NNC0268-0965

MADISON, Wis.--(BUSINESS WIRE)--Navitus, the nation’s first transparent, pass-through pharmacy benefit manager (PBM), released its ninth annual Drug Trend Report today, revealing how commercial plan sponsors saved millions in prescription costs while maintaining high-quality member care. 30% of Navitus clients spent less in 2024 than in the previous year, while overall client book of business drug cost trend was managed to 7%. The data shows that medications such as glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) are creating unprecedented financial pressure on plan sponsors as utilization for diabetes treatment increased 26% year-over-year. Overall health spending in the United States is nearly $4.9 trillion and projected to increase nearly 6% annually over the next decade.1 A subset of this, prescription drug spending, was estimated to be $487 billion in 2024, an industry-wide 11.4% increase over the previous year, compared to 7% for Navitus clients. While the industry faces these escalating cost pressures, our latest Drug Trend Report highlights how Navitus continues to outperform industry trends and save clients money in this challenging environment, including companies such as Progressive Insurance. “Navitus stands out for its commitment to transparency and managing to lowest net cost, which has significantly benefited Progressive and its members. From the outset, their 100% pass-through model has ensured that we receive the full value of manufacturer rebates and discounts, directly translating to reduced pharmacy costs,” said Heidi Minter, Data Analyst, Benefits & Design Services, Progressive Insurance. The Navitus Drug Trend Report revealed three critical trends influencing the broader industry: 26% increase in GLP-1 RAs use for treatment of type 2 diabetes. While delivering significant clinical benefits, these medications are contributing substantially to pharmaceutical cost increases for benefit plans: Net trend in the diabetes category increased 8.5%, driven by growth in both the use of GLP-1 RAs, including Ozempic, Mounjaro and Trulicity, and a 16% increase in use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT-2s), including Farxiga and Jardiance. The prevalence and cost of GLP-1 RAs and SLGT-2s resulted in an overall unit cost increase of 3.0% for the diabetes category, in spite of the net cost decrease of more than 28% for insulin in 2024. Biosimilars delivered $315 million in savings