Recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody(Bio-Thera Solutions)

就在月初，再生元在美国起诉诺华，称其通过欺诈手段获得专利，并利用专利阻止再生元进入预填充注射器市场。再生元认为早在2005年，它与提供药物灌装服务的公司Vetter签订合同，为其与拜耳合作研发的抗VEGF产品阿柏西普（EYLEA）开发预充式注射器，并拥有相关专利的所有权。而Vetter之后与诺华达成协议，开发雷珠单抗（Lucentis）的预充式注射器侵犯了该项专利。官司的背后反映出两大抗VEGF药物阿柏西普（Eylea）和雷珠单抗（Lucentis）之间激烈的竞争。两款药物多年来一直在眼科领域中互争高低。这次专利官司的胜负，或将左右两款药物的市场走势。国内市场，抗VEGF药物过去呈现出诺华（雷珠单抗）、拜耳（阿柏西普）和康弘（康柏西普）三足鼎立的局面，可随着罗氏和齐鲁制药的加入，多年来波澜不惊的眼底治疗领域，将进入五家混战的乱局。其中的重头戏，或将出现罗氏、康弘和齐鲁，三英战诺华的场面。VEGF药物市场混战，一触即发。为什么诺华成为标靶？眼科领域竞争越来越激烈时，诺华却开始剥离眼科资产。2023年6月底，诺华宣布与博士伦达成一项协议，将部分眼科资产以25亿美元出售给对方，其中包括17.5亿美元的预付现金，以及额外的里程碑付款。这笔交易包括首个获批用于治疗干眼病体征和症状的处方药物Xiidra，正在开发的用于治疗慢性眼表疼痛（COSP）的研究药物SAF312（libvatrep），在干眼适应症使用AcuStream给药装置的权利，以及处于临床前开发阶段的第二代TRPV1拮抗剂OJL332。此前，诺华还剥离了爱尔康并且将五款已获美国FDA批准的眼科产品在美国的独家商业化权利转让给了眼部护理制药公司Harrow Health。从年报数据来看，诺华2023年全年营收454.40亿美元，同比增长10%；净利润85.72亿美元，同比上涨62%。其中，治疗心衰的Entresto销售收入60.35亿美元，同比增长31%。而昔日的明星产品雷珠单抗（Lucentis）销售仅15亿美元，同比下降20%，在专利到期后，已经连续3年下滑。之前，诺华希望AAV基因疗法GT005可以接班，但由于研发不顺该管线已于去年9月宣布停止开发。被寄予厚望的新一代抑制VEGF的眼底血管病变治疗药物布西珠单抗（brolucizumab），尽管此前已获FDA批准用于湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿，但市场反应不容乐观。诺华原本希望布西珠单抗可用于雷珠单抗的补充升级治疗，但上市后有部分患者有视网膜血管炎的不良反应，严重者甚至会视力丧失，因而引发争议。该药在2023年全球范围内销售额仅2亿美元，上市两年后市场份额也未见起色。布西珠单抗注射液国内的上市申请虽然已获CDE受理，可即使未来获批，也很难代替雷珠单抗提供高额营收。之前，国内上市的眼科VEGF药物有三款，分别为雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普，前两者的专利保护期已过，后者的专利从2025年开始陆续到期。为此，拜耳希望通过加大剂量来提高临床疗效，其8mg阿柏西普高剂量制剂已获FDA批准。而康弘药业则希望通过基因疗法来解决问题，KH631作为康弘药业研制用于治疗AMD的新一代眼科基因治疗产品，有望实现“一次治疗，终生治愈”的潜在疗效。国内获批的四款抗VEGF药物，数据源于公开信息反观诺华，后续可出的牌并不多，如果说雷珠单抗凭借先发优势占据了不少市场份额，可近几年阿柏西普的增速已经反超，再加上第四款药物罗氏法瑞西单抗以及齐鲁制药的阿柏西普生物类似药的获批，自身在眼科领域研发进展缓慢的诺华自然成为罗氏、齐鲁和康弘围追堵截的目标。不仅是国内市场，齐鲁的另一款生物类似药雷珠单抗接连在欧盟和英国获批上市，成为首个出海成功的眼科生物类似药。