100 项与 Small molecule therapeutics (Artizan/Biohaven) 相关的临床结果
100 项与 Small molecule therapeutics (Artizan/Biohaven) 相关的转化医学
100 项与 Small molecule therapeutics (Artizan/Biohaven) 相关的专利(医药)
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项与 Small molecule therapeutics (Artizan/Biohaven) 相关的新闻(医药)导语:近日,礼来公司(NYSE:LLY)公布了全球首个也是唯一一个比较两种降钙素基因相关肽 (CGRP) 拮抗剂疗法治疗成人阵发性偏头痛的试验结果:礼来Emgality® (galcanezumab-gnlm)惜败辉瑞Nurtec® ODT(rimegepant orally disintegrating tablet)。
偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病,其临床表现为反复发作的、单侧或双侧、具有搏动性的中度至重度头痛。世界卫生组织将其列为全球第三大最普遍疾病和第二大致残的神经系统疾病。据统计,全球约有13亿偏头痛患者,美国约有4700万例,中国是全球偏头痛患病人数最多的国家,已经超过1.32亿。2020年,偏头痛的市场规模为60亿美元,在患者需求不断提高及创新药物相继面世的推动下,预计2024年该领域市场规模可超110亿美元。2017年-2024年全球偏头痛药物市场规模(单位:亿美元)近年来,偏头痛靶向治疗药物研发如火如荼,主要包括降CGRP拮抗剂、抗CGRP单抗和抗CGRP受体单抗等。CGRP是由37个氨基酸组成的神经肽,是神经源性炎症的介质之一,也是治疗和预防偏头痛最有前途的靶点之一。针对CGRP的靶向药物主要分为两种类型:Gepants和MAb,通过不同方式阻断CGRP发挥作用。其中,Gepants是小分子CGRP受体拮抗剂,对人类CGRP受体表现出极高的亲和力,可阻止CGRP与其受体结合,并对抗CGRP的神经血管效应,从而终止偏头痛发作,主要用于治疗急性偏头痛;MAb是CGRP单克隆抗体,目前上市和在研的CGRP抗体都是IgG同型抗体,可完全人源化或人源化,为单克隆抗体制剂,不同于口服吸收受肠道降解等限制,MAb通过皮下或静脉注射方式,全身吸收主要通过淋巴管向血液中的对流传输,主要用于慢性偏头痛的预防。Emgality和Nurtec都属于抗CGRP药物类别。Emgality是一种单克隆抗体 (mAb),通过直接结合CGRP来抑制CGRP的作用,而Nurtec ODT则结合并阻断CGRP受体。Emgality通过注射给药,Nurtec ODT通过口服给药。研究人员认为Emgality可能比Nurtec更具优势。从理论上讲,将药物直接输送到循环系统比口服再经过消化系统更有效。但在头对头的临床试验中,这一理论并不成立,至少根据CHALLENGE-MIG研究的结果来看是这样。CHALLENGE-MIG(NCT 05127486)是一项为期3个月的双盲临床研究,评估了Emgality和Nurtec ODT在成人间发性偏头痛预防方面的疗效和安全性。该研究随机将580名参与者分配到两组,一组接受Emgality 120毫克的四次注射(首先进行两次负荷剂量注射,然后每月再额外注射两次),另一组接受Nurtec ODT 75毫克的45次剂量(每隔一天口服一片),这两种剂量均为获得监管批准的剂量。同时,接受Emgality的患者接受安慰剂ODT,而接受Nurtec ODT的患者接受安慰剂注射。CHALLENGE-MIG临床试验表明:Emgality没有达到该研究的主要终点,即治疗三个月后,每月偏头痛天数减少50%,或减少的百分比天数优于Nurtec ODT。