with a 60% reduction in Humira costs. Targeted immunomodulators (TIMs) treat a wide range of autoimmune disorders, from rheumatoid arthritis and psoriasis to inflammatory bowel diseases. The launch of Humira biosimilar alternatives in 2023 significantly changed the landscape of the category as these clinically-equivalent, much lower cost options were added to formulary. After adding biosimilars to formulary, Navitus took a decisive step to lower costs further by removing Humira from formulary in June 2024. This led to key results including: Over $315 million in upfront cost savings. 60% reduction in net costs per claim. Specialty medication utilization increased 12%. Approximately 75% of new drug approvals have been for specialty or medical specialty agents, and that trend is expected to continue in the next two years. Key factors included: Oncology net trend increased more than 13%, driven by both higher utilization and unit cost: Utilization of newer breast cancer treatments (Kisqali, Verzenio) increased 20%, driving overall cost. In specialty dermatology, Dupixent (dupilumab) emerged as the most rapidly growing drug of 2024. The category saw a net trend increase of more than 45% and Dupixent represented 96% of category cost and utilization. While increased use of newer, more expensive agents like Kesimpta created upward pressure within the multiple sclerosis category, generics represented more than 50% of prescriptions filled at 10% of the cost. “Our annual Drug Trend Report confirms we were able to control year-over-year costs for commercial clients - both large and small - and deliver savings greater than the estimated industry averages,” said Sharon Faust, PharmD, MBA, CSP, Chief Pharmacy Officer, Navitus Health Solutions. “Deploying generic-first strategies, facilitating adoption of new biosimilars, ensuring 100% pass-through of negotiated rebates and discounts, and supporting clinically appropriate prescribing, utilization and formulary management remain core to our focus.” Access the Navitus Drug Trend Report executive summary here: www.navitus.com/DTR2024 Methodology: The Navitus drug trend is calculated by comparing the net total cost per-member per-month (PMPM) for 2024 to that for 2023. Net cost PMPM represents full-year (Q1-Q4) data for total member copays and plan paid amounts minus manufacturer rebates and fees. This value is divided by the total number of members and by 12 months of the year. The data represents