CD200 is an anti-inflammatory protein that facilitates signal transduction through its receptor, CD200R, in cells, resulting in immune response suppression. This includes reducing M1-like macrophages, enhancing M2-like macrophages, inhibiting NK cell cytotoxicity, and downregulating CTL responses. Activation of CD200R has been found to modulate dendritic cells, leading to the induction or enhancement of Treg cells expressing Foxp3. However, the precise mechanisms behind this process are still unclear. Our previous study demonstrated that B cells in Peyer’s patches can induce Treg cells, so-called Treg-of-B (P) cells, through STAT6 phosphorylation. This study aimed to investigate the role of CD200 in Treg-of-B (P) cell generation. To clarify the mechanisms, we used wild-type, STAT6 deficient, and IL-24 deficient T cells to generate Treg-of-B (P) cells, and antagonist antibodies (anti-CD200 and anti-IL-20RB), an agonist anti-CD200R antibody, CD39 inhibitors (ARL67156 and POM-1), a STAT6 inhibitor (AS1517499), and soluble IL-20RB were also applied. Our findings revealed that Peyer’s patch B cells expressed CD200 to activate the CD200R on T cells and initiate the process of Treg-of-B (P) cells generation. CD200 and CD200R interaction triggers the phosphorylation of STAT6, which regulated the expression of CD200R, CD39, and IL-24 in T cells. CD39 regulated the expression of IL-24, which sustained the expression of CD223 and IL-10 and maintained the cell viability. In summary, the generation of Treg-of-B (P) cells by Peyer’s patch B cells was through the CD200R-STAT6-CD39-IL-24 axis pathway.

2024-10-01·Endocrine Connections

STAT6 blockade ameliorates thyroid function in Graves’ disease via downregulation of the sodium/iodide symporter

Article

作者: Pan, Fanfan ; Zhang, Qinnan ; Zha, Bingbing ; Yang, Qian

Background:

Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) is an important nuclear transcription factor. Previous studies demonstrated that blocking STAT6 can ameliorate thyroid function by reducing serum T3 and T4. Sodium/iodide symporter (NIS) is a key protein that mediates active iodine uptake and plays an important role in regulating thyroid function. This study explored the interaction between STAT6 and NIS.

Methods:

Immunohistochemical staining was performed for detecting the expression of NIS in different tissues. RT-PCR was performed for evaluating the mRNA level of NIS when Nthy-ori 3-1 cells were incubated with IL4, thyroid stimulating hormone (TSH), or monoclonal thyroid-specific stimulatory autoantibody (TSAb) for 24 h. Quantitative RT-PCR, western blot, and immunofluorescence analysis were performed for detecting NIS expression after inhibiting STAT6 phosphorylation by AS1517499. Finally, we used luciferase reporter assays to explore the ability of STAT6 to regulate the promoter activity of the NIS-coding gene.

Results:

NIS was highly expressed in thyroid epithelial cells of EAGD mice or Graves’ disease (GD) patients, and TSAb increased the expression of NIS. We show that a STAT6 phosphorylation inhibitor can attenuate the effect of TSAb on increasing NIS protein and mRNA levels. Finally, we confirm that transcription factor STAT6 can mediate NIS transcription and co-activator P100 protein can enhance STAT6-dependent transcriptional activation.

Conclusion:

In GD, TSAb induces STAT6 signaling to upregulate NIS expression, and STAT6 blockade ameliorates thyroid function via downregulation of the NIS. Our study furthers understanding of the effects of STAT6 on thyroid function and reveals new avenues for GD treatment.

2024-08-01·CNS Neuroscience & Therapeutics

S100A9 deletion in microglia/macrophages ameliorates brain injury through the STAT6/PPARγ pathway in ischemic stroke

Article

作者: Hu, Qiongqiong ; Gao, Jianbo ; Man, Jiang ; Wang, Junmin ; Jin, Jian ; Zhao, Ting ; Wang, Jian ; Liu, Xi

Abstract:

Background:

Microglia and infiltrated macrophages (M/M) are integral components of the innate immune system that play a critical role in facilitating brain repair after ischemic stroke (IS) by clearing cell debris. Novel therapeutic strategies for IS therapy involve modulating M/M phenotype shifting. This study aims to elucidate the pivotal role of S100A9 in M/M and its downstream STAT6/PPARγ signaling pathway in neuroinflammation and phagocytosis after IS.