但是,二者具有相似的响应率,Emgality具有临床意义的疗效和安全性,且与之前的研究一致。而且,Emgality在为期3个月的试验的关键次要终点上表现更好。Nurtec具有更多的适应症和口服制剂,医生认为比Emgality等注射剂更有应用优势。医生对Nurtec的强烈欢迎使其市场得到快速增长。2022年第四季度和2023年第一季度,Nurtec的销售额分别为2.11亿美元和1.67亿美元,Emgality的销售额则分别为1.76亿美元和1.54亿美元。Anne White礼来执行副总裁兼神经科学总裁我们将于今年晚些时候披露CHALLENGE-MIG试验的全部结果。这些结果增强了我们对Emgality快速发挥作用的能力的认识,并帮助患者以较低的用药频率改善生活质量。减少偏头痛天数的频率,可以帮助人们从这种使人衰弱的神经系统疾病负担中获得更多的自由,并重新参与对他们来说最重要的日常活动。Peter Goadsby伦敦国王学院和加州大学洛杉矶分校医学博士尽管偏头痛是全球第三大常见疾病,但其诊断和治疗在很大程度上仍然不足。我很欣赏礼来公司开展这项大胆的研究,他们对偏头痛的持续投资,可以更好地为医护提供信息。这些结果强化了创新药物在预防偏头痛方面的影响。 关于EmgalityEmgality 是一种选择性结合CGRP的单克隆抗体,于2018年9月获得FDA批准用于成人偏头痛的预防性治疗。Emgality是唯一一种CGRP单克隆抗体,在阵发性偏头痛人群中,第1至第6个月的每月偏头痛天数较基线有缓解率分别降低≥50%、≥75%和100%。2019年6月,FDA批准Emgality用于治疗成人阵发性丛集性头痛。关于NurtecNurtec是Biohaven推出的全球首个口服CGRP受体拮抗剂,适用于急性或无先兆的偏头痛发作和预防性治疗成人中的发作性偏头痛。Nurtec于2020年获得FDA最初批准用于急性偏头痛治疗,并于2021年增加了预防适应症。2021年11月9日,Biohaven与辉瑞签署合作和许可协议,Biohaven将继续领导全球研发,辉瑞将获得在美国境外商业化Nurtec的权利。根据交易协议财务条款,辉瑞将支付5亿美元的预付款,其中包括1.5亿美元现金和3.5亿美元以25%的市场溢价购买Biohaven股权。Biohaven将获得高达7.4亿美元的里程碑付款。除了在美国以外的版税外,辉瑞将给付Biohaven在美国以外净销售的相关版税。责编|文竞择校对|文竞择End
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新药开发从来没有捷径。从CGRP靶点研发历程来看,新产品的问世难免经历不同程度的困局,从最初的靶点发现、机制的深入研究、药物的设计再推进临床到上市,整个过程充满了不确定性。
众所周知,创新药研发九死一生。从靶点发现到新药获批需要几十年时间。并且一个新药能否成长为“重磅炸弹”不仅与获批时间相关,还离不开药品全生命周期管理过程中的各个环节密切配合,因此能产生“重磅炸弹”的靶点是少之又少。近些年CGRP/CGRPR靶向新药如同偏头痛领域冉冉之星,光芒越发耀眼。
初露头角,单抗小分子齐头并进
CGRP,即降钙素基因相关肽,由37个氨基酸组成,是一种血管舒张神经肽,广泛存在于中枢神经、外周神经、心血管、内分泌以及胃肠等多个系统,具有降低血压和外周阻力、舒张肾动脉、增加肾血流量的作用。
随着研究机制的深入,科研人员发现CGRP在三叉神经血管系统中表达突出并发挥着重要作用。当自发性偏头痛发作时脑血管收缩,CGRP会从三叉神经系统选择性释放,而这种释放可以用曲坦类等抗偏头痛药物抑制[2]。因此,20世纪90年代初,曲坦类药物一跃成为治疗偏头痛的主流药物。