employer plan sponsors and health plans. In order to be included organizations must have been with Navitus for two full calendar years. *Due to varying coverage decisions by clients, GLP-1s for weight loss were not included in the Drug Trend Report, yet they still warrant thoughtful consideration and conversation in the overall picture of trend and future decisions. The DTR only represents prescriptions under the pharmacy benefit. 40% of Rx spend is through the medical benefit and warrants careful consideration by plans. Sources: 1 American Medical Association, Trends in Healthcare Spending. https://www-ama-assn-org.libproxy1.nus.edu.sg/about/research/trends-health-care-spending#:~:text=Health%20spending%20in%20the%20U.S.,%25)%20and%202021%20(18.3%25). Updated April 17, 2025. Accessed April 23, 2025. 2 IQVIA, Understanding the Use of Medicines in the U.S. 2025: Evolving Standards of Care, Patient Access, and Spending. https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/reports-and-publications/reports/understanding-the-use-of-medicines-in-the-us-2025. Published April 2025, Accessed May 15, 2025. About Navitus Navitus remains the nation’s first transparent, pass-through pharmacy benefit manager (PBM). It uniquely brings clarity to drug pricing and takes costs out of the drug supply chain. Unlike traditional PBMs that generate profit by retaining an undisclosed portion of rebates and discounts negotiated with drug manufacturers and pharmacies, Navitus passes along the complete savings to clients, enabling them to make medication more affordable for their members. Navitus was established more than 20 years ago by Navitus Health Solutions, LLC, a pioneering pharmacy solutions company. The organization delivers a range of services through portfolio brands including Navitus, Lumicera, Archimedes. Owned by SSM Health and Costco, Navitus Health Solutions serves over 18 million lives across 800 clients including employers, unions, government plans, payors and health systems. For more information, please visit www.navitus.com.

引言1型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）是一种自身免疫性疾病（autoimmune disease），其核心在于胰岛β细胞（islet β cells）的逐步功能丧失。传统上，T1D的风险评估主要依赖于自身抗体（autoantibodies）和遗传风险评分（Genetic Risk Score, GRS）等相对静态的生物标志物。然而，这些指标虽然重要，却像地图上的静态路标，它们能告知患病风险，却难以动态捕捉疾病进展中的细微变化，也难以预测个体对特定治疗的反应。这使得疾病的早期干预和个性化治疗面临挑战，因为我们无法实时掌握“路况”的变化。6月5日一项发表在《Nature Medicine》上的重磅研究“A microRNA-based dynamic risk score for type 1 diabetes”，为我们揭示了一幅全新的图景。