Methods:

In the clinical study, we initially detected the expression pattern of S100A9 in monocytes from patients with acute IS and investigated its association with the long‐term prognosis. In the in vivo study, we generated the S100A9 conditional knockout (CKO) mice and compared the stroke outcomes with the control group. We further tested the S100A9‐specific inhibitor paqunimod (PQD), for its pharmaceutical effects on stroke outcomes. Transcriptomics and in vitro studies were adopted to explore the mechanism of S100A9 in modulating the M/M phenotype, which involves the regulation of the STAT6/PPARγ signaling pathway.

Results:

S100A9 was predominantly expressed in classical monocytes and was correlated with unfavorable outcomes in patients of IS. S100A9 CKO mitigated infarction volume and white matter injury, enhanced cerebral blood flow and functional recovery, and prompted anti‐inflammation phenotype and efferocytosis after tMCAO. The STAT6/PPARγ pathway, an essential signaling cascade involved in immune response and inflammation, might be the downstream target mediated by S100A9 deletion, as evidenced by the STAT6 phosphorylation inhibitor AS1517499 abolishing the beneficial effect of S100A9 inhibition in tMCAO mice and cell lines. Moreover, S100A9 inhibition by PQD treatment protected against neuronal death in vitro and brain injuries in vivo.

Conclusion:

This study provides evidence for the first time that S100A9 in classical monocytes could potentially be a biomarker for predicting IS prognosis and reveals a novel therapeutic strategy for IS. By demonstrating that S100A9‐mediated M/M polarization and phagocytosis can be reversed by S100A9 inhibition in a STAT6/PPARγ pathway‐dependent manner, this study opens up new avenues for drug development in the field.