基于CGRP参与偏头痛作用机制的研究,其靶向药物研究主要分为小分子CGRP受体拮抗剂(Gepants)和CGRP单抗(MAb)两种方向。
21世纪初,来自勃林格殷格翰/Henry Doods的研发团队开发出第一款特异性CGRP受体拮抗剂olcegepant(BIBN4096BS),这款候选药物在首次临床试验中便展现了出色的疗效,2.5mg olcegepant组患者的偏头痛缓解率达到66%(21/32),而安慰剂组为27%(p=0.001),且olcegepant组未出现心血管副作用。
来源:N Engl J Med
这款产品曾被寄予厚望,不过由于静脉以及口服制剂的开发遇到了困难,olcegepant就此夭折,停滞在II期临床。
2006年,默沙东也开发出一款小分子CGRP受体拮抗剂telcagepant,在前期研究中表现出良好的抗偏头痛疗效且副作用少,一度被推上了III期临床。遗憾的是,在后期开发中,因每日服用telcagepant的患者在3个月后出现了肝酶升高副作用,默沙东被迫终止了其开发计划。
Gepants最初是为了偏头痛发作的急性治疗而设计开发,而频繁发作性偏头痛和慢性偏头痛患者急需预防性疗法。更为重要的是,即便Gepants只在长期且连续服用时才会观察到肝毒性迹象,但该问题仍不能忽视。基于以上考量,绕过肝脏代谢的药物引起科研人员的兴趣,靶向CGRP及其受体的单抗研发热度高涨。
2005年前后,Labrys公司(后被Teva收购)研发团队开发出一款靶向CGRP的单抗fremanezumab。临床研究结果显示,它对阵发性偏头痛和慢性偏头痛均有效,单剂量起效缓慢但效果持久(>25~30天)。历经十多年,fremanezumab(商品名:Ajovy)于2018年9月首次获FDA批准,成为首个用于预防成人偏头痛的抗CGRP抗体疗法。
截至目前,全球已有4款靶向CGRP的单抗进入市场。其中,安进/诺华的erenumab(商品名:Aimovig)是唯一一个全人源单抗,也是唯一一个针对CGRP受体的单抗,其余3款fremanezumab、galcanezumab以及eptinezumab均是针对配体的人源化单抗。
后续的研发中,Gepants的分子结构得到进一步的优化,肝酶病理学情况也得到控制,相继有3款小分子CGRP受体拮抗剂进入市场,包括艾伯维的ubrogepant(2019/12/23)与atogepant(2021/09/28)以及Biohaven(已被辉瑞收购)的rimegepant(2020/02/27)。
偏头痛是一种常见的三叉神经血管性头痛,表现为轻至重度头痛反复发作,个别发作持续4-72小时,严重影响患者日常生活。据估计,全球约有13亿偏头痛患者,其中女性患病率是男性的2~3倍。
传统的偏头痛预防治疗手段包括抗癫痫药、抗高血压药以及抗抑郁药等。CGRP/CGRPR类拮抗剂是继麦角胺和曲坦类药物后具有突破性意义的一类偏头痛新疗法,也开辟了偏头痛治疗新时代。
截至目前,全球已批准7款CGRP/CGRPR类偏头痛药物上市,包括前文提到的4款CGRP/CGRPR单抗以及3款小分子CGRP受体拮抗剂。
全球批准的CGRP类偏头痛药物
数据来源:企业财报
从2022年全球销售额来看,CGRP/CGRPR拮抗剂整体增速较2021年放缓,不过仍以26%的速度稳步攀升至31.71亿美元。此前有分析师预测,偏头痛市场规模在2027年有望超过110亿美元;仅CGRP/CGRPR类靶向药物便可达65亿美元,随着相关药物适应症的推广以及新产品的入局,其销售额有望突破预测值。
数据来源:企业财报
具体产品而言,艾伯维的Ubrelvy、礼来的Emgality、安进/诺华的Aimovig以及辉瑞的Nurtec占据主要市场份额,合计收入24.94亿美元,占比高达78.7%。
安进/诺华合作开发的Aimovig是首个上市的抗CGRP受体单抗药物,用来预防偏头痛发作,先发优势为其带来了一波销售收入。随着多款新产品相继上市,Aimovig的增速逐渐放缓,并被后来者赶超。