也就是说，无论是国内还是海外，诺华在眼科领域面临的竞争已愈加激烈。爆款新品获批，趁你弱要你命随着2023年底，罗氏的法瑞西单抗获得国家药品监督管理局正式批准上市，罗氏中国再迎重磅产品。此次获批的法瑞西单抗是全球首个针对眼部设计的双特异性抗体，被誉为眼科领域十多年以来首个具有新型作用机制的新疗法。法瑞西单抗于2022年1月在美国获批，也是FDA批准的首款眼科双抗药物。之后在日本、英国和加拿大等多个国家和地区获批上市，仅两年时间就累计注射超过200万针，2023年全球销售额超26亿美元，同比增长324%。销量剧增的原因在于其独特的创新机制。法瑞西单抗作为一款双特异性抗体可以作用在引起多种视网膜疾病的血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血管生成素2（ANG-2）两条通路。法瑞西单抗通过阻断VEGF-A的信号通路来有效控制新生血管的形成，同时还能抑制ANG-2信号来改善血管稳定性和减轻视网膜炎症。此外，给药机制上的改进，也让法瑞西单抗的竞争力进一步提高。之前，同类药物的用药频率维持在约3个月一次，而法瑞西单抗注的射频率降低至4个月一次，既提升了患者的依从性也降低了使用成本。法瑞西单抗除了在2023年底获批的糖尿病黄斑水肿（DME）适应症之外，在2024年1月，国家药监局又批准其用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（AMD）。在眼科领域，罗氏采取了重点领域集中部署重磅产品的策略，主要聚焦于糖尿病性黄斑水肿（DME）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、地图状萎缩（GA）、视网膜静脉阻塞糖尿病性视网膜病变（RVO）等适应症上。除了法瑞西单抗外，罗氏在眼科领域还有10多个新分子实体或适应症的开发正在有序推进中。可以看到，罗氏在其“老三样”贝伐珠单抗、曲妥珠单抗与利妥昔单抗销售下滑的情况下，凭借之前的前瞻布局，迅速拿出了“新三板斧”实体瘤PD-L1泰圣奇、多发性硬化症 (MS) 药物Ocrevus以及法瑞西单抗来扛起销售大旗。当然，罗氏的销售策略也在其中起到重要作用。以欧洲市场为例，罗氏将法瑞西单抗在德国的售价定在1100欧元左右，比美国市场低约40%，上市第二年全球销售额便已超过雷珠单抗。2023年，罗氏在国内的销售额增长了6%，如果罗氏在国内市场继续采取这样激进的销售策略，无疑将会冲击VEGF药物市场现有的格局。这样一个对手携重磅产品加入国内眼科战局，对任何企业来说都是一件头疼的事情。本土药企加入战团除了罗氏这个老对手，诺华在国内市场还要面对本土药企的竞争。就4月17日，装载着中国首个出口的眼科生物制剂、山东首个出口的生物单抗类似药雷珠单抗注射液的冷链货车，从齐鲁制药生物医药产业园驶出。这批雷珠单抗制剂将通过航空控温集装箱实现对欧的出口运输。今年1月，齐鲁制药研发的雷珠单抗注射液获得欧洲药品管理局(EMA)上市批准，成为首个出海成功的眼科生物类似药。仅仅半个月后 ，齐鲁制药便收到来自欧盟国家的订单。2月，雷珠单抗注射液又在英国获批。再加上阿柏西普生物类似药在国内的获批，齐鲁制药开始参与VEGF药物的竞争。做出阿柏西普生物类似药并不是多么让人惊奇的事情，但如果做出这件事的企业是齐鲁制药，那后续发展就引人遐想了。成立四十多年来，齐鲁制药从名不见经传的小厂到中国医药工业百强第五，再到成为同时向欧、美、英、日、澳大利亚法规市场出口制剂的药企。令人称道的不仅是其扎实的制药能力，还有超强的销售能力。2019年底，齐鲁制药成功推出国内首款生物类似药贝伐珠单抗。在此之前，罗氏原研的贝伐珠单抗安维汀在中国营销推广了数年，销售额接近30亿元。可就在齐鲁入局的两年后，据中康开思的数据，2022年，齐鲁制药以54%的市场份额反超了原研的罗氏。齐鲁的销售能力可见一斑。据米内网数据，阿柏西普被纳入医保后销售额立即破亿，在2020年~2022年的增速分别为106.52%、59.40%和18.69%。