项与 AS-1517499 相关的新闻（医药）

2023-08-09

·药时代

从7月份制药巨头的收购动向窥探一二

众所周知，大药企一直喜欢买买买，希望通过收购来扩充自己的研发管线，获得有价值的产品或技术，在7月份，礼来、诺华、赛诺菲、罗氏和Biogen等都进行了收购或者与其它公司达成项目合作等重磅交易，涉及到肥胖症、罕见病、免疫疾病以及高血压等疾病领域，药物类型涉及抗体、siRNA和小分子等。本文主要介绍七月份巨头公司的一些收购动向，从中可以看出一些发展趋势，比如礼来加大了减肥领域的投入等。礼来以19.25亿美元收购Versanis Bio7月14日，礼来与Versanis Bio达成收购协议，礼来将支付高达19.25亿美元给Versanis股东，包括预付款和在实现某些开发和销售里程碑后的后续付款。在今年4月底，得益于替尔泊肽的SURMOUNT-2积极的试验结果礼来的市值飙升，达4200亿美元，目前礼来的市值超过4300亿美元，成为全球市值最高的制药公司。就在8月8日，礼来的市值已经达到了5000亿。糖尿病领域是礼来的强项，因为GLP-1类药物在降糖和减重领域出色的表现，礼来加大了在减肥药领域的投入，收购Versanis也是看中了其主要资产Bimagrumab，扩充其在减重领域研发管线。不同于当前大热的GLP-1通路，Bimagrumab是一种针对激活素 II 型受体（ActRII）的首创全人源 IgG1/λ 单克隆抗体，可阻断脂肪细胞中的ActRII信号传导，减少脂肪质量并保持肌肉质量（图1）[1]。图1. Bimagrumab的作用机制Bimagrumab的研发也是一波三折，Bimagrumab曾经在用于治疗散发性包涵体肌炎的一项临床IIb/III期研究中未能达到主要终点，在慢性阻塞性肺病领域的研发也不尽如意。直到2021年1月，Steven等人在JAMA Network Open上报道了Bimagrumab对超重或肥胖及2型糖尿病成年患者的身体和血糖控制的有效性和安全性，Bimagrumab才开始探索减重新适应症（图2）[2]。图2. Bimagrumab对全身脂肪量的影响目前，Versanis正在开展Bimagrumab单药或与司美格鲁肽联用治疗肥胖或超重成人患者的IIb期BELIEVE研究，旨在评估其显著防止肌肉质量损失同时减少脂肪的潜力。诺华10亿美元收购siRNA疗法公司DTx Pharma7月17日，诺华与DTx Pharma达成协议，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先规定的里程碑后支付最高5亿美元的额外款项收购DTx Pharma。此次收购扩展了诺华公司的siRNA产品布局，并将DTx的脂肪酸配体偶联寡核苷酸（FALCON）平台添加到诺华的siRNA工具包中[3]。DTx Pharma 是一家临床前阶段生物技术公司，专注于利用其专有的FALCON 平台开发用于神经科学适应症的 siRNA 疗法，它的核心资产是靶向周围髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein-22，PMP22）的药物DTx-1252，这是一种治疗1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的潜在疗法，该药物已有今年6月7号被FDA授予孤儿药资格。腓骨肌萎缩症是一组影响神经系统的遗传性疾病。CMT1A 是最普遍的 CMT 亚型，在美国和欧洲影响多达 150，000 名患者，是一种进展缓慢的周围神经系统退行性疾病，会导致进行性肌肉萎缩、神经性疼痛和行走困难，并可能对生活质量产生重大影响。DTx-1252可能是该疾病的首创治疗方法，因为目前尚无批准的治疗方法来解决CMT1A的潜在遗传原因。DTx-1252针对CMT1A的根本原因是PMP22的过表达，PMP22是一种导致支撑和隔离周围神经系统神经的髓鞘功能异常的蛋白质。DTx-1252通过靶向编码PMP22的mRNA，可降低Schwann细胞中这种蛋白质的表达，Schwann细胞是周围神经发育、维持和功能的目标细胞类型。FALCON平台通过将siRNA与天然存在的脂肪酸偶联来促进这种靶向方法，以改善组织和感兴趣的细胞类型的生物分布和细胞摄取。赛诺菲与Recludix Pharma达成高达13.25亿美元合作协议7月20日，赛诺菲与Recludix Pharma达成一项战略合作协议，开发一款首创口服小分子STAT6抑制剂，用于炎症和免疫疾病患者，STAT6被认为在多种皮肤病和呼吸系统疾病中起关键作用。根据协议， Recludix Pharma 将收到1.25亿美元的近期付款和可能超过12亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款以及基于未来销售额的双位数比例的特许权使用费。STAT6属于信号转导因子和转录激活因子（STAT）家族，是 IL-4 和 IL-13 信号传导所必需的，当白细胞介素结合其受体，招募JAK，使STAT蛋白磷酸化，激活JAK-STAT通路（图3）[4]。