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“ 点击蓝字 关注我们 黄永焯 中国科学院上海药物研究所/中科中山药物创新研究院研究员。研究方向为药物新剂型与递药新技术。入选中科院百人计划、科技部中青年创新领军人才、上海浦江人才计划。获得国家优秀青年基金和杰出青年基金、中国药学会 - 赛诺菲青年生物药物奖。发表 SCI论文170余篇。担任Int J Pharm 亚洲区编辑，Nano Lett，J Control Release， Acta Pharm Sin B，Cancer Biol Med， Med Drug Discov及《药学进展》《药学学报》《中国现代应用药学》《中药新药与临床药理》 等期刊编委。担任中国药学会药剂学专委会委员、中国药学会纳米药学专委会委员、中国抗癌协会纳米肿瘤学专委会常务委员、上海市药剂学专委会副主任委员等。 中药活性成分共晶的开发与应用进展 PPS  李泽宇 1,2#，申欢 2#，刘二刚 2，蒙钰珏 2，黄永焯 2,3* （1. 广州中医药大学中药学院，广东 广州 510006；2. 中科中山药物创新研究院，广东 中山 528400；3. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究国家重点实验室，上海 201203） [ 摘要 ] 中药活性成分广泛存在水溶性低、稳定性差等问题，这在一定程度上限制了其成药性和临床应用。共晶技术作为一种常用的晶体工程策略，在改善中药活性成分的理化性质及提升其成药性方面展现出了巨大潜力。综述系统介绍了中药活性成分共晶的开发与应用进展，探讨共晶在改善中药活性成分成药性方面的潜力及局限性，以期为中药活性成分的共晶技术研究与新药开发提供参考。 药物活性成分（ active pharmaceutical ingredient， API）既是中药现代药理、药效研究的分子基础，也是构成中药性味归经特色的物质基础，是中药质量控制和标准化过程所依据的基本要素以及评价药物质量的基本指标。根据2020版《药品注册管理办法》的规定，以中药所含活性成分为药效成分，可开发为1.2类中药新药。然而，与基于靶点设计和优化的化药分子不同，中药活性成分为天然物质，其多成分、多靶点的性质增加了药效验证的难度，制约了1.2类新药开发的进展。在中药活性成分为主的新药开发过程中，常存在稳定性差、溶解性差、吸收差及胃肠道稳定性差等诸多问题。例如，以槲皮素 [1]、柚皮素 [2] 为代表的黄酮类成分，其水溶性与膜透过性均较差，导致口服生物利用率低；番茄红素 [3]、虾青素 [4] 等天然抗氧化成分，其化学稳定性不高，在常规储存条件下易发生氧化变质。以薄荷油 [5]、广藿香油 [6] 等为代表的挥发油是另一类重要的有效部位，但其不仅存在易挥发、易降解等稳定性问题，还存在溶解性问题，对于其赋形和制剂带来巨大挑战。为解决中药活性成分为主的新药开发过程中所面临的上述问题，国内外学者开发了多种剂型，如固体分散体 [7]、脂质体 [1]、微球 [8]、包合物 [9]、滴丸 [10]、微胶囊 [10] 等，并探索了多种制剂工艺，如热熔挤出 [11]、微胶囊 [10]、冷冻喷雾干燥 [10]、微射流 [12]、微流控 [13]、 3D打印（three dimensional printing， 3DP） [14] 等。创新制剂和工艺的开发与应用，在改善药物稳定性、溶解性、提高药物口服吸收率和生物利用度方面，取得了巨大进步。然而，新制剂的研究亦伴随挑战：为促进药物的溶解和释放，制剂中活性成分一般被制备成无定形态（如固体分散体 [7]、包合物 [9]、滴丸 [10] 等），或通过纳米技术将 API 颗粒的尺寸减小至纳米级（如脂质体 [1]、纳米晶 [15] 等）， 纳米药物因蕴含较高能量，需依赖稳定剂来遏制储存期间的重结晶现象 [15]；此外，天然产物分子在结构层面往往缺乏独特的专利特征，而无定形、微粉化或纳米技术的应用，虽然能优化药物的宏观物理形态（可申报制剂专利），但未改变药物的固体存在形态（晶型、盐型），从而难以对已知天然活性成分构建强有力的专利壁垒，而有效的专利壁垒是推动新药研发进程的重要保障。