这项研究的核心，在于一种名为微小RNA（microRNA, miRNA）的神秘分子。miRNA并非简单地标记疾病状态，它们就像细胞内的“动态信号灯”，其表达水平能随着身体状态和环境变化而实时调整，精确反映胰岛β细胞的功能状态，甚至能捕捉到它们在应激、损伤或死亡时释放的信号。这种“动态”特性，使得miRNA成为预测疾病进展和治疗响应的理想生物标志物。更令人激动的是，研究团队巧妙地结合了先进的生成式人工智能（Generative Artificial Intelligence, GAI）技术，对miRNA数据进行了深度挖掘和增强，极大地提升了模型的预测精度和鲁棒性。这项基于miRNA的动态风险评分（Dynamic Risk Score, DRS），不仅能在早期精准识别高风险个体，还能在来自澳大利亚、丹麦、中国香港特别行政区和印度等多元化背景（multi-context）的患者群体中有效分层T1D。从预测胰岛移植（islet transplantation）后的胰岛素独立性，到精准预判患者对特定药物治疗（如伊马替尼，imatinib）的响应，这项研究正在为1型糖尿病的个性化诊疗（personalized diagnosis and treatment）开启一扇充满希望的大门。1型糖尿病1型糖尿病，常被称为“青少年糖尿病”，但实际上它可能发生在任何年龄。它与2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）不同，T1D是身体的免疫系统错误地攻击并摧毁了胰腺中产生胰岛素的β细胞。这种自身免疫攻击往往在临床诊断前数年就已经开始，通常当超过60%的胰岛β细胞功能丧失时，T1D才会被临床诊断出来。现有的一些生物标志物，如针对胰岛细胞的自身抗体和特定的人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）基因型，确实是T1D的公认风险指标。然而，自身抗体在疾病进展初期就已出现，这提醒我们一个“路灯效应”（streetlight effect）——它们只能照亮已知的地方，却无法指引我们看到更广阔的动态变化。而且，即使有强大的遗传关联，约80%的T1D患者并没有一级或二级亲属患病。同卵双胞胎（monozygotic twins）之间对T1D的发生也存在差异，这暗示着非遗传的、动态的因素在遗传易感性（genetic predisposition）中扮演着关键角色。正因如此，我们需要更“聪明”、更“动态”的生物标志物，来捕捉疾病的实时动态，提供更早、更精准的干预窗口。“动态”的魔法：miRNA如何成为新焦点？要理解这项新研究的突破性，我们首先要认识miRNA——这些微小的、非编码的单链RNA分子，它们在基因表达（gene expression）的转录后调控（posttranscriptionally）中发挥着核心作用。换句话说，miRNA就像是细胞内的“总开关”，能够精确地开启或关闭某些基因的功能。正是这种精密的调控能力，让miRNA成为疾病诊断和治疗的强大工具。miRNA之所以被认为是“动态”的生物标志物，是因为它们的表达水平会随着环境的变化和细胞功能状态的改变而波动。在T1D的背景下，miRNA的这种特性尤为重要，因为胰岛β细胞的功能丧失是T1D进展的关键特征。研究表明，miRNA不仅在免疫细胞亚型（immune cell subtypes）中差异表达，也在T1D患者和健康个体的血浆（plasma）和血清（serum）中呈现出不同的模式。想象一下，当β细胞受损或死亡时，它们会将特定的miRNA释放到血液中，这些miRNA的浓度变化就成了反映β细胞健康状况的“晴雨表”。它们可以实时监测β细胞功能，并且能够从临床样本中可靠地检测出来。这为我们捕捉T1D的动态变化、预测疾病风险提供了前所未有的窗口，远远超出了传统静态标志物的能力范畴。大数据淘金：50个“宝藏”miRNA的发现之旅这项研究的开端，是一次深入的“大数据淘金”之旅。研究人员首先对754个已知和已验证的miRNA进行了分步发现分析。这包括：来自人胰腺发育过程的55个样本，成人胰岛（islet）和非胰腺组织（non-pancreatic tissues）的189个样本，以及5名近期发病T1D患者的血浆样本与5名年龄和性别匹配的对照组血浆样本。通过这些分析，研究人员识别出了一组在胰岛和非胰腺组织之间、β细胞发育过程中以及T1D与对照组血浆样本之间存在显著差异表达的miRNA。此外，还纳入了5个先前研究报告过但本次发现分析中未达统计学意义的miRNA，以确保全面性。最终，共有50个miRNA被确定为“PREDICT T1D miRNA”标志物。此外，研究人员查阅了截至2020年发表的21项相关研究，发现这50个PREDICT T1D miRNA中的绝大多数（超过90%）在此前的独立研究中已被证实与T1D的遗传风险（HLA）、自身抗体表达、T1D状态或早期发病（15岁以下）相关。这充分验证了这组miRNA的广泛性和重要性，说明它们在全球不同实验室和研究中均被认为是T1D的关键生物标志物。研究还深入探讨了这些miRNA与T1D相关因素的关联。在丹麦（DNK）的T1D患者兄弟姐妹队列中，研究发现几乎所有miRNA都与自身抗体测量值（如IA-2A、GADA、ZnT8R和ZnT8W）呈负相关，这意味着miRNA水平越高，自身抗体水平可能越低，暗示着miRNA可能参与调节自身免疫反应。而在丹麦的T1D患者中，大多数miRNA则与这三种自身抗体呈正相关。这表明miRNA的表达模式与自身免疫反应的动态密切相关，根据T1D发病阶段的不同，miRNA与抗体水平之间可能存在复杂的互动关系。此外，在丹麦和香港（HKG）T1D患者中，大多数miRNA与T1D发病年龄呈负相关，即发病年龄越小，miRNA水平可能越高；而与糖尿病病程在香港T1D患者中呈正相关，这意味着随着病程的延长，某些miRNA水平可能随之升高。