到了2023年，阿柏西普在国内已跻身为眼科用药前三，约占眼底用药的25%左右，增速高于雷珠单抗和康柏西普。再加上齐鲁制药的雷珠单抗类似药在欧洲获批，其在国内获批时间也将临近。届时，销售能力超强的齐鲁制药携两大杀器，又将在国内VEGF药物市场掀起一片波澜。还有诺华的老对手康弘药业，其核心产品康柏西普，当年在国内上市时不仅填补了国产湿性眼底黄斑变性药品的市场空白，一举打破了诺华在国内市场的垄断地位。2017年，康柏西普和雷珠单抗都纳入医保后，雷珠单抗于2018年销售超10亿，可在2020年和2021年，康柏西普销售业绩成功反超。此外，拜耳的阿柏西普也在2019年进入医保，他们之间的竞争同样不会停歇。据《中华眼底杂志》2023年的研究数据，我国70岁以上人群AMD的患病率为20.2%，随着我国人口老龄化的加剧，年龄相关性黄斑变性（AMD）的患者数量也在持续上升。因此未来眼科药物市场成为多家药企重点关注领域。三家跨国药企在再加上两家国内药企，国内VEGF领域的混战一触即发，如果说之前康弘药业一家国内企业还孤掌难鸣，随着齐鲁制药的上桌，市场竞争必然升级。康弘、齐鲁和罗氏，三英战诺华的局面即将形成，仅仅依靠雷珠单抗的诺华能抵抗多久？让我们拭目以待。混战还将持续即使眼前的混战在短期内有了结果，也不意味着胜利者能就此高枕无忧，因为还有更多的参与者等着上桌。罗氏法瑞西单抗的成功像黑暗中的明灯，指引着抗VEFG眼科药物沿着双抗，甚至是三抗的方向发展，并呈现出百花齐放的态势，这其中中国药企参与颇深。在国内VEGF单抗研发中，兆科眼科、迈威生物、泰康生物、百奥泰等已处于临床3期阶段。国内部分研发进度靠前的VEGF药物、数据源自企业官网其中，兆科眼科的TAB014为国内首款处于临床阶段基于贝伐珠单抗用于治疗AMD的抗体。迈威生物的9MW0211是基于兔单克隆抗体及人源化改构技术获得的重组抗VEGF人源化单抗。百奥泰的BAT5906目前正在国内开展两种适应症的临床研究，其中治疗AMD正在进行临床3期研究。双靶点抗VEGF药物研发中，信达生物的IBI302和荣昌生物的RC28研发进度靠前。IBI302是全球首创的VEGF与补体双靶点双特异融合蛋白，信达生物于2023年启动了IBI302对比阿柏西普治疗AMD的临床3期试验。除此之外，信达生物还有另外两条管线IBI333和IBI324处于临床1期阶段。值得一提的是，信达生物创始人俞德超曾在康弘药业主持了康柏西普的开发，独立创业后继续深耕此赛道也就顺理成章了。RC28是荣昌生物开发的用于治疗眼科疾病的全球首创VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物，可同时阻断VEGF和FGF家族的血管生成因子，从而更有效地抑制血管异常生长。有趣的是，创始人之一的房健民博士也是康柏西普的早期研发者，而荣昌生物的RC28与信达的IBI302是国内临床阶段仅有的步入临床3期的VEGF眼科相关双特异分子。当然，眼科靶向VEGF领域的管线不止于此，包括基因疗法、RNA等前沿领域也有众多布局者，一些MNC如勃林格殷格翰也参与其中。眼底治疗领域的乱战，一时半会儿不会结束。*封面图片来源：123rf动脉网第八届未来医疗100强大会现已升级为，将于2024年5月7日-10日在北京·北人亦创国际会展中心盛大举行。本届展会为15000+人次、10000平规模，围绕新产品、新技术、新服务、新生态、新合作构建体系，同步搭配动脉网APP上线的VBEF频道，为医疗健康产业的创新力展示搭建最佳舞台。这里是，公认的医疗产业创新洞察的生成地，年度趋势分享与学习交流的口碑盛会；优秀的医疗创新企业和创新产品都在这，是企业展示创新和面谈合作的最佳场景；这里有，最具前瞻力的思享盛会：500+大咖嘉宾莅临分享，3天主论坛、40余场主题论坛，只做干货议题！最具创新力的生态链接：5大展区，200+首发首创新品、3000+企业、500+投资团，全球买手云集！