尽管我国在全球中药提取物与单体生产及出口领域占据领先地位 [16]，但市场上以中药活性成分为基础的 1.2 类新药仍较为罕见。统计显示，2008—2013 年国家药品审评中心承办审评的中药新药注册申请总数共计604个，其中创新度高的1类新药仅占 3.31% [17]，凸显了中药新药研发中亟待解决的关键问题。 晶体是药物分子在三维空间上的周期性堆积，是固体药物的基本存在形式之一。随着晶体工程的快速发展，通过结晶技术精细调控药物的晶型，已成为优化药物的固体性质（形状、流动性、堆密度、可压性等）和理化性质（溶解速率、引湿性等）的有效手段 [18]，该策略在制药工业得到广泛应用。其中，药用共晶以其独特的优势，为传统结晶形式（盐类、水合物、多晶型等）提供了创新性替代方案（见图1）[19]。与受限于电离性质的盐类不同，共晶技术对于非电离化合物展现出更大的适应性与设计灵活性，能够赋予药物更高的热力学稳定性，同时保留其溶解度优势。与无定形固体相比，共晶也可提供更高的热力学稳定性，且可保持溶解度优势。然而对于特定结构的药物，其分子在三维空间的组合形式是有限的，且绝大多数化合物亚稳晶型和稳定晶型间的溶解度差异并不显著（通常为 2 ~ 5倍）[18]，这限制了通过多晶型筛选来大幅提升药物溶解度的可能性。 共晶技术是通过引入第二分子作为共晶形成物（cocrystal former， CCF），与药物分子协同构建出具有全新分子堆积模式的二元晶体结构，为提高药物的成药性和晶体的可设计性提供了有力的工具 [20]。与单一晶体的多晶型变化相比，共晶可更显著地调控晶体产品的熔点、稳定性、机械性质、溶解性、固有溶出速率等 [21]。更重要的是，共晶中活性成分与配体形成的晶体在新药注册法规中被认定是一种新的药物固体形态。这为天然活性成分的专利保护提供了一种新的物质形态，使共晶技术在 1.2类中药新药研发中具有独特的优势 [22]。因此，药物共晶作为一种新型药物固体形态和优效改良手段，为中药活性成分的新药开发提供了新思路。近年来，天然活性成分的共晶研究在全球范围内取得了长足进展。本文概述了共晶的基本原理、制备工艺，并通过实际案例展示其在提升中药活性成分成药性方面的应用进展。 1 共晶的概念与形成原理 药物共晶是API和共晶形成物通过非共价键（氢键、π-π堆积作用、范德华力等）以固定的化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，是多组分物质的一种固态聚集形式 [20]。共晶的形成实际上是一个由溶解度及分子间相互作用力驱动的超分子自组装过程。共晶体系中超分子网络影响晶体的堆积形式（晶型）以及晶体生长的各向异性，进而决定了微观分子堆积而产生的宏观固体形态（晶习）[23]。 2 共晶的制备工艺 共晶的形成过程是打破共晶组分各自的一元分子晶体结构，重新组装形成二元晶体的过程。因此，制备过程一般利用共晶与原料晶体在溶解性或能量上的差异，通过合适的方法实现原料晶体的拆分和分子的重组[18]。根据制备过程中物料的状态，现有共晶的制备方法通常分为固体法和溶液法。固体法主要有研磨法和熔融法等，制备过程中API与 CCF均是固体，在共晶合成中不需要或只需要较少的溶剂 [24]。溶液法包括溶剂蒸发结晶法、反溶剂结晶法、冷却结晶法和混悬结晶法等 [25]。在溶液法中，溶解共晶成分需要消耗大量溶剂 [26]。目前如何选择合适的共晶制备方法仍以经验为主导，药物共晶制备方法特点如表1所示。 2.1 研磨法 研磨法制备共晶主要分为干法研磨和湿法研磨两种。干法研磨指将API和CCF混合，并通过机械研磨的方法制备共晶 [27]。湿法研磨则是在干法研磨的基础上，额外引入微量的溶剂（如水、乙醇等）以促进研磨过程中分子之间发生相互作用 [28]。研磨为表面扩散和迁移提供能量，从反应物表面除去生成的共晶，从而产生新的表面，以便生成更多的共晶。与干法研磨相比，湿法研磨通过添加少量液体可以增强分子扩散，可用于生产具有高产率和高结晶度的共晶产品。由于液体可作为加速共晶形成的催化剂，液体的选择和用量在机械化学反应中起关键作用，影响固体产物的形成和晶体的质量 [29-30]，因此湿法研磨适用于快速共晶筛选。