图3. JAK-STAT信号通路JAK-STAT通路异常与很多疾病相关，目前市场上也有很多JAK激酶抑制剂被批准上市，具体如图4所示。图4. 目前市场上被批准上市的JAK激酶抑制剂统计表STAT6位于 JAK/STAT 通路的下游，不被其他细胞因子和生长因子利用。因此，选择性STAT6抑制剂预计更具针对性，副作用更少，并且是一种独特而有价值的药物靶点。Recludix用口服、选择性、可逆小分子药物抑制STAT6的方法是可注射生物制剂和JAK家族激酶抑制剂的差异化替代品，用于治疗Th2驱动的炎症性疾病。STAT6目前还没有药物批准上市，临床上只有一款反义寡核苷酸CDK 004处于一期，用于结直肠癌等，临床前除Recludix公司的REX-2787和REX-4671外，主要还有PM-43I和CLXR-005，以及安斯泰来公司开发的AS1517499、AS1617612和AS1810722，安斯泰来三款抑制剂最早发现于2009年，一直处于临床前无进展状态[5]。罗氏与Alnylam就Zilebesiran达成高达30亿美元协议7月24日，Alnylam Pharmaceuticals宣布与罗氏合作，共同开发和商业化Zilebesiran，这是一种用于治疗高心血管风险患者高血压的研究性RNAi疗法，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得开发、监管和销售里程碑，包括重要的近期里程碑，潜在交易价值高达28亿美元，以及在美国的损益和在美国以外的净销售额的特许权使用费。血管紧张素原（AGT）是血管紧张素肽的唯一前体，在高血压的发病机制中起关键作用。Zilebesiran是一种研究性RNA干扰治疗剂，作用持续时间延长，可抑制肝血管紧张素原的合成，用于治疗高心血管风险的高血压患者，目前处于2期研究阶段。Zilebesiran代表了一种潜在的变革性方法，通过稳健而持久地降低血压，降低CV高风险高血压患者的CV发病率和死亡率（图5）。图5. Zilebesiran作用机制（图片来源于Alnylam官网）近期，新英格兰医学杂志（NEJM）报道了一项1期临床试验结果（NCT03934307），在这项1期研究中，高血压患者以2：1的比例随机分配接受单次递增的皮下注射zilebesiran（10、25、50、100、200、400或800 mg）或安慰剂，并随访24周（A部分）。B部分评估了在低盐或高盐饮食条件下800 mg剂量的zilebesiran对血压的影响，以及 E 部分评估与irbesartan共同给药该剂量的影响。试验结果表明，单次皮下注射zilebesiran200毫克或更多后，血清血管紧张素原水平和 24 小时动态血压的剂量依赖性降低持续长达 24 周。Alnylam是全球小核酸药物领军企业，成立于2002年，经过了16年的不懈努力后，最终于2018年该公司获得FDA批准了全球首款RNAi疗法Onpattro（patisiran）。之后，公司势如破竹，快速推进，至今共成功上市了5款药物，分别是Onpattro（patisiran），Givlaari（givosiran），Oxlumo（lumasiran），Amvuttra（vutrisiran）和Leqvio（inclisiran），其中Leqvio正在由Alnylam的合作伙伴Novartis开发和商业化，是目前唯一拥有获批上市siRNA药物的公司。小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），也被称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA。RNAi（RNA干扰）是一种基因沉默的自然细胞过程，包括siRNA和miRNA，可以通过介导靶向mRNA降解（用于siRNA和miRNA）或mRNA翻译抑制（针对miRNA）以序列特异性方式敲低靶基因的表达。siRNA作用机制如下图1所示。核酸内切酶Dicer蛋白切割双链RNA（dsRNA）成小的dsRNA片段（siRNA）。随后，siRNA与Argonaute-2（AGO2）蛋白结合，将siRNA分离成两条单链：引导链（guide strand）和乘客链（passenger strand）。然后，乘客链被降解，而引导链-RISC复合物与互补的靶向mRNA连接并将其破坏成非功能性部分，从而阻断靶蛋白的翻译（图6）[6]。图6. siRNA作用机制与化学药或抗体相比，siRNA 药物的首要优点在于筛选和开发耗时远小于化药和抗体药，只需重新排列四种核酸碱基A、G、C、T（U）的顺序，就可以快速开发出成新的药物。和通常药物靶向下游的蛋白质不同，siRNA 靶向的是上游的 mRNA。所以它能够靶向很多小分子和单抗无法成药的靶点，比如 AAT、 APOC3、 DMPK、 HTT 以及几十种三核苷酸重复疾病（trinucleotide repeat disorders）的靶点。