⅱ期研究疗效让人惊艳；我国自主研发的YL-201和HS-20093的Ⅰ期研究结果也显示出强劲的临床获益。目前这三款药物二线治疗SCLC的Ⅲ期研究已经启动，MHB088C也在开展Ⅲ期研究。此外，SKB500、DB-1311等药物治疗SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究正在推进。靶向DLL3的ADC：虽然早期靶向DLL3的ADC—Rova-T由于药物设计、载荷等原因止步SCLC研究，而新一代靶向DLL3的ADC在SCLC中已初步展现出治疗潜力。如，由恒瑞医药自研的SHR-4849在Ⅰ期研究中展现出良好安全性及疗效，初步结果我们将在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行公布。其他ADC：靶向Trop-2的ADC、靶向SEZ6的ADC也均有较多款药物正在进行SCLC相关研究。靶向DLL3和SEZ6的双特异性ADC，以及靶向DLL3和B7-H3的双特异性ADC，均在临床前研究中展现出卓越的活性，是SCLC治疗潜力选择。ADC联合方案：ADC与化疗、免疫检查点抑制剂以及双特异性T细胞连接器的联合治疗方案正在SCLC中积极探索。第三，CAR-T，CAR-NK靶向DLL3的CAR-T，CAR-NK疗法也正在SCLC中进行探索。第四，免疫治疗优化需向纵深推进当前，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为ES-SCLC的一线治疗方案，尚未能突破20个月的中位OS获益。在即将召开的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，IMforte试验将首次公布PD-L1抑制剂联合新型化疗药物芦比替定一线维持治疗的临床研究结果，将告诉我们该方案能否进一步突破ES-SCLC一线治疗生存获益。此外，基于表观遗传学调控机制的新型靶向药物（如LSD1抑制剂、EZH2抑制剂）与免疫、化疗联用的一线治疗策略也在积极探索中，有望通过多通路协同增效带来生存突破。第五，精准治疗疗效预测生物标志物的开发是实现SCLC精准治疗范式转变的重要突破口。依托多项Ⅲ期随机对照临床试验，我们正在探索免疫联合化疗一线治疗的潜在疗效预测标志物。例如，EXTENTORCH研究与ASTRUM-005研究的探索性分析发现，黏着斑/整合素信号通路突变、NOTCH信号通路突变、以及特定蛋白组学改变与免疫疗效获益具有相关性。通过多维组学探索，转化医学研究正在揭示SCLC的动态演变规律，包括肿瘤异质性、可塑性以及治疗压力下的适应性进化特征。这些关键生物学特征将推动适应性治疗策略的临床转化，实现SCLC的精准治疗。结语：中国小细胞肺癌联盟的成立，标志着我国在SCLC防治领域迈入协同创新、资源整合的新阶段。期待在各方共同努力下，联盟工作稳步推进，汇聚科研工作者、医疗机构与创新制药企业的智慧与力量，共同攻克小细胞肺癌诊疗难题。通过深化临床研究协作、加速创新疗法转化、完善规范诊疗路径，进一步推动SCLC防治的规范化与同质化，让科学进步真正转化为患者的生存希望与生活质量提升。愿中国小细胞肺癌联盟以使命为帆，以合作为桨，引领领域迈向更高峰，为全球抗癌事业书写更辉煌的中国篇章！（来源：中国医学论坛报今日肿瘤）声 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