通过比较球磨法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶的不同条件发现，在制备共晶的过程中，溶剂具有介导作用，但加入的量过多将导致共晶生成速率降低 [27]。在加入等量乙醇条件下，球磨时间越长，越有利于共晶生成。因此，在制备共晶时，加入少量溶剂有利于提高生产速度。中药活性成分七叶素可以通过加入少量异丙醇湿法研磨制备得到七叶素-烟酰胺共晶（见图 2）[28]。 2.2 熔融法 熔融结晶法是将药物成分与配体在合适的温度下共同熔融并充分混合，然后进行降温，冷却处理析出共晶 [26]。熔融结晶过程无需使用溶剂，显著降低了环境污染的风险，因此是一种绿色制备工艺；在实际操作中应评估药物与配体的热稳定性，以保证产品的质量与安全。熔融结晶法适合于耐热，且API与配体熔点接近的体系，制备条件相对苛刻。热熔挤出法（hot melt extrusion， HME）制备药物共晶本质也是利用熔融法的原理，常用于连续结晶。 2.3 溶液法 溶液法是最常见的共晶制备方法之一，其原理是利用溶剂作为媒介，首先削弱并打破 API 与 CCF原有的晶格能，随后通过精细调控，使两者在溶剂中重新排列组合，最终形成稳定的共晶体 [31]。溶剂蒸发法尤为常见，共晶组分以适当的化学计量比完全溶解在合适的溶剂中，随后通过缓慢蒸发溶剂，诱导溶质分子逐渐析出并自发组装成共晶结构[32]。溶剂的选择在此过程中至关重要，它不仅决定了反应物在溶液中的溶解度，还直接影响共晶的形成效率与品质。因此，采用溶剂蒸发法制备共晶的首要任务是筛选出适宜的溶剂体系，使API与 CCF在该溶剂中能够展现出相近的溶解度，从而拓宽共晶析出的热力学窗口，提升共晶形成的可能性，并为后续的工艺优化与产品应用奠定基础。有研究显示，采用溶剂蒸发法制备姜黄素-间苯二酚共晶，其溶解度与原料药相比提高了150倍 [33]。 悬浮结晶法也适用于两组分溶解度接近的共晶制备，相较于蒸发结晶法，其优势在于能显著降低能耗、减少使用溶剂量，并提高产率。然而悬浮结晶法在获取高纯度共晶方面存在一定挑战 [34]。当两组分溶解度相差较大时常选择反溶剂结晶法，通过添加反溶剂进行共结晶，反溶剂可降低API、CCF以及共晶的溶解度，使溶液迅速达到过饱和状态，诱导共晶的析出 [24]。溶剂与反溶剂的选择起关键作用，需保证共晶在反溶剂中溶解度极低，且2种溶剂还须具备良好的互溶性。 冷却结晶法是大规模制备高纯度晶体的经典方法，其晶体特性（如尺寸分布、纯度、形貌）与过饱和度密切相关，而过饱和度又与质量传递、热交换等工艺参数的调控紧密关联 [25]。因此，在共晶制备过程中，需从固液平衡关系着手，对这些因素进行精准控制。值得注意的是，结晶操作窗口的确定还需考虑共晶的化学计量比及其在起始与终止温度下的热力学稳定区域。 2.4 新型共晶制备技术 热熔挤出法作为一种成熟的工业制造技艺已广泛应用于橡胶、塑料、食品及制药工业等多个领域。采用 HME 技术可改变药物释放特性，增加药物的溶解度和生物利用度。例如，中药多酚类活性成分白藜芦醇熔点高达267℃，在熔点下加热3 min，其降解率高达40%，但是与烟酰胺通过热熔挤出制备共晶可将熔点降至135℃，且几乎无降解 [35]。HME 装置主要由输送系统和模具系统两部分组成（见图 3）[36]。输送系统通过螺杆泵将物料输送到料筒中，进行分配与混合；模具系统负责将材料加工成所需的形状。共晶生产过程包括在受控条件下通过料筒进料，该料筒配备一个或多个朝向模具的旋转螺杆；在高温下，螺杆和料筒之间的摩擦有助于促进材料的熔化与充分混合，冷却后形成共晶。HME 方法的优势是无需使用溶剂，不仅具有成本效益，还避免了额外的干燥步骤。作为一种可扩展且连续的生产过程， HME减少了处理步骤，是一种经济、高效的方法。此外，HME 能够精准控制整个生产过程，提高共晶纯度，并允许在过程中改变关键参数，如温度和混合强度等 [36]。 超临界流体（ supercritical fluid， SCF）技术是一种生产高质量共晶的环保制备方法 [37]。当气体（如二氧化碳）被压缩和加热到临界点时，兼具液体和气体双重性质，可使SCF具备优良的溶剂性质。可通过同轴喷嘴改善雾化性能，其较高的密度增强了剪切力，有利于生成更小的液滴和降低共晶颗粒的尺寸。