不同于单抗,艾伯维的Ubrelvy是首个上市的口服小分子,用于急性偏头痛发作的治疗。上市以来,Ubrelvy销售额迅速攀升,如今已成为表现最好的CGRP类药物之一。除此以外,艾伯维另一款用于预防偏头痛的同类药物Qulipta也已商业化,上市一年多就实现了1.58亿美元收入。从两个产品互补适应症的巧妙布局来看,就足以彰显艾伯维主导偏头痛市场的决心。
MNC药企的争相入局也体现出偏头痛领域的市场潜力。辉瑞116亿美元收购Biohaven获得的Nurtec是一款备受关注的小分子CGRP受体拮抗剂,剂型为速效口崩片,服药时不需要喝水,不仅可以治疗偏头痛急性发作,还可预防其发生,因此在剂型和适应症方面均具有较高的性价比。该药上市第二年销售额便从0.64亿美元飙升到4.63亿美元,增势强劲。此外,辉瑞的另一款鼻喷剂型小分子CGRP受体拮抗剂zavegepant也将在2023年迎来监管审批。这两款具有竞争力的产品组合也有望为辉瑞带来更高的市场份额。
结语
新药开发从来没有捷径。从CGRP靶点研发历程来看,新产品的问世难免经历不同程度的困局,从最初的靶点发现、机制的深入研究、药物的设计再推进临床到上市,整个过程充满了不确定性。幸运的是,科研人员在逆境中不断调整方向,迭代更新,扭转局势,最终以扎实的机制研究以及成熟的转化医学推出具有创新意义的产品,惠及广大偏头痛患者。
![剑指百亿美元偏头痛市场:明星靶点CGRP是如何崛起的?](https://synapse-tour-cdn-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/synapse/open_resource/news_image/prod/data/news/image/3524/6f26/69fa/3d99/35246f2669fa3d99.png)
近日,辉瑞公布了一项III期研究的正面顶线结果,其血友病B基因治疗药物fidanacogene elaparvovec获得成功。而在这款2014年12月从Spark引进的产品眼看就要商业化之际,辉瑞传出剥离资产的消息,涉及的也是两个关键词,罕见病和基因疗法。辉瑞发言人透露,相关程序和早期资产的具体情况尚未确定,也许会是出售一些部门,将剩下的拆分成一家新公司,或者寻求外部合作伙伴。但辉瑞方面也强调,此次决定并不会影响其所布局的成熟管线,并且它仍会保持对某些项目的战略投资。这些新变化,似乎并非削减成本的措施。毕竟,辉瑞的COVID-19疫苗和治疗药物的收入颇为乐观,过去的2022年,该公司还先后进行多项数十亿美元的收购。以此而言,辉瑞的调整更像是对未来的又一次下注。早在COVID-19大流行之前,伴随着新任首席执行官Albert Bourla的上台,辉瑞就开启了大刀阔斧的改革。剥离完非生物制药资产后,辉瑞成为一家纯粹的生物制药公司。很快,自预防到治疗对COVID-19市场的顺利抢滩,无疑是赌注的诱人回报。不难理解,压中宝的辉瑞,决定延续既往逻辑,追求更大的确定性收益。只是,后期产品不仅有更高的成功概率,也意味着一旦失败的更高成本。被冠以“宇宙第一大药厂”的辉瑞,这回还能再赢一次吗?01“被优化”的疗法资产剥离计划是在1月5日向员工透露的。辉瑞表示,正考虑撤回罕见疾病治疗的早期研究,这也包括基于病毒的新型基因疗法的开发。尽管没有详细列出清单,但从公布的消息来看,辉瑞在神经病学和心脏病学领域的大部分早期罕见病项目,以及尚未进入临床试验的基因治疗项目,都将面临易主的局面。作为辉瑞六大治疗领域药品业务之一,罕见病产品组合横跨四个治疗领域,分别为罕见血液学、罕见内分泌/代谢、罕见神经学和罕见心脏病学。包括淀粉样变性、血友病和内分泌疾病的产品,目前已获批上市。如果剔除COVID-19资产的影响,辉瑞的罕见病药物收入占公司总收入的比重持续增长——2017年还是4%,2021年已达到8%。