这些发现进一步强调了miRNA作为动态生物标志物的潜力，它们能反映疾病的长期变化和进展。为了模拟胰岛β细胞在T1D中的受损过程，研究人员进行了一项巧妙的体外实验：将新鲜分离的人类胰岛细胞暴露于不同浓度的硝普钠（sodium nitroprusside）——一种一氧化氮供体（nitric oxide donor），模拟了细胞应激。结果显示，胰岛细胞死亡在10mM硝普钠浓度下达到最大，并且令人瞩目的是，PREDICT T1D miRNA在细胞上清液中的丰度在此浓度下最高。这有力证明了这些miRNA在β细胞应激、死亡或损伤后会被释放出来，能够作为β细胞功能受损的可靠生物标志物，为我们提供了从分子层面洞察β细胞健康状况的“实时报告”。智慧赋能：AI如何打造“超能力”风险评分？接下来，是这项研究最令人兴奋的部分之一：人工智能（AI）的赋能。研究人员首先利用机器学习方法中的随机森林算法（random forest algorithm），在来自四大背景（澳洲AUS、丹麦DNK、香港HKG和印度IND）的2,204名研究参与者（包括752名T1D非患者和1,452名T1D患者）血浆样本的PREDICT T1D miRNA数据上，生成了一个四背景miRNA动态风险评分（DRS4C）。初步在661名参与者的测试数据集上评估显示，DRS4C表现出良好的预测能力，AUC达到0.781，准确率（accuracy）为0.746，F1分数（F1 score）为0.818。这表明该模型在初步验证中已经具有相当的区分能力。然而，研究人员注意到，原始训练数据集中miRNA表达水平和年龄的分布存在一些概率缺失，可能无法全面覆盖所有潜在的生物学状态。为了确保miRNA表达水平和年龄概率的全面覆盖，并进一步提升模型的预测能力，他们引入了生成式人工智能（Generative Artificial Intelligence, GAI）。GAI就像一位“数据魔术师”，能够根据现有数据生成与真实数据分布高度相似的合成数据。通过GAI，研究人员成功创建了1,000、10,000和100,000个合成对照样本，并将其添加到原始训练数据集中，从而构建了三个增强型（enhanced）eDRS4C模型。这种数据增强的方法极大地丰富了训练数据的多样性和代表性。这些增强型eDRS4C模型在一项独立的、由662名个体（364名非T1D患者和298名T1D患者）组成的多背景验证数据集上进行了严格评估。结果令人印象深刻：所有三个eDRS4C模型的AUC都超过0.797，其中基于100,000个合成样本训练的eDRS4C-100,000模型表现最佳，其AUC高达0.841，准确率为0.779，F1分数为0.770。这表明GAI的引入显著提升了模型的稳健性和预测能力，使其在更广泛、更多样化的真实世界样本中也能保持优异的性能。为了进一步简化模型并评估其在少量变量下的性能，研究人员还开发了一个仅基于前十大重要变量的eDRS4C10模型。这前十大变量包括：采样时的年龄，以及miR-26a-5p、miR-16-5p、miR-30e-3p、miR-24-3p、miR-155、miR-20a-5p、miR-125a-5p、miR-22-5p和miR-152a-3p这九个miRNA。尽管变量数量大幅减少，但eDRS4C10模型仍然保持了可观的预测能力，其AUC达到0.810，准确率为0.675，F1分数为0.711，与eDRS4C-1,000模型的性能相当。这为未来的临床应用提供了更简洁高效的解决方案，降低了检测的复杂性和成本。预测“生命之光”与治疗响应这项miRNA-DRS的临床应用潜力在两个重要领域得到了验证：胰岛移植和药物治疗。胰岛移植：提前洞察“生命之光”胰岛移植（islet transplantation）是T1D的一种替代疗法，通过将健康的胰岛细胞移植到患者体内，恢复胰岛素分泌。然而，移植后胰岛细胞在最初24小时内大量死亡是一个重大挑战。如果能早期预测移植成功率，将对患者管理和移植策略优化具有重大意义。研究人员计算了31名加拿大（CAN）胰岛移植受者在移植前、移植后1小时和24小时的血浆样本中的eDRS4C-100,000评分，以预测移植后1个月的胰岛素独立性（insulin independence）。如果患者1个月后外源性胰岛素需求量低于0.10U/kg/天，则被认为是“响应者”（responders，共13名）；如果胰岛素需求量超过0.12U/kg/天，则为“非响应者”（nonresponders，共18名）。结果显示，eDRS4C在移植后1小时的预测效果显著优于移植前或移植后24小时。这表明，在胰岛分离和移植后，压力大、死亡或受损的β细胞释放的miRNA在移植后1小时被捕捉到，其水平能够最佳地预测胰岛素独立性。令人惊讶的是，单独使用基线临床或生化变量（如年龄、T1D病程、HbA1c等）无法达到eDRS4C的预测准确性。这为早期预测胰岛移植结果提供了新的、更精确的工具，有望帮助医生在关键时刻做出更明智的决策。伊马替尼药物治疗：精准预判谁是“幸运儿”DRS的另一项重要应用是预测T1D药物治疗的疗效。研究人员在一个多中心、双盲、安慰剂对照的2期伊马替尼（imatinib）临床试验中评估了DRS的潜力。该试验共纳入64名患者，其中43名接受伊马替尼治疗，21名接受安慰剂。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor），旨在保护β细胞功能。研究将药物干预组患者（共22名）根据12个月时的C肽（C-peptide）测量值（反映β细胞功能）分为响应上四分位数（Upper Quartile, UQ，11名患者）和响应下四分位数（Lower Quartile, LQ，11名患者）。