Biogen以73亿美元收购Reata7月28日，Biogen和Reata Pharmaceuticals宣布已达成最终协议，根据该协议，Biogen同意以每股172.50美元的现金收购Reata，反映企业价值约为73亿美元，Reata的核心资产是用于弗里德里希共济失调（Friedreichs ataxia,FA）的Skyclarys（omaveloxolone）。Skyclarys是美国第一个也是唯一一个批准的FA治疗方法，此前，FDA已经授予Skyclarys孤儿药资格、快速通道资格、以及罕见儿科疾病认定，用于治疗FA，目前正在进行商业发布，欧洲监管审查正在进行中。Skyclarys是一种口服的Nrf2激动剂。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。弗里德里希共济失调是一种极其罕见的遗传性、缩短寿命、使人衰弱和退行性神经肌肉疾病，通常由编码线粒体蛋白frataxin基因的第一内含子中的三核苷酸重复扩增引起。致病性重复扩增可导致frataxin转录受损和表达降低，从而导致线粒体铁过载和细胞铁调节不良、对氧化应激的敏感性增加以及线粒体 ATP 生成受损。弗里德里希共济失调患者通常在儿童时期出现症状，包括进行性失去协调性、肌肉无力和疲劳，通常会导致 20 多岁需要轮椅的患者运动丧失能力。据估计，美国约有 5，000 名患者被诊断患有弗里德里希共济失调。虽然患者群体并不多，但是Skyclarys是目前唯一用于治疗弗里德里希共济失调，同时也是全球首款用于治疗弗里德里希共济失调的产品，从市场的角度来说毫无竞争压力。Reata是一家全球生物制药公司，致力于为患有严重或危及生命的疾病的患者开发和商业化新疗法，这些疾病很少或没有批准的治疗方法。Reata专注于参与调节细胞代谢和炎症的分子途径。结语在上述汇总的5项交易中，3项为收并购。与买“金蛋”不同，借鸡生蛋主打的是“可持续性”，也预示这些MNC眼中，未来“可持续”发展的项目有哪些，哪些赛道有更多的想象空间。这些MNC的一举一动都牵动着行业神经，其中故事很多，这对我们本土药企而言具有不错的参考借鉴价值，把控行业前沿动态，调整选择自家企业的立项与创新重点。未来这些收购或合作项目的走向如何？能否出现“金蛋”，药时代将持续关注。References1. https://www.dshs-koeln.de/institut-fuer-biochemie/doping-substanzen/doping-lexikon/b/bimagrumab-myostatin-inhibitor/2. Steven B Heymsfield, Laura A Coleman, Ram Miller, Daniel S Rooks, Didier Laurent, Olivier Petricoul, Jens Praestgaard, Therese Swan, Thomas Wade, Robert G Perry, Bret H Goodpaster, Ronenn Roubenoff, Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial, JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2033457.3. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-builds-neuroscience-pipeline-and-xrna-platform-capabilities-acquisition-dtx-pharma4. Hannah H Walford and Taylor A Doherty, STAT6 and lung inflammation, JAKSTAT. 2013 Oct 1;2(4):e253015. 智慧芽：赛诺菲12亿美元收购的STAT6抑制剂从何而来？6. Ahmed Khaled Abosalha, Waqar Ahmad, Jacqueline Boyajian, Paromita Islam, Merry Ghebretatios, Sabrina Schaly, Rahul Thareja, Karan Arora and Satya Prakash, A comprehensive update of siRNA delivery design strategies for targeted and effective gene silencing in gene therapy and other applications, EXPERT OPINION ON DRUG DISCOVERY, 2023, VOL. 18, NO. 2, 149–161.7.其他公开资料封面图来源：123rf精彩推荐PHDI 2023 倒计时1个月丨30+业内大咖云集制药产业数智化峰会最后的「退货」，EQRx把翰森的阿美替尼也放弃了...美国研发出能杀死所有实体瘤的药物，是不是真的？药时代路演第三期 | 抗体领域龙头企业优质系列双抗对外授权点击这里，与药时代一起快乐学习！