然而,与有荣焉的,并不包括那些充满不确定的实验性管线。有时候,“早期”就是原罪,哪怕是辉瑞曾自己看好的早期资产。2019年6月,辉瑞以114亿美元的价格收购Array,进一步布局肿瘤药物市场,Array位于博尔德的研发团队也并入辉瑞的研发部门。某种程度上,Array主打的就是一个“早期”的标签,这个选择避免了中晚期开发的花费及风险,却也让其失去暴富的机会。彼时接盘的辉瑞,或许想通过“内部化”Array,享受孵化早期创新的高额收益。可如今,根据辉瑞发言人的说法,这支以癌症药物为重点的研发团队,也将被“外部化”。发言人没有解释,彷佛也不需要解释——这是剥离计划的一部分。辉瑞的达勒姆工厂也受到波及。2021年12月,辉瑞曾投资近7000万美元,在北卡罗来纳州达勒姆建造了工厂,以扩展辉瑞基因疗法“端到端”的生产能力。但现在,辉瑞决定将其砍掉。此举部分出于辉瑞在基因疗法市场的“换道”考虑,它已决定放弃传统基因疗法的研究。传统的基于病毒载体的基因疗法虽一度是生物技术领域最闪亮的新事物,但近年来,却面临着安全性、有效性和商业上的挫折。公开资料显示,现阶段,辉瑞共有三款罕见病基因疗法项目处于III期临床,除去开头提及的治疗血友病B候选药物fidanacogene elaparvovec,剩下的两款都可谓命途多舛。2021年12月,因为在Ib期研究中发生一例患者死亡,FDA叫停了辉瑞针对杜氏肌营养不良症(DMD)开发的基因疗法fordadistrogene movaparvovec临床研究。同样是2021年早些时候,鉴于潜在的血栓形成风险,辉瑞另一款治疗A血友病的基因疗法giroctocogene fitelparvovec被搁置。值得注意的是,这三款罕见病基因疗法都采用AAV载体。在辉瑞看来,这项技术已无法满足其对于罕见病治疗的想象。“展望未来,辉瑞将不再强调其对新的基于病毒的基因疗法的投资,而是专注于非基于病毒的基因疗法。”辉瑞发言人接受媒体采访时说。而所谓“非基于病毒”的策略,主要是近年其跟BioNTech开发mRNA疫苗用到的LNP载体。因此,辉瑞很大概率不会放弃此前就已经重仓的罕见病市场这块蛋糕——过去十数年,定价创新和科学进步使Big Pharma朝着接近Big Biotech的模式稳步转变,而这一切的发端,可追溯至“有利可图”的罕见病疗法的问世——站在2023年关口,辉瑞更像是换一个保险方式,拥抱医药市场的“α收益”。02从自研到引进的转身按照计划,辉瑞会将剩余的早期罕见病项目,从一个专门的研究部门转移到专注于特定治疗领域的现有部门。但倘若只把这视为辉瑞的左右挪腾,恐怕会错过一些实质的重大变化。有理由相信,这次资产剥离公告,预示着辉瑞在罕见病方面的内部早期研究再难有多大动作。该公司称,将继续与Biotech达成交易,以引入外部开发的后期罕见病项目。并且,这种缩小内部研究重点的动作如果不是全方位的,那至少也属于很大方面的。辉瑞发言人坦白,辉瑞计划扩大对业务发展的依赖,通过合作伙伴关系从外部Biotech获得更多药物项目。实际上,从既往的并购中,我们便可以发现这层逻辑的草蛇灰线。2022年8月,辉瑞斥资54亿美元收购专注于镰状细胞病(SCD)开发的Global Blood。与买下Array那会儿不同,Global Blood拥有首个也是唯一一个获得FDA批准的镰状血红蛋白聚合抑制剂Oxbryta(voxelotor)。同时,在研的另外两款SCD药物处于中后期开发阶段。Oxbryta 2021年的净销售额为1.947亿美元,同比增长57%。随着该药在更多市场的获批,增量市场颇为可观。辉瑞预计,Global Blood储备的几款药物,在全球的最高销售额可能超过30亿美元。同样在2022年,116亿美元对价吃下Biohaven,令辉瑞创造了当年首笔逾百亿美元的医药并购案记录。较之Global Blood,Biohaven的手牌更加丰富。