此外，通过调整 SCF 的压力和 SCF- 溶剂混合物的停留时间，可调控共晶的形态和尺寸分布，进而调控共晶的溶解性质，例如中药黄酮类活性成分槲皮素的水溶性低，通过SCF法与脯氨酸制备共晶，其溶解度比反溶剂法制备的共晶提高了 2倍[37]。 喷雾干燥是制药工业中广泛用于获得固体粉末的技术，能够应用大规模生产共晶，在改善产品纯度、粒径、形态和密度方面具有较大优势 [38]。颗粒的微观特性对于优化其吸入性能（空气动力学）、生物利用度（提高在吸收部位的溶解速率）和可压缩性（片剂和胶囊的制造）至关重要。喷雾干燥便于调节产品的生产规模，可满足不同的生产需求。在制药工业中进行材料加工和放大生产时通常优先考虑喷雾干燥法。 超声辅助共晶技术（ultrasound-assisted solution co-crystallization，USSC）可通过缩短诱导周期以及减小亚稳区来诱导晶体在较低过饱和度下成核 [39-40]。溶液结晶（包括悬浮转晶）经常与超声技术结合使用。从溶液中产生共晶的主要挑战是需要同时达到共晶组分的过饱和，特别是当其溶解度明显不同时，即非一致可溶系统。超声波可缩短诱导时间和亚稳区宽度来改变三元相图区域，但不易建立三元相图和USSC之间的关系。咖啡因/马来酸是一对非同向可溶的化合物，可通过溶液共结晶、悬浮/浆料共结晶和研磨技术，以化学计量比 1 : 1 和 2 : 1形成共晶体 [41-42]，但获得的产物并非纯的共晶体，常伴有少量到大量的咖啡因。采用甲醇作为溶剂时，咖啡因与马来酸的溶解度差异很大，通过超声辅助技术可制备得到咖啡因-马来酸共晶 [39]，超声波在咖啡因-马来酸2 : 1 或 1 : 1 共晶体的形成和纯共晶体产物的产生过程中具有选择性，这表明超声波可促进非一致可溶对（即咖啡因 / 马来酸）的系统中形成共晶。与其他技术相比， USSC在共晶纯度方面效果更好。几种新型共晶制备技术的比较如表 2 所示。 3 药物共晶的表征 为了全面解析共晶的结构特性，包括粉末X射线衍射（powder X-ray diffraction，PXRD）、单晶 X射线衍射（single-crystal X-ray diffraction， SXRD）、红外光谱（fourier transform infrared spectroscopy，FTIR）、拉曼光谱、太赫兹时域 光谱（terahertz time-domain spectroscopy ， THz-TDS）和固态核磁共振（solid-state nuclear magnetic resonance， ssNMR）在内的一些光谱技术陆续用于共晶的结构解析与表征。这些技术共同构建了共晶结构的多维度认知框架。在物理性质探究方面，利用熔点仪、差示扫描量 热 法（differential scanning calorimetry， DSC）、差热分析（differential thermal analysis， DTA）、热重分析（thermogravimetric analysis，TGA）和冷热台显微镜等技术 [43]，能够精确测定并解析共晶的热力学稳定性、热行为及相变特性。XRD在共晶验证中起核心作用，其图谱如同“指纹”般独特，能够清晰展示共晶所特有的、异于 API 与配体的衍射特征峰，从而确证共晶的形成。FTIR、拉曼光谱和THz-TDS等光谱学技术可深入揭示共晶内API与配体间的氢键网络，是解析共晶内部相互作用机制的重要工具 [43]。 SXRD是判断共晶最有效的方法之一，其对晶体结构解析精度最高，但也对晶体的完整度和尺寸要求较高。SXRD通过测定单晶的结构，可在原子水平上确定晶胞中原子的三维空间坐标，获取晶系、空间群、键长、键角、晶胞参数、原子占有率、分子间相互作用等大量微观信息。PXRD是提供有关晶体结构信息的主要方法之一。PXRD测定晶体结构的原理是将晶体的三维衍射重叠为唯一的衍射图谱，对样品要求较低。由于同一物质的不同物相具有不同的衍射图谱，故 PXRD仍是晶型鉴别的“金标准” [44]。通过湿法研磨制备吡嗪酰胺-黄芩苷共晶，其 PXRD图谱（见图4）显示该共晶的特征峰分别出现在27.10°、24.43°、21.09°、16.49°、17.97°、10.40°、8.31°和10.71°处，与吡嗪酰胺和黄芩苷单组分的特征峰存在明显差异 [24]，故利用PXRD图谱可判断共晶的形成。 