最具影响力的榜单发布：上市公司创新力榜+未来医疗100强榜+创新力产品榜，700+上榜企业现场交流！目前已有超过600家企业和产品确认参加展会，展览面积预订超过70%，全球买手团已合作了印度尼西亚、新加坡、比利时、爱尔兰、西班牙、德国、澳大利亚、英国、加拿大等国家。余下的合作席位已不多，欢迎企业、品牌方、买手团或相关组织洽谈参会。在大会期间，下载动脉网APP并通过VBEF频道，可以实时获取精彩演讲、线上链接会展资源，并一键触达VBEF权威排行榜上的企业。在这个充满不确定性的时代，寻求高价值资源和高效率链接，将是您的首选。即刻报名，限时福利！声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

近日，百奥泰发布2023年业绩快报：实现营业收入7.07亿元，同比增长55.34%，归母净利润实现减亏，主要系多款生物类似药贡献收入所致。在生物类似药的加持下，百奥泰的“生物类似药+创新药”双轮驱动模式能否走通？012023年同比减亏，2款生物类似药成功闯关FDA2023年，对百奥泰而言是个丰收年，不但业绩靓丽，且有2款生物类似药成功闯关FDA。财报显示，百奥泰实现总营收7.07亿元，相较上年同期的4.55亿元，增长55.34%，且归母净利润、扣非归母净利润均实现减亏，分别较上年同期减少亏损7911.93万元、4444.89万元，主要是公司营业收入增长幅度大于研发费用增长幅度所致。百奥泰之所以能交出靓丽的成绩单，得益于3款已获批上市的生物类似药。一则，通过积极拓展市场，格乐立（阿达木单抗）销售额较上年同期稳步提升；二则，施瑞立（托珠单抗）于2023年1月收到国家药监局核发的《药品注册证书》，药品销售收入新增；三则，随着普贝希（贝伐珠单抗）销量增加，药品销售提成收入及销售里程碑收入增加。可见，在上述产品中，既有贡献主要营收的老产品，也有刚刚进入市场的新产品，以及通过对外授权获得收入的产品。透过这3款生物类似药，可以摸清百奥泰在产品商业化方面的策略，即对不同的产品及市场针对性地制定不同的商业化策略。百奥泰的主要销售模式架构来源：公司财报例如，针对阿达木单抗（格乐立），百奥泰采用了自建团队的模式进行商业化。格乐立是百奥泰首个上市的产品，也是国内首个获批的阿达木单抗生物类似药，于2019年11月获NMPA批准上市，之后凭借在国内获批广泛适应症，2020-2022年销售额分别为1.83亿元、4.99亿元、3.18亿元，其中2022年占公司总收入的比重超过70%，成为支柱产品。这主要得益于百奥泰组建了一支经验丰富的营销团队，将销售网点覆盖中国除中国港澳台地区的其他省、直辖市、自治区，已与超过1000家处方医院及超过700家药店达成合作。针对施瑞立（托珠单抗）、普贝希（贝伐珠单抗），百奥泰主要采取授权许可销售分成的模式。例如，百奥泰将普贝希相关知识产权及其在中国地区的产品权益有偿许可给百济神州，将海外多区域市场的商业化权益分别授予不同的海外药企；同时，将施瑞立在除中国地区以外的全球权益授权给Biogen。尤其是，施瑞立、普贝希已分别于2023年10月、12月获FDA批准上市，成功打入美国市场，而且欧洲市场的大门也静待敲开，让2024年的业绩备受期待。02生物类似药的“生意经”，亮出“下一张王牌”“生物类似药+创新药”双轮驱动的模式，可以说是百奥泰的特色招牌，能在稳固已有市场份额的同时，通过创新开拓新的市场领域。这种模式不仅有助于公司分散市场风险，确保稳定的经济来源，从而通过不断的研发提升技术实力，使产品线更加丰富多样，满足不同患者的需求。现阶段，百奥泰主要由生物类似药提供稳定的现金流支持，收入主要来自3款已获批上市的生物类似药，尤其海外市场的增量颇具看点。百奥泰针对全球主要市场的“生意经”，便是采用授权许可销售分成的销售模式，即通过将产品对外授权给海外药企、实现“借船出海”。