siRNA临床2期并购临床1期引进/卖出

2023-08-03

·SYNAPSE

赛诺菲12亿美元收购的STAT6抑制剂从何而来？

2023年7月28日，赛诺菲发布二季度财报，上半年营收201.87亿欧元，同比增长2%。重磅产品IL4/IL13抗体Dupixent上半年销售额53.5亿美元，预计今年将首次超过100亿美元大关。 Dupixent是一种完全人源化的单抗，可抑制IL-4和IL-13通路的信号传导，是赛诺菲Th2通路的明星产品，Dupixent已被FDA批准治疗包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、结节性痒疹和嗜酸性食管炎等疾病。但是过敏性哮喘、草花粉过敏和花生过敏等处于无进展或终止阶段。赛诺菲为了对Th2通路继续布局，并购动作不断。2023年7月20日，赛诺菲宣布与Recludix Pharma达成合作，将全球首创的自免新药STAT6抑制剂授权给后者。根据协议，赛诺菲支付1.25亿美元近期付款，12亿美元里程碑金额，以及双位数比例的销售分成。Recludix负责推进开发直到二期临床开始，之后赛诺菲负责后续临床开发和商业化。如图2所示，根据Recludix官网信息，STAT6是IL-4和IL-13信号转导所必需的，但它位于JAK/STAT通路的下游，不被其他细胞因子和生长因子利用。因此，选择性STAT6抑制剂被认为具有更强的靶向性和更少的副作用。在B细胞淋巴瘤的STAT6中发现复发的、激活的热点突变，大约5%到30%的这些疾病患者携带STAT6突变。因此STAT6抑制剂对这类肿瘤患者也具有潜在治疗作用。信号转导因子和转录激活因子(STAT)是一类细胞质转录因子，负责细胞外细胞因子和生长因子信号的转导以及基因转录的激活。在哺乳动物细胞中，STAT家族由7个成员组成，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β和STAT6，同源性在20% ~ 50%之间。许多受STAT蛋白调控的基因包括那些参与控制细胞周期、细胞存活和免疫反应的基因。 Recludix这家公司非常年轻，于2021年成立，联合创始人Nicholas Lydon也是Blueprint Medicines的科学创始人。Recludix公司目前公开的专利只有一篇：WO2023133336A1。于2023年7月13日公开了一类STAT3和/或STAT6的调节剂，可用于治疗与STAT3和/或STAT6相关的各种病症。专利WO2023133336A1最早优先权日为2022年1月10日，国际申请时间为一年后，并于18个月后公开，PCT指定期限届满时间是2024年9月10日，尚未进入中国。专利中包含1127个化合物的STAT3、STAT6活性数据，活性强弱用字母表示。在智慧芽新药情报数据库中搜索STAT6，只有一款反义寡核苷酸CDK 004处于临床一期，用于结直肠癌等；临床前除Recludix公司的REX-2787和REX-4671外，主要还有PM-43I和CLXR-005，以及安斯泰来公司开发的AS1517499、AS1617612和AS1810722，安斯泰来三款抑制剂最早发现于2009年，一直处于临床前无进展状态。那么，专利中这类酰胺结构是从何而来呢？虽然专利中的活性数据用ABCD（A最强，D最弱）表示，仍可以根据专利中的SAR，发现不少STAT3或者STAT6单一选择性的抑制剂，如图4所示，通过改变8元环上的位阻以及控制4元氮或者5元氮环上的取代基，合成得到实施例130和163。从而实现对STAT3或6的调控，专利中无对其他亚型的抑制数据。为了解释这类分子的特点，需要追溯到2003年。 2003年，McMurray和他的同事们发现了一类多肽片段，其显示出对STAT3蛋白的高亲和力。最有效的片段是gp130受体蛋白残基904-909衍生的六肽(pYLPQTV)，在EMSA实验中IC50为150 nM。随后，McMurray和王少萌对该序列进行了独立修改，以提供具有增强STAT3亲和力的拟肽类似物。具体来说，McMurray等人开发了与STAT3 SH2结构域紧密结合的四肽3和4（图5），其IC50值分别为125 nM和17 nM。然而，由于代谢稳定性差和细胞渗透性有限，图5中的化合物3和4在体内的活性都有限。随后的努力一直朝着降低这类分子的肽特性。为了降低抑制剂的肽性质，修饰包括用4-磷酸肉桂酸基团取代pY基团，用三环内酰胺或甲烷脯氨酸环固化相对疏水的核心，加入谷氨酰胺替代物，并用生物不稳定的特戊酰氧亚甲基(POM)基团掩盖带负电荷的磷酸的功能。3的衍生物生成5和6，使得它们的细胞活性增强。在MDA-MB-468乳腺癌细胞的时间抑制研究中，5和6在5µM下30分钟内完全消除了STAT3的磷酸化，效果持续了4小时，尽管pSTAT3在16小时后完全恢复。POM基团可以提高分子的透膜性，提高细胞活性。但是，这类分子并没有报道PK/ADME的研究来确定肽的体内半衰期，并且试验结果不能排除脱靶效应。此外，王少萌课题组一直在探索高度靶向STAT3抑制的方式，靶向SH2区域很难做到对STAT1不影响，而STAT1的功能正常发挥有利于生命体。如图7所示，2021年JMC综述提到王少萌开发的STAT3 PROTAC，小分子CJ-887对STAT3高度亲和，但是细胞透膜性差，并且容易被蛋白酪氨酸磷酸酶降解。氧改成碳可以提高对酶的稳定性，加入二氟可以提高活性。环化成吲哚或者噻吩也是为了提高对酶的稳定性，SI-109的八元环的氨基暴露在溶剂区，这是由SI-109在一个具有STAT3 SH2结构域的配合物中的共晶结构决定的，表明它是连接E3泛素连接酶配体的合适位点。王少萌对这类拟肽类抑制剂似乎情有独钟，2021年3月1日，德国默克宣布公司以近9亿欧元获得了Debiopharm的口服实验药物IAP拮抗剂xevinapant（Debio1143,AT-406）的全球独家权利，包括xevinapant（Debio1143,AT-406）的临床前后续化合物的开发权。xevinapant也是一类拟肽类结构，也包含5元并8元酰胺大环的片段。Xevinapant是一款潜在“first-in-class”药物，除正进行的鳞状细胞癌的III期临床试验，多个治疗实体瘤的临床试验正在进行中，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等。总之，根据现有的公开信息，赛诺菲收购的STAT6抑制剂很有可能是从拟肽抑制剂改造而来。STAT6处于JAK/STAT通路的下游，受较少细胞因子和生长因子的干扰，参与的通路有限，高度靶向STAT6的抑制剂很可能具有与JAK1-3或TYK2相比更高的安全性。然而靶向SH2的STAT3抑制剂却一直未能成药，临床上的STAT6抑制剂也寥寥无几，仅仅和安慰剂媲美安全性的药物病人并不需要，STAT6抑制剂是否有效也还有待临床试验的POC，期待更多安全并且有效的药物使病人获益。参考资料： 1.Patrick T Gunning et.al; A STAT inhibitor patent review: progress since 2011. DOI:10.1517/13543776.2015.1086749. 2.Jiang-Jiang Qin et al;Recent Update on Development of Small-Molecule STAT3 Inhibitors for Cancer Therapy: From Phosphorylation Inhibition to Protein Degradation.J. Med. Chem. 2021, 64, 8884−8915. 3.专利WO 2023/133336公开文本. 4.https://mp.weixin.qq.com/s/o_syvMCD-h4cYUtDu2btRw. 5.智慧芽新药情报库.