热分析技术（DSC、DTA和TGA）用于确定物理性质，如熔融、结晶、升华、分解、固态转变和挥发性组分定量（即残留溶剂或气体副产物）。热台显微镜（heating stage microscope， HSM）可用于确定固相化合物的相变和热行为。扫描电子显微镜（scanning electron microscope， SEM）用于固相特性的显微观测及其表征，例如晶体形状、尺寸和表面特性。原子力显微镜（atomic force microscope， AFM）也可用于表征固相化合物的表面性质 [45]。 FTIR 即分子的振动光谱，可提供形成共晶的分子间作用力的信息，被广泛应用于定性判断药物共晶是否成功制备。如果API与配体分子形成共晶，官能团红外图谱中的某些特征吸收峰会发生一定的偏移，通过该现象可判断API与CCF是否被成功制备为共晶产品。因此，通过观察FTIR中特征峰的频率和强度的变化可以推断共晶的形成 [46]。 ssNMR 技术是一种用于研究固体样品中原子核自旋行为的方法 [43]。该技术可以分析共晶中各成分之间的空间排列方式、相对位置以及相互作用。ssNMR 还可以确定共晶之间的氢键和局部构象变化以及盐形成中的质子转移，从而帮助区分共晶和盐，这对于确定共晶内部结构和相互作用的方式至关重要 [47]。 THz-TDS技术用于研究固体分子在0.1~10 THz范围内由分子间振动产生的现象。在较大的分子中， THz-TDS可记录包括晶体晶格中的组合声子模式和聚合物链的节段运动、范德华力相互作用和分子内振动 [48]。THz-TDS 通过峰型可区别晶体与非晶体，通常晶体中特征峰呈现尖峰，而非晶体中则呈现宽峰 [49]。通过反溶剂法制备的香兰素（VAN）与烟酰胺（INM）、异烟酰（NIC）共晶， VAN 在0.61THz处表现出一个吸收峰，而 NIC和INM分别在1.125、 1.94THz和1.49、 1.87 THz处表现出吸收峰[50]。VAN光谱显示了0.61、 1.10和1.17THz的特征峰值，当频率高于1.25 THz 时，曲线形状变得不清晰。VAN-NIC（1.06 和 1.41 THz）和VANINM（1.45和1.62 THz）的太赫兹光谱表现出与其各自成分不同的特征。由此推断，这些特征并非来自其各自分量的太赫兹光谱的叠加，而是形成共晶。 4 基于共晶的成药性改良 API 的物理化学性质是制剂研发过程需要重点考虑的因素。药物共晶是通过非共价相互作用形成的一种特殊结构，这种结构能够改善药物的物理化学性质，如提高溶解度、降低熔点等，进而增强药物的稳定性和机械性，可以提高中药活性成分的成药性 [33]。 4.1 溶解度与溶出度 溶解度决定了药物分子在胃肠道溶液的暴露浓度，影响药物的口服生物利用度。据统计，市场上有 40% 以上的药物是难溶性成分 [51]，因此通过制剂手段改善其溶解性及生物利用度是改良型新药研究的方向之一。晶体工程是调控 API 溶解度及溶出速率的有效技术 [52]，由于在晶格中引入了配体，共晶可比多晶型更有效地改善难溶性药物的溶解度。不少中药黄酮类化合物的溶解度和生物利用度较低，采用水溶性小分子为配体，与黄酮类化合物组装后可有效改善后者的溶解性。例如采用水溶性的脯氨酸作为配体，可得到黄酮醇（槲皮素Que和山奈酚 Kae）、黄酮（木犀草素 Lut、黄芩素 Bai 和菊花素 Chr）和异黄酮（染料木黄酮 Gen）的共晶（见图 5）[53]。Chr-L-Pro、Bai-L-Pro和Kae-L-Pro 共晶在水中的溶解度分别比对应的黄酮类成分高出约70%、50%和270%，表明脯氨酸的引入可以有效改善药物的溶解性。咖啡因也是一种常见的共晶配体，将槲皮素与咖啡因制备成共晶（QUE-CAF）后，其水溶性比槲皮素提高了14倍 [54]。 4.2 熔点与稳定性 熔点是物质的基本物理属性之一，由固相与液相平衡的温度决定 [55]。由于药物的熔融是一个热力学过程，其中跃迁的自由能等于零，因此该值由聚变焓的变化与聚变熵的变化之比决定。通过形成共晶，可以改变药物的熔点，提高稳定性。