商业化端,自推出Rimegepant(NURTEC ODT)以来,Biohaven迅速在偏头痛治疗市场掀起波澜,不到两年该产品累计卖出5.26亿美元。另一款在并购不久递交上市申请的Zavegepant,号称15分钟快速起效,并能给偏头痛患者提供长期缓解。几乎可以说,辉瑞正在步入优先买下准商业化产品的阶段,而非倚重内部研发,从DNA孵化到“重磅炸弹”。之所以这么做,辉瑞既有资本的支撑,也有近在眼前的专利悬崖的考量。根据SVB Leerink分析师计算,到2030年,辉瑞将失去11种药物的专利独占权。口服抗凝血剂Eliquis与乳腺癌靶向药Ibrance,预计将占辉瑞2025年收入的23%。不过2030年时,随着专利的届满,市场预测Eliquis和Ibrance的收入损失超过七成。在2022年10月,Bourla公布了一项计划,以取代预计到2030年辉瑞将减少的170亿美元年收入。Bourla声称,公司将通过交易合作增加250亿美元的年收入,另外200亿美元,借助内部研发上市在即的产品实现。现在,上述天平或许更加倾向外部引进一边。辉瑞发言人回应道:“公司将继续探索与其核心治疗领域相一致的选择机会。”接下来的问题是,辉瑞能否在这条更为保守的道路上取得成功?应当说,风险依然是存在的,并且是不算少的。2022年8月,已跟辉瑞建立独家合作的Beam,其利用LNP碱基编辑技术开发的CAR-T疗法BEAM-201临床试验申请被FDA暂停。Beam披露的FDA要求补充的信息中,前两条就涉及安全性的基因组重排和脱靶的研究和数据。随后的9月,Biohaven也宣布,肌萎缩侧索硬化症(ALS)潜在疗法verdiperstat关键II/III期试验失败。而早前,verdiperstat还在另一个罕见病适应症多系统萎缩(MSA)的III期研究中遭遇滑铁卢。二级市场也暗示了这种担忧。尽管辉瑞COVID-19疫苗和药物带来了非凡的销售增长,但由于对专利悬崖的担忧,辉瑞的股票多年来一直以低于同行的价格进行交易。援引上个月底FactSet的数据,该股未来12个月的预期市盈率为10.5倍,远低于礼来(40.4倍)和强生(17.2倍)的市盈率。但不管怎么说,鉴于新药开发的高风险和长周期,辉瑞的转向整体上提高其在市场取得成功的可能。只不过,连“宇宙第一大药厂”辉瑞都加速奔赴确定性,这是否多少暗示,接下来的一年仍会是医药创新的寒冬?而患者的未竟需求,又将有由谁来填补?答案将随着2023年展开。参考文献:1.Pfizer to Pull Back on Early-Stage Rare Disease Research,Selling Some Major Assets;Barron’s2.Pfizer Lays Out Plan to Grow Revenue Ahead of$17 Billion Hit;Barron’s3.Pfizer Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 Study of Hemophilia B Gene Therapy Candidate;Pfizer4.Pfizer buys sickle cell drugmaker Global Blood for$5.4B;BioPharma Dive5.Big Pharma好日子结束,Big Biotech时代对投资者意味着什么?;同写意6.2022年首现百亿美元收购案,辉瑞能给偏头痛市场和MNC带来什么?;同写意7.辉瑞罕见病收入达35亿美元,未来押注基因疗法;中国药促会来源 | 同写意(药智网获取授权转载)撰稿 | 写意君责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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