NT-125

如果要问创新药研发中什么资源最稀缺？我想恐怕是真正能产生临床价值的“好靶点”。 以Her2为例，从1998年获批上市并取得巨大商业成功的靶向Her2的单抗Herceptin到2019年获批上市并引领ADC新浪潮的Enhertu，靶点没变但技术在不断迭代升级。 近年来，针对一些“热门”靶点，市场上会同时出现TCE、ADC、CAR-T等不同Modality的产品，同时进行临床试验。而那些“财大气粗”的MNC，更是会在同一靶点布局不同Modality的产品同时进行临床（甚至商业化）开发，如罗氏的CD3/4-1BB/DLL3（RG6524）及DLL3-ADC（RG6810）、强生的CD3/BCMA（Teclistamab）及BCMA CAR-T（Cilta-cel）、诺华的CD3/CD2/CD19（PIT565）及CD19 CAR-T（Tisagenlecleucel）等等。 尽管临床1期花费及占用的资源相对较少，但临床2/3期的投入让即使是MNC也不得不更为谨慎。因此，同一靶点的不同Modality的产品在临床上孰优孰劣？能否联用？能否序贯治疗？未来如何商业化？是每个MNC在产品进入临床2期前必须要思考并回答的问题。 AZ作为一家在多靶点上做了不同Modality布局的MNC，于近日砍掉了三款细胞治疗产品，分别是NT-125（新抗原特异性TCR-T）、AZD5851（ TGFβRII 装甲型GPC3 CAR-T） 、AZD6422（TGFβRII 装甲型CLDN18.2 CAR-T），而其中AZD5851因战略原因终止、AZD6422因疗效原因放弃。 与此同时，AZ保留了AZD9793（GPC3 TCE）、AZD4360（CLDN18.2 ADC）、AZD0901（CLDN18.2 ADC）、AZD5863（CD3/CLDN18.2）继续进行临床开发。 TONACEA 01 AZD9793 AZD9793是一款靶向GPC3/T细胞受体（TCR）/CD8的三抗，包含两个与GPC3结合的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结合结构域和一个与T细胞上表达的CD8辅助受体结合的VHH结合结构域（图1）。 图1. AZD9793结构示意图 在多种不同GPC3表达水平的肝癌细胞系（HepG2、Hep3B、Huh7和PLC/PRF/5）中，AZD9793显示出强效GPC3特异性、T细胞依赖性细胞杀伤活性。与传统广泛激活CD3+T细胞的TCE相比，通过CD8/TCR结合和有效诱导CD8+T细胞优先参与杀伤，而CD4+T细胞活化有限，细胞因子分泌较低。 在肝癌异种移植物人源化小鼠模型中，AZD9793表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。在体外和体内环境中都显示出旁观者杀伤活性，导致异质性表达的GPC3肿瘤细胞的生长抑制。 2025年1月，AZ启动了一项AZD9793的1/2期临床研究（NCT06795022），拟在美国、日本、中国香港、韩国入组304人。2025年3月，该试验已完成首例患者入组。 TONACEA 02 AZD4360 AZD4360是一款靶向CLDN18.2的ADC，AZ于2025年4月启动一项国际多中心 1/2 期临床研究（CTR20251223），以评估其在晚期实体瘤成人受试者中的安全性、药代动力学、药效学和有效性。 据披露，AZD4360的Payload采用了TOPO1抑制剂，猜测很可能是沿用了AZ自己开发并用于EGFR/cMet双抗ADC（AZD9592）的Linker/Payload（图2）。 图2. AZD4360的Linker/Payload结构示意图 TONACEA 03 AZD0901 AZD0901是另一款靶向CLDN18.2的ADC，其全球权益于2023年2月以6300万美元首付款及总额超11亿美元由康诺亚/乐普引进获得。 其由 CLDN18.2单抗、可裂解的Linker（很可能是vc）、MMAE作为Payload组成（图3）。 图3. AZD0901结构示意图 在既往接受过治疗的CLDN18.2高表达晚期胃癌患者中，2.2mg/kg AZD0901剂量组的确认客观缓解率（ORR）为48%，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，中位总生存期（OS）高达11.8个月，目前正在进行胃癌、胰腺癌治疗的多个国际多中心临床2/3期临床试验。 TONACEA 04 AZD5863 2022年4月，AZ以首付2500万美元、总额超3.5亿美元的价格由和铂引进CD3/Claudin18.2双抗（HBM7022/AZD5863）。AZD5863包含CD3 Fab及串联的CLDN18.2 VHH（图4）。 图4. AZD5863结构示意图 临床前研究表明，AZD5863不但对CLDN18.2阳性胃癌有较好的药效，还对胰腺癌和CLDN18.2突变的胃癌有很好的药效。2025年3月，AZ在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上登记了一项AZD5863在既往接受过治疗的晚期CLDN18.2阳性实体瘤受试者中的1/2期临床试验。该试验除了评估安全性、耐受性和有效性外，还特别强调了免疫原性的研究。 综上，作为一家在TCE、ADC、CAR-T领域均有广泛布局的MNC，AZ放弃了两款CAR-T而保留TCE及ADC，甚至在同一靶点（CLDN18.2）有两种不同Payload的ADC，显示其在实体瘤研发策略的一些改变。而这种策略也符合实体瘤治疗目前TCE+ADC双轮驱动的一种主流趋势。