例如，羟基酪醇（HT）是一种从橄榄树中提取得到的具有较强抗氧化活性的天然多酚 [56]，该成分的熔点仅为53℃，在干燥条件下是固体，吸水后变成一种黏性液体。由于结构中存在邻苯二酚，HT对氧气高度敏感。采用重结晶的方法得到了4种HT与甜菜碱（BET）、烟酰胺（NIC）和异烟酰胺（INA）的共晶（见图 6）[56]。这几种共晶在室温下均为固态， HT-BET、 HT-NIC、HT-INA（晶型Ⅰ）与HT-INA （晶型Ⅱ）的熔点分别为148.0℃、109.6℃、 77.3℃和 101.6℃，相比于HT，熔点显著提高。 在储藏期内，药品在性状、外观、含量、有关物质、溶出释放行为等方面需具有足够的稳定性 [57]。药物与共晶配体在分子层面可通过非共价键相互作用，以合成子为基本单位重新堆积形成二元晶体 [58]。药物与配体的分子间相互作用的强度决定了晶格能，可改善药物的高温稳定性 [24]。共晶的高温稳定性特点在中药挥发油的固化增稳中具有很大优势 [59]，已在液态药物如维生素类 [60]、痤疮治疗药物异维甲酸 [61]、麻醉剂丙泊酚 [62] 等的固化方面有所应用。此外，药物与配体之间氢键和分子相互作用，可有效屏蔽活性成分分子结构中的亲水基团，阻止水分子参与形成新氢键网络，从而降低产品的吸湿性 [63]，且可避免因稀释引起的潮解或转晶现象。例如，为了避免潮解或溶剂化物形成盐，可采用共轭酸碱（CAB）对的共晶设计。以茶碱（TP）为例， TP 可与不同的二羧酸（草酸、丙二酸、马来酸、戊二酸）形成共晶 [59]，在多种相对湿度条件下均能保持较好的稳定性。茶碱-草酸共晶在高达 98% 的相对湿度下仍具有较好的稳定性。对于氧敏感药物，共晶技术可通过在晶格中引入抗氧化共构象、抑制氧渗透或改变分子相互作用的方式来增强其抗氧化性 [63]。例如采用液体辅助研磨法得到穿心莲内酯分别与抗氧化剂香草醛（1 :1）、香草酸（1 :1）、水杨酸（1 :1）、间苯二酚（1 : 1）和愈创木酚（1 : 1）的共晶，可有效改善药物的化学稳定性和溶解性问题 [64]，其中在水杨酸共晶中，穿心莲内酯向其无活性硫酸盐代谢物的化学转化被完全抑制，共晶溶解速度提高了3倍，药物溶出速率提高了 2 倍。 4.3 机械性能 机械性能（抗拉强度、断裂力、弹性、可压性）是固体药物的关键属性，对混合、研磨、造粒、压片和包衣等多种制剂过程具有显著影响 [31]。固体材料发生机械变形的机制包括弹性、塑性、黏弹性和破碎[31]。一般来说，塑性更好的材料可表现出优异的可压缩性。然而，机械性能较差的化合物成为片剂处方开发中的挑战。共晶可通过改变晶体堆积形式来调控药物的机械性能[65]。以片剂为例，片剂抗拉强度差与高弹性恢复和低塑性有关。利用共晶技术可通过调整分子堆积方式在晶体结构中形成滑移面，易于晶体的塑性变形，从而改善产品的塑性和可压性 [66]。例如，咖啡因与没食子酸酯形成1 : 1共晶后，粉末压实性能得到显著改善（见图 7）[66]。咖啡因共晶的片剂抗拉强度提高了 2倍。咖啡因-硝基苯甲酸共晶的多晶型物具有不同的压实性能和力学性能，晶型Ⅰ比晶型Ⅱ的塑性变形更好，这归因于其二维层状晶体结构[67]。 4.4 生物利用度 口服生物利用度与药物溶解性、溶出速率密切相关，而溶出速率决定于药物的晶型、颗粒大小和表观溶解度 [31]。共晶可通过提高药物溶解度、溶出速率等来改善口服生物利用度[68]。芹菜素（APG）是一种具有多种药理活性的生物类黄酮，如抗炎、抗癌和抗病毒特性[69]。然而由于APG属于生物药 剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅱ类药物，极低的溶解度和生物利用度，限制了其临床转化应用。APG和4，4'-联吡啶形成共晶后，其生物利用度提高了4倍 [69]。黄芩素（Bai）（BCS Ⅳ类）与咖啡因（Caf）形成共晶后具有较好的药动学特性，其生物利用度比物理混合物提高了4倍（见图 8）[70]。槲皮素-吡嗪酰胺共晶的生物利用度比物理混合物提高了约27倍[45]。因此，利用共晶技术是改善BCS Ⅱ类和BCS Ⅳ类药物生物利用度的有效手段。 5 结语与展望 药物共晶在改善药物稳定性、理化性质以及生物利用度方面具有显著优点，近年来已成为药物研究领域的一大热点。