KHS-101

2023年3月18日，智慧芽新药情报库正式发布最新报告《分子伴侣领域热休克蛋白家族药物研究进展报告》（以下简称“《报告》”）。报告从分子伴侣领域基础理论出发，重点介绍热休克蛋白家族药物研发进程，全面呈现当前热休克蛋白家族药物研发格局及特点。《报告》全文限时免费阅读下载，欢迎进入智慧芽新药情报库官网（http://p.zhihuiya.com.libproxy1.nus.edu.sg/063）获取报告全文。分子伴侣&热休克蛋白简介分子伴侣，是古老而进化保守的一类蛋白质，在细胞生长、分化和生存中参与许多关键调节蛋白质的正确折叠、细胞间定位和蛋白质的表达；通常可以被定义为帮助其他生物大分子（如蛋白质）折叠或组装成相应功能活性构象，但不参与最终结构组成的任何蛋白质；最具代表性的分子伴侣是热休克蛋白。图 脑部疾病中蛋白质稳态分子伴侣作用机制自然界中的生物有机体在面对外界刺激时会做出一种自身保护性反应，这种反应被称为热休克反应。在此期间，细胞中基因的表达有区别于正常状态，其中一些特殊基因（热休克基因）选择性上调该蛋白的表达，这些蛋白即为热休克蛋白。功能方面，热休克蛋白具有以下特点：1）在诸多生物过程中HSPs扮演着不可替代的角色，在分子伴侣作用方面尤为重要，如协助蛋白质的折叠，建立正确的构象，参与多肽的降解和转录调控等；2）在受到外界恶劣的环境胁迫时，生物体发生应激反应，使得HSPs的表达迅速上升，进而保护有机体，同时HSPs的缺失也会导致一些疾病的发生，如癌症，老年痴呆等；3）HSPs具有稳定其它蛋白质的功能，在稳定的过程中，HSPs与多肽底物去折叠的序列结合，如HSP70与mRNA翻译过程中的新肽结合，进而防止肽链在成熟前折叠。现阶段根据HSPs的结构、功能及其分子质量的大小，HSPs可分为HSP20（sHSP）、HSP40（J-class protein）、HSP60、HSP70、HSP90和HSP100等家族。图 HSP与肿瘤领域热门靶点之间的关联HSP90药物进展HSP90，是一种ATP依赖的伴侣蛋白，当与ATP结合后HSP90构象发生改变，形成二聚体发挥作用。HSP90是以HSP90α与HSP90β为主要的表达类型，根据诱导因素不同，对α及β的诱导也有所不同，相比之下，HSP90α易受热诱导，在肿瘤细胞增殖中起重要作用；而HSP90β易受有丝分裂诱导，与细胞分化和结构构建有关。HSP90抑制剂可导致大多数致癌蛋白的降解，同时HSP90抑制剂的一个主要的优势就在于它能够同时作用于癌症发生所依赖的多个通道，减少了肿瘤产生耐药性的可能性，故HSP90已成为抗癌领域中较热的靶标之一。图 HSP90结构及相关机制1999年，首个HSP90抑制剂进入临床，后多个HSP90抑制剂相继进入临床，并已有品种获批上市。当前全球已有10余个HSP90抑制剂进入到临床开发阶段。表 全球临床阶段的HSP90抑制剂列表HSP70药物进展HSP70家族有多个成员，有些存在于特定的细胞器中，有些在特定组织中表达，总体来说，很多亚型在细胞中的生物功能是重叠的。HSP70的NBD通常处于与ATP结合的状态，虽然NBD具有微弱的ATP酶活性，但ATP在数分钟内不会进行自发水解，此时HSP70的SBD与底物蛋白的结合能力较弱，可以自由地结合或者释放底物蛋白。当HSP70的C端结合底物蛋白后，其N端的ATP酶的活性随之明显增强，使得ATP水解速度加快。当HSP70由ATP结合状态转化为ADP结合状态时，不仅是底物结合区的“盖子”关闭使得底物蛋白与SBD紧密结合，HSP70的整体构象也发生了较大变化。这种构象的变化阻止了底物蛋白的非正常聚积或形成功能异常的蛋白质。