例如，百奥泰通过将施瑞立（托珠单抗）在除中国地区以外的全球权益授权给Biogen，可获得总金额最高1.2亿美元的首付款和里程碑款，外加两位数百分比的净销售额分级特许权使用费；尤其与普贝希（贝伐珠单抗）达成海外授权合作的药企五花八门，且覆盖全球多区域及地区，包括巴西、美国、欧洲、加拿大、印尼和部分新兴国家等。普贝希商业化进程图片来源：百奥泰财报从短期来看，生物类似药仍是百奥泰主要收入支撑点，但“王牌”不止一张。目前，百奥泰还有3款生物类似药处于III期临床研究，包括BAT2206（乌司奴单抗）、BAT2506（戈利木单抗）、BAT2306（司库奇尤单抗），预计未来几年将陆续获批上市。在商业化方面，百奥泰原封不动的复制了原有生物类似药的授权出海策略，就BAT2506在俄罗斯及其他独联体国家与Pharmapark LLC达成合作，就BAT2206于美国、俄罗斯和巴西等全球多区域及地区开展了商业化进程，目前已达成多项海外授权合作。百奥泰类似药海外销售额预测（亿美金）图片来源：德邦证券研报03定增16.4亿元，创新药管线集体亮相由前文可知，百奥泰通过“生物类似药+创新药”两条腿走路，其中“第一条腿”生物类似药已能为公司提供稳定的现金流支持。基于此，百奥泰布局了众多创新药管线，且多个处于临床后期，包括已提交上市申请的GPIIb/IIIa拮抗剂巴替非班、已处于临床III期阶段的CD20单抗BAT4406F、VEGF单抗BAT5906。据介绍，巴替非班（BAT2094）是人工合成的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，用于PCI围术期抗血栓，其临床剂型为静脉给药的注射液，为百奥泰自主开发的拥有自主知识产品的1.1类化学药品，已提交NDA申请，预计最快2024年获批上市。从竞争格局看，GPIIb/IIIa新药市场竞争并不激烈，全球仅有2款新药获批上市，包括Merck的替罗非班，用于治疗血栓（抗凝或抗血小板）和心肌梗塞等，以及Schering-Plough的依替巴肽，用于治疗急性冠脉综合征等，而且目前在研的GPIIb/IIIa新药并不多。百奥泰临床阶段创新药管线图片来源：德邦证券研报百奥泰还布局了后PD-1时代的抗体药物，包括治疗视神经脊髓炎谱系及其他潜在自免疾病的CD20单抗BAT4406F，以及治疗湿性年龄相关性黄斑变性的VEGF单抗BAT590。其中，BAT5906面临的竞争压力较大，目前已有多款竞品在国内获批上市，包括康弘药业的康柏西普、Bayer的阿柏西普和诺华/罗氏的雷珠单抗等，而且不少对手正在国内开展II期或III期临床，涉及荣昌生物、信达生物和贝达药业等。另外，百奥泰还布局了一些差异化的抗体药物，包括靶向OX40、HER2、CTLA4和TIGIT的单抗，以及PD-L1/CD47双抗等，适应症多针对实体瘤，但都处于临床早期阶段。同样处于临床早期阶段的，还有5款已进入临床的ADC药物，包括BAT8010（HER2 ADC）、BAT8006（FRα ADC）、BAT8009 （B7H3 ADC）、BAT8007（Nectin-4 ADC）和BAT8008（Trop2 ADC），其中多数ADC目前获批的竞品较少，具备差异化优势。但ADC作为热门赛道，且市场潜力巨大，后续面临激烈的市场竞争在所难免。再加上，百奥泰虽然布局了丰富的创新药管线，但如果想要同时推进这些在研药物，必然需要持续高额的研发投入。更何况，截至2023年9月30日，百奥泰账上总现金为6.31亿元，意味着单纯依靠生物类似药“输血”远远不够。如何权衡管线资产配置，也是摆在百奥泰面前的现实问题。正因如此，百奥泰于2023年底发布了16.4亿元的定增方案，计划将高达约80%的募集资金投入到新药研发上。04结语总结来看，百奥泰的生物类似药已经有了成熟的发展模式，可以在一定程度上反哺创新药研发。不过，由于创新药管线仍处于培育阶段，意味着仍需要大量的研发投入。后续百奥泰能否真正走通“生物类似药+创新药”双轮驱动模式，还有待时间检验。参考资料1.百奥泰财报、公告、官网2.《百奥泰-688177-类似药出海+ADC，进入收获期》，德邦证券