然而，多数研究聚焦于共晶结构的解析和药物共晶的生物利用度改善。在深入探讨共晶结构与药物溶出的相关性以及如何借助晶体工程技术实现对药物体内释放和吸收的精准调控等方面，尚缺乏深入和系统的研究。药物共晶研究仍面临一些尚待解决的难题：1）由于共晶解析的高难度，目前所广泛应用的配体结构及官能团较为简单，主要是简单结构的酰胺类（烟酰胺、异烟酰胺）、酚类（对苯二酚、间苯二酚、邻苯二酚、间苯三酚）、羧酸类（阿魏酸、 L-酒石酸、赖氨酸、水杨酸等）、杂环类（如 4-羟基吡啶、 4， 4-联吡啶等）。大部分配体并非药用辅料，制备得到的共晶难以应用于临床实践。2）多数研究是在简化的体外条件下进行，缺乏复杂生理条件下的溶出和释放的系统研究，这限制了研究结果的实际应用。 中药应用历史悠久，已知的中药活性成分常面临无专利保护、因理化性质不佳导致成药性差等多重挑战。利用晶体工程技术制备中药活性成分共晶，不仅可改善 API 的理化性质和生物利用度，还能形成强有力的知识产权保护，是一种颇具潜力的中药新药开发途径。共晶技术在改善药物溶解性、提高稳定性和增强药效方面已展现出良好的前景，探索以药用辅料为配体进行共晶开发，将成为药物共晶研究的重要方向。 参考文献： [1]     Zhang Y Q, Gong S Q, Liu L, et al. 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优良学风是大学精神的集中体现，是教书育人的本质要求，是高等学校的立校之本、发展之魂。为进一步做实以学生成长为中心的卓越教育体系，构建优良学风建设长效机制，浙江大学党委学生工作部在线推出“优良学风”专栏，总结凝练各单位在思政教学协同、优良学风营造、学业指导帮扶等方面的经验做法，体系化推进优良学风建设，多元助推学生成长发展。 浙江大学药学院“群策群力”——协同育人机制作为第五期内容推送。 高校是科技创新、人才培养的前沿阵地，如何将人才培养和科技创新主动结合、深度融合是高校教育的一个重要命题。近年来，浙江大学药学院坚持立德树人根本任务，以学生成长为中心，持续打造药学特色拔尖创新人才培养模式，提出“育人链和创药链”互融互促的育人理念，通过思政教学协同机制的融合，实现“培养一流人才，产出一流成果”的目标。 双链融合育人理念 以立德树人为根基，将育人链和创药链互相融合。加强以五育并举为基础的课程链、双创链、师资链构建的育人链建设，夯实以产学研融合为基础的创新链、产业链、资金链、人才链构建的科创链发展，通过学科创之基础知识、思科创之创新精神、践科创之转化要义、悟科创之惠民初心，深化学科交叉、产教融合、科教融汇、校地合作，推动学生高质量成长、创新高质量转化。 思政教学互融互促 学院始终坚持以学生成长为中心，围绕“兴趣激发、创新驱动、使命引领”，高质量加快构建有全球竞争力的药学拔尖创新人才培养体系。建设“创新驱动、产业导向”的教学课程体系，逐步复合学生的知识体系，整合学生发现问题、分析问题和解决问题的能力。深入实践育人链和创药链的双链融合，开展sub-track，实施“药学+X”、“临床药学”、“新药创制”的多样选修方向，促进育人链和创药链的交织互融，为高质量发展，培养新质人才提供方法和途径 一、育人举措 科创平台协同实践育人 学院将现有的先进药物递释系统全国重点实验室和现代中药创制全国重点实验室，浙江大学智能创新药物研究院和浙江大学金华研究院等高能级科创平台，以及中科院、上海药物所等校外联合科研机构、头部医药企业和省内外三甲医院等学科平台打造为重要的育人基地，创药链和育人链互融互促、相得益彰。本科期间，学生全员进入科研机构、医院或企业进行实训、实习和实践训练。通过一三课堂融通深化实践教学改革和育人方式创新，在创药全链条实践过程中，强化学生转化应用兴趣，培养创新药物研究能力。 人才队伍协同全员育人 学院坚持立德树人，以学生成长为中心，按班级配备学术导师、就业导师、班主任、班主任助理和新生之友，构建一支全员育人“大思政”队伍。深入挖掘药学人的家国情怀故事，推动“药学思政”走进专业课堂。鼓励跨学科的教师开设学科交叉课程，支持有海外学习背景的教师开设全英文课程，各大研究团队和科学家带领同学们聚焦药物创新研发前沿，用做药和做人的故事，舒展对生命图景的鲜活认知。 