通过UMAP降维分析，研究发现，仅基于研究基线时的miRNA表达谱，就能将UQ和LQ参与者区分开来，形成两个明显的聚类。这说明miRNA在药物治疗前就能反映个体的内在生物学状态，从而预测其对治疗的反应。有4种miRNA（miR-27b-3p, miR-24-3p, miR-25-3p, miR-92a-3p）在基线时在UQ和LQ参与者之间存在显著差异，表明它们可能是预测治疗响应的关键生物标志物。相比之下，任何基线临床或生化参数，包括C肽水平，都无法有效区分这些药物响应组。实际上，有17种PREDICT T1D miRNA在UQ参与者中的血浆丰度显著高于LQ参与者，进一步强调了miRNA的独特预测价值。令人振奋的是，仅基于这4种miRNA的eDRS4C-100,000模型，其区分能力达到了AUC 0.711，F1分数为0.741。如果加上采样时的年龄，AUC进一步提升至0.769，F1分数也达到0.769。更值得关注的是，在区分UQ和LQ响应者中最重要的miRNA——hsa-miR-27b-3p，它靶向酪氨酸激酶通路（tyrosine kinase pathway）中的36个基因，而这些基因与伊马替尼靶向的9个基因是不同的。这暗示了miRNA和药物靶点之间存在协同作用机制，即miRNA可能通过调节药物靶点之外的基因网络，增强药物的疗效，从而可能带来更好的药物响应。这项发现为未来的联合疗法和个性化药物选择提供了新思路，有望将正确的药物精准地匹配给最有可能受益的患者。DRS与现有风险因素的比较尽管自身抗体和GRS目前被用于T1D风险分层，但这项研究表明miRNA-DRS在预测T1D进展方面具有独特优势。研究展示了一个令人信服的临床案例：一位5岁时被临床诊断为T1D的儿童，其eDRS4C评分在14个月大时就已很高（超过0.60），在18个月时增加到超过0.75，并一直保持高水平（超过0.60），直到60个月时被诊断为3期T1D。相比之下，自身抗体在39个月时才出现快速增长，这表明eDRS4C可能提供更早、更持续的风险分层预警。在丹麦T1D患者兄弟姐妹队列中，eDRS4C也提供了与现有GRS、自身抗体和年龄生物标志物相当的预测潜力，再次证明了其作为T1D风险评估新工具的可靠性。此外，研究还探讨了DRS区分T1D和T2D的潜力。虽然最初训练的DRS4C模型主要针对T1D患者、高风险个体和健康对照，未能很好地区分T1D和T2D（AUC为0.636），但研究发现PREDICT T1D miRNA和年龄在T1D和T2D患者之间存在显著差异。这为未来开发专门区分T1D和T2D的miRNA模型奠定了基础，有望解决临床上T1D和T2D误诊（misdiagnosis）的问题，特别是对于成人发病的T1D患者，其症状常与T2D混淆。照亮精准医疗的未来这项发表在《自然医学》上的重磅研究，通过对miRNA的深入挖掘和生成式人工智能的巧妙融合，为1型糖尿病的早期识别、风险分层和个性化治疗带来了革命性的突破。它构建了一个基于miRNA的动态风险评分系统，能够在疾病进展的多个关键节点提供精准的预测，无论是预测胰岛移植后的胰岛素独立性，还是预判药物治疗的响应者，都展现出远超传统生物标志物的强大潜力。这项研究的独特之处在于：多背景普适性： 它从四大洲、七个国家的多背景（multi-context）队列中提取数据，确保了模型的普适性和跨人群的适用性。AI赋能： 它利用GAI增强模型，解决了数据稀疏和分布不均的问题，使模型在面对真实世界复杂数据时更加稳健和精确。动态监测： 它验证了miRNA作为动态生物标志物的能力，能够反映β细胞功能随时间的变化，为疾病进展提供实时、连续的“监控”。治疗指导： 它甚至揭示了miRNA与药物靶点之间的协同作用，为未来的联合疗法和个性化治疗提供了新思路，有望将正确的药物精准地匹配给最有可能受益的患者。未来，研究团队计划将这一框架扩展到更多地域背景（例如非洲、南美洲、中东），并整合其他动态生物标志物（如游离DNA (cell-free DNA)、代谢产物 (metabolites)、蛋白质 (proteins) 和细胞因子 (cytokines) 等），开发更全面的多组学（multi-omic）风险评分。这将不仅帮助医生更好地管理T1D，更重要的是，它将赋能患者，让他们能够更主动地参与自身疾病的管理，根据个体化的风险变化和治疗响应，实现真正的精准医疗。一个能够预测疾病走向、指导治疗选择的“智能罗盘”正在逐步成型，为全球数百万1型糖尿病患者带来希望之光。我们期待这项创新研究能够早日从实验室走向临床，改变T1D的诊断和治疗范式，最终改善患者的生命质量。参考文献Joglekar, M.V., Wong, W.K.M., Kunte, P.S. et al. A microRNA-based dynamic risk score for type 1 diabetes. Nat Med (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-025-03730-7声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature Biotechnology | ENTER问世：会“变身”的弹性蛋白纳米粒，打破细胞递送壁垒，蛋白、核酸一网打尽！Science | 颠覆教科书：去甲肾上腺素原来不直接调控神经元！星形胶质细胞才是幕后操盘手Nature Methods | 解密生命分子“指纹”：先进振动显微镜，无标记洞察生物奥秘Nature | 脑癌“星形母细胞瘤”起源之谜揭晓：致命融合基因，为何偏爱腹侧，还找到共同“命门”？Cell | 突破！研究人员首次构建功能性人类羊膜囊体外模型，开启胚胎外发育研究新纪元Nature Methods | 从“猜”到“预见”：AI模型PUPS揭示单细胞蛋白质定位的秘密