当合成了新的蛋白质后，核苷交换因子（nucleotide exchange factors，NEFs）可以使ADP向ATP转换，HSP70打开底物结合口袋，使底物蛋白得以释放，因此形成了HSP70与底物蛋白结合与释放的循环。HSP70蛋白可以使错误折叠或非正常聚集的蛋白正常折叠或降解，因此与蛋白错误折叠相关的疾病大多都可以通过HSP70调节。图 Hsp70/DnaK结构HSP70与很多疾病相关，特别是肿瘤和神经退行性疾病，调节HSP70的活性可以对这些疾病进行有效的控制。根据HSP70和底物蛋白结合强度的改变可以将HSP70的调节剂分为抑制剂和激动剂。图 HSP70的结构、功能周期及癌症相关通路不同于HSP90抑制剂的药物开发，HSP70抑制剂的开发遇到了非常大的阻力。尽管许多综述和研究已经证明HSP70是一种有希望的癌症治疗靶点，但目前还没有发现具潜力成药的化合物。现下，小分子仅被用作化学探针，通过靶向HSP70来研究其机制。HSP60药物进展HSP60分布较广泛，主要还是定位于线粒体内的分子伴侣。在线粒体内，HSP60与它的辅伴侣蛋白HSP10结合，构成分子伴侣复合体，利用ATP水解释放的能量，将线粒体内蛋白折叠或重折叠成有功能的蛋白质；在胞质内，少量HSP60可与凋亡因子Bax结合，提高细胞的应激耐受能力，而大量积累的HSP60又可诱导Cyt-c的释放，进而促进细胞凋亡；在细胞外，HSP60参与了机体的免疫应答过程，可诱导T细胞的分化和白细胞介素分泌。此外，HSP60还与线粒体蛋白的质量控制有关，参与了线粒体非折叠蛋白应答的信号转导过程；HSP60的异常表达与许多疾病的发生发展有关，如肿瘤、动脉粥样硬化、阿尔兹海默症、心力衰竭、精细胞发育异常、炎症反应等。结构方面，HSP60由三个结构域组成，包括顶端结构域、中间结构域和赤道结构域。图 HSP60的结构和功能循环目前，小分子HSP60抑制剂的研究品种，主要有BF844、Phenoxyacetanilide、KHS-101、Suvanine、Epolactaene和Myrtucommulone，但这些品种的作用机制目前尚不清晰，且选择性有限，不过还是可以定向于HSP60抑制剂，具有一定的研究潜力。表 潜在HSP60抑制剂的化学结构、调控机制和体内/外活性总结对于分子伴侣，研究的深度和广度总体较好，对这类蛋白的功能和特点也形成了一定的行业认知。但对于成药性开发，尚未形成类似于激酶领域的爆炸式进展，研发资源并未能均分于其各家族分支。热休克蛋白，无疑是分子伴侣领域一类重要的、极具代表性的蛋白家族。该领域已有＞60年的研究历史，且在不同种属之间存在多方面的进展。对于药物研发，2022年首个HSP90品种的获批上市，对这一领域的药物研发影响积极；但，毕竟上市时间较近，且当前只在部分国家上市，尚不能很好的推断其市场表现。不过，凭借HSP90家族药物研发管线的丰富程度，该方向在临床方面有所突破还是未来可期的。而HSP70、HSP60已经积累了较多的基础研究，一旦形成突破性发现和进展，必将伴随大量研发资源的涌入。国内研究机构对于分子伴侣、热休克蛋白家族的药物研发，无论是早期的专利布局，还是进入商业化阶段的临床研究，已有联合开发、自主知识产权的产品出现，赛道尚未拥堵，存在较好的介入时机，值得关注跟进。获取更多更详细的信息，欢迎点击下方图片链接获取报告全文进行阅读。智慧芽系列研究进展报告，由智慧芽生物医药运营部重磅推出，精选热门/潜力研究领域，展开该领域药物进展的详尽洞察分析，包括对全球药物研究进展的介绍、对上市品种分析、专利申请情况的解读等，全面呈现当前药物研发格局及特点。版权声明：本报告版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com