药学专业不同阶段人才培养画像 就业育人沙龙 朋辈协同暖心互助育人 充分发挥朋辈互助作用，传授选课宝典、社团攻略、备考技巧，组织食堂美食品鉴等生活化活动，这些“独门秘籍”让刚刚离家的新生在面对学习、生活等校园适应问题时游刃有余。药学院还通过支部结对建立学习互助小组，开展学术探索、学业指导、考研分享等优良学风建设活动。连续三年专设考研自习室，组织学长学姐为备战考研学子提供备考的经验分享、专属模拟考试等服务，为本科生继续深造、科研之路提供朋辈指导。 考研自习室连续三年运营 朋辈引领——课程经验分享会 拔尖创新与国际化协同育人 依托“教育部基础学科拔尖学生培养计划2.0 ”建设拔尖创新人才培养班。选拔优秀学生，通过个性化培养、小班化教学、国际化培养等举措，培养具有创新精神和实践能力的药学人才。拔尖班每月固定开展学术研讨会、同窗分享会等活动，培养学生创新思维。 2023级药学拔尖班文献研讨会 面向全球竞争力要求，持续推进国际化人才培养。为让更多药学拔尖创新人才与卓越应用人才登高望远、走向世界，让更多创新药拥有全球影响力，学院开设海外一流高校科研实习、毕业设计、全英文课程、社会实践等特色项目，学生全员接受国际化培养环节，出国交流率100%，国际交流奖学金全覆盖。2024年暑期本科生分别前往新加坡、美国、加拿大、香港等地进行科研实习、学术交流等活动，在提升科研水平的同时，感受不同国家的国际文化，得到全方位的成长。  学生赴北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC） 参加暑期课程和交流 数字化与管理协同智慧育人 开发并设计专为学院学生量身定制的数字化平台，该系统旨在将全方位的数字化管理策略融入学生工作的每一个细节中，从而大幅提升日常学生管理的效率，并显著增强事务处理的精确性与可靠性。学生通过综合素质数字化系统，即时洞察并把握自身的优势领域与待提升之处，实现自我认知的深化与成长路径的精准规划。 药学院学生专属数字化平台 二、案例实践成效 毕业生质量稳步提升 本科生继续深造率持续提升，从2021年的61%提升到2024年的75%，整体就业率在2024年达到99%。毕业生赴国家部委、科研机构、三甲医院就业或继续进入海内外一流高校深造，在国家重点战略领域深耕，多人入选“1+2”和“2+2”计划。本科阶段的教育培养为学生终生发展奠定了基础，有毕业生深耕学术，以第一作者身份在《Nature》发表论文，有毕业生致力创新创业，作为创始人之一创办医药公司完成超10亿美元种子轮融资，还有毕业生扎根西部基层，每一位药学学子都在用自己的实际行动书写新时代药学人的实干担当。 创新能力和创新意识再创新高 近年来，药学院本科生或以一作身份发表Nano Today、Journal of Controlled Release等高水平学术论文，或以第一负责人身份主持国家自然科学基金青年学生基础研究项目。越来越多的药院学子参与到创新创业实践中，获包括第十三届、十四届“挑战杯”中国大学生创业计划竞赛全国决赛金奖、第十八届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛全国特等奖、2024年中国国际大学生创新大赛中金奖在内的30余项省部级以上创新创业类赛事奖项。 Fly-Drug团队在十四届“挑战杯”中国大学生 创业计划竞赛全国决赛获得金奖 综合素质和能力不断提升 学院致力于培养一批心怀“国之大者”，德智体美劳全面发展且具有创新精神和实践能力的优秀人才。学生科研能力和专业素养全面提升，获药苑论坛特等奖、iGEM国际基因工程大赛金牌、全国药学/中药学实验技能比赛特等奖等全国学术类比赛奖项。本科生担任亚运礼仪志愿者登上央视新闻，学院学子体育比赛多点开花，身体素质不断提升，在校三好杯女子排球赛中连续两年斩获亚军，羽毛球队女双单项取得冠军。2024年药学2021级本科生李凯惠获得全校最高荣誉——竺可桢奖学金。 药学院学子在第十五届全国大学生药苑论坛中 斩获特等奖、优秀论文奖 药学院女子排球队2022年、2023年 在浙江大学三好杯排球比赛中获得亚军 新闻来源：浙大微学工 责任编辑：徐潇 审核：杨慧蓉