临床结果免疫疗法

2023-08-02

·智慧芽新药科讯

赛诺菲12亿美元收购的STAT6抑制剂从何而来？

2023年7月28日，赛诺菲发布二季度财报，上半年营收201.87亿欧元，同比增长2%。重磅产品IL4/IL13抗体Dupixent上半年销售额53.5亿美元，预计今年将首次超过100亿美元大关。图1 赛诺菲二季度财报（2023年7月28日更新）Dupixent是一种完全人源化的单抗，可抑制IL-4和IL-13通路的信号传导，是赛诺菲Th2通路的明星产品，Dupixent已被FDA批准治疗包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、结节性痒疹和嗜酸性食管炎等疾病。但是过敏性哮喘、草花粉过敏和花生过敏等处于无进展或终止阶段。赛诺菲为了对Th2通路继续布局，并购动作不断。2023年7月20日，赛诺菲宣布与Recludix Pharma达成合作，将全球首创的自免新药STAT6抑制剂授权给后者。根据协议，赛诺菲支付1.25亿美元近期付款，12亿美元里程碑金额，以及双位数比例的销售分成。Recludix负责推进开发直到二期临床开始，之后赛诺菲负责后续临床开发和商业化。图2 Th2通路与STAT6如图2所示，根据Recludix官网信息，STAT6是IL-4和IL-13信号转导所必需的，但它位于JAK/STAT通路的下游，不被其他细胞因子和生长因子利用。因此，选择性STAT6抑制剂被认为具有更强的靶向性和更少的副作用。在B细胞淋巴瘤的STAT6中发现复发的、激活的热点突变，大约5%到30%的这些疾病患者携带STAT6突变。因此STAT6抑制剂对这类肿瘤患者也具有潜在治疗作用。信号转导因子和转录激活因子(STAT)是一类细胞质转录因子，负责细胞外细胞因子和生长因子信号的转导以及基因转录的激活。在哺乳动物细胞中，STAT家族由7个成员组成，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β和STAT6，同源性在20% ~ 50%之间。许多受STAT蛋白调控的基因包括那些参与控制细胞周期、细胞存活和免疫反应的基因。Recludix这家公司非常年轻，于2021年成立，联合创始人Nicholas Lydon也是Blueprint Medicines的科学创始人。Recludix公司目前公开的专利只有一篇：WO2023133336A1。于2023年7月13日公开了一类STAT3和/或STAT6的调节剂，可用于治疗与STAT3和/或STAT6相关的各种病症。专利WO2023133336A1最早优先权日为2022年1月10日，国际申请时间为一年后，并于18个月后公开，PCT指定期限届满时间是2024年9月10日，尚未进入中国。专利中包含1127个化合物的STAT3、STAT6活性数据，活性强弱用字母表示。在智慧芽新药情报数据库中搜索STAT6，只有一款反义寡核苷酸CDK 004处于临床一期，用于结直肠癌等；临床前除Recludix公司的REX-2787和REX-4671外，主要还有PM-43I和CLXR-005，以及安斯泰来公司开发的AS1517499、AS1617612和AS1810722，安斯泰来三款抑制剂最早发现于2009年，一直处于临床前无进展状态。图3 STAT3和/或STAT6调节剂的通式I那么，专利中这类酰胺结构是从何而来呢？虽然专利中的活性数据用ABCD（A最强，D最弱）表示，仍可以根据专利中的SAR，发现不少STAT3或者STAT6单一选择性的抑制剂，如图4所示，通过改变8元环上的位阻以及控制4元氮或者5元氮环上的取代基，合成得到实施例130和163。从而实现对STAT3或6的调控，专利中无对其他亚型的抑制数据。为了解释这类分子的特点，需要追溯到2003年。图4 取代基不同调控形成STAT3或STAT6抑制剂2003年，McMurray和他的同事们发现了一类多肽片段，其显示出对STAT3蛋白的高亲和力。最有效的片段是gp130受体蛋白残基904-909衍生的六肽(pYLPQTV)，在EMSA实验中IC50为150 nM。随后，McMurray和王少萌对该序列进行了独立修改，以提供具有增强STAT3亲和力的拟肽类似物。具体来说，McMurray等人开发了与STAT3 SH2结构域紧密结合的四肽3和4（图5），其IC50值分别为125 nM和17 nM。然而，由于代谢稳定性差和细胞渗透性有限，图5中的化合物3和4在体内的活性都有限。随后的努力一直朝着降低这类分子的肽特性。图5 拟肽类似物开发为STAT3抑制剂为了降低抑制剂的肽性质，修饰包括用4-磷酸肉桂酸基团取代pY基团，用三环内酰胺或甲烷脯氨酸环固化相对疏水的核心，加入谷氨酰胺替代物，并用生物不稳定的特戊酰氧亚甲基(POM)基团掩盖带负电荷的磷酸的功能。3的衍生物生成5和6，使得它们的细胞活性增强。在MDA-MB-468乳腺癌细胞的时间抑制研究中，5和6在5µM下30分钟内完全消除了STAT3的磷酸化，效果持续了4小时，尽管pSTAT3在16小时后完全恢复。POM基团可以提高分子的透膜性，提高细胞活性。但是，这类分子并没有报道PK/ADME的研究来确定肽的体内半衰期，并且试验结果不能排除脱靶效应。图7 STAT3 PROTAC的改造思路此外，王少萌课题组一直在探索高度靶向STAT3抑制的方式，靶向SH2区域很难做到对STAT1不影响，而STAT1的功能正常发挥有利于生命体。如图7所示，2021年JMC综述提到王少萌开发的STAT3 PROTAC，小分子CJ-887对STAT3高度亲和，但是细胞透膜性差，并且容易被蛋白酪氨酸磷酸酶降解。氧改成碳可以提高对酶的稳定性，加入二氟可以提高活性。环化成吲哚或者噻吩也是为了提高对酶的稳定性，SI-109的八元环的氨基暴露在溶剂区，这是由SI-109在一个具有STAT3 SH2结构域的配合物中的共晶结构决定的，表明它是连接E3泛素连接酶配体的合适位点。图8 xevinapant（Debio1143,AT-406）王少萌对这类拟肽类抑制剂似乎情有独钟，2021年3月1日，德国默克宣布公司以近9亿欧元获得了Debiopharm的口服实验药物IAP拮抗剂xevinapant（Debio1143,AT-406）的全球独家权利，包括xevinapant（Debio1143,AT-406）的临床前后续化合物的开发权。xevinapant也是一类拟肽类结构，也包含5元并8元酰胺大环的片段。Xevinapant是一款潜在“first-in-class”药物，除正进行的鳞状细胞癌的III期临床试验，多个治疗实体瘤的临床试验正在进行中，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等。总之，根据现有的公开信息，赛诺菲收购的STAT6抑制剂很有可能是从拟肽抑制剂改造而来。STAT6处于JAK/STAT通路的下游，受较少细胞因子和生长因子的干扰，参与的通路有限，高度靶向STAT6的抑制剂很可能具有与JAK1-3或TYK2相比更高的安全性。然而靶向SH2的STAT3抑制剂却一直未能成药，临床上的STAT6抑制剂也寥寥无几，仅仅和安慰剂媲美安全性的药物病人并不需要，STAT6抑制剂是否有效也还有待临床试验的POC，期待更多安全并且有效的药物使病人获益。参考资料：1.Patrick T Gunning et.al; A STAT inhibitor patent review: progress since 2011. DOI:10.1517/13543776.2015.1086749.2.Jiang-Jiang Qin et al;Recent Update on Development of Small-Molecule STAT3 Inhibitors for Cancer Therapy: From Phosphorylation Inhibition to Protein Degradation.J. Med. Chem. 2021, 64, 8884−8915.3.专利WO 2023/133336公开文本.4.https://mp.weixin.qq.com/s/o_syvMCD-h4cYUtDu2btRw.5.智慧芽新药情报库.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇

财报临床1期并购引进/卖出

100 项与 AS-1517499 相关的药物交易

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