The use of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibodies (PCSK9 mAbs) is emerging for lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). However, real-world data is lacking for their use among elderly patients.

OBJECTIVES:

To define the characteristics of elderly patients treated with PCSK9 mAbs and to evaluate the efficacy and tolerability compared with younger patients.

METHODS:

We conducted a retrospective cohort study of elderly patients (≥ 75 years at enrollment) treated with PCSK9 mAbs for primary and secondary cardiovascular prevention. Data were retrieved for demographic and clinical characteristics; indications for treatment; agents and dosages; concomitant lipid lowering treatment; LDL-C levels at baseline, 6, 12 months, and at the end of follow up. Data also included achieving LDL-C target levels and adverse effects.

RESULTS:

The cohort included 91 elderly patients and 92 younger patients, mean age 75.2 ± 3.76 and 58.9 ± 7.4 years (P < 0.0001). Most patients (82%, 80%) were in high/very high-risk categories. For almost all (98%, 99%), the indication was statin intolerance, with PCSK9 mAb monotherapy the most prevalent regimen. The average follow-up was 38.1 ± 20.5 and 30.9 ± 15.8 months (P = 0.0258). Within 6 months the LDL-C levels were reduced by 57% in the elderly group and by 59% in the control group (P = 0.2371). Only 53% and 57% reached their LDL-C target levels. No clinically significant side effects were documented.

CONCLUSIONS:

PCSK9 mAbs have similar effects and are well tolerated among elderly patients as in younger patients.

2023-11-01·Journal of clinical lipidology

First clinical experiences with inclisiran in a real-world setting

Article

作者: Galema-Boers, Annette M H ; Roeters van Lennep, Jeanine E ; Mulder, Janneke W C M

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Inclisiran is the first-in-class small interfering RNA (siRNA) proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) inhibitor. In clinical trials inclisiran showed effective and sustained low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) reduction of ± 50 %. As data in clinical setting are scarce, we aim to investigate the efficacy and safety in clinical practice.

METHODS:

We describe a registry of consecutive patients who started with inclisiran at a lipid clinic of a university hospital. Patients were eligible if they fulfilled the reimbursement criteria in the Netherlands. Patients were included if they started with inclisiran as first line (group 1) or switched from PCSK9 monoclonal antibody (mAbs) to inclisiran (group 2). LDL-C levels were measured at 3 and 9 months after initiation of inclisiran. Median change of LDL-C levels was calculated on an individual and group level.

RESULTS:

We analysed 65 patients (36 women), median [25^th percentile; 75^th percentile] age of 63 [54; 68] years. Of these, 44 patients had both a 3 month and 9 month visit. At 3 months, patients who newly started inclisiran (group 1, n = 45) showed a LDL-C decrease of 38 [-49;-33] %. Patients who used statins as co-medication (n = 15) had a higher median LDL-C decrease compared to those without statin use (n=30; 45 % vs 38 %). However, patients who switched from mAbs to inclisiran (group 2, n = 20) had an increase in LDL-C of 38 [+4; +97] %. Adverse effects associated with inclisiran were mild and consisted of mild injection site reactions. Efficacy was slightly less whereas safety results were similar at 9 months.

CONCLUSION:

Our initial experience of inclisiran in a clinical setting showed less reduction in LDL-C levels compared to clinical trials but a similar safety profile. Moreover, patients who switched from PCSK9 mAbs to inclisiran generally showed an increase in LDL-C levels implying that inclisiran is less potent in LDL-C reduction compared to PCSK9 mAbs.

2023-11-01·Atherosclerosis

Sex differences in efficacy and safety of PCSK9 monoclonal antibodies: A real-world registry

Article

作者: Galema-Boers, Annette M. H. ; Mulder, Janneke W. C. M. ; Roeters van Lennep, Jeanine E. ; Steward, Kim

BACKGROUND AND AIMS:

Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 monoclonal antibodies (PCSK9 mAbs) reduce low-density lipoprotein (LDL-c) with a favourable safety profile. Available data from PCSK9 antibody trials suggest LDL-c reduction is lower in women compared to men. Data in real-world setting is scarce. The aim of this study was to assess sex differences in efficacy and safety of PCSK9 antibodies in clinical care.

METHODS:

All patients starting with evolocumab or alirocumab in our lipid clinic were included in a prospective registry. We collected clinical information, including baseline and follow-up mean LDL-C levels after initiation of PCSK9 mAbs treatment. In addition, side effects and PCSK9 mAbs discontinuation were recorded.

RESULTS:

We analysed 436 patients (209 women), mean age 58 ± 11 years. Women had higher baseline LDL-c levels compared to men (4.7 ± 1.6 mmol/L vs 4.1 ± 1.4 mmol/L, p < 0.01). PCSK9 mAbs resulted in less relative LDL-c reduction in women compared to men (50% vs 61% p<0.01), but equal absolute LDL-c reduction (respectively 2.3 ± 1.3 mmol/L vs 2.5 ± 1.1 mmol/L, p = 0.087). Women less often reached LDL-c target levels than men (50% vs 72%). No sex differences were observed in reporting of side effects (women 32% vs men 27% p = 0.26) or PCSK9 mAbs discontinuation (women 13% vs men 10%, p = 0.46).

CONCLUSIONS:

In clinical practice, PCSK9 mAbs are less effective in reducing LDL-c levels in women compared to men and equally safe, implying the importance of sex differences in PCSK9 metabolism.

项与 PCSK9 antagonists (Ensemble Therapeutics) 相关的新闻（医药）

2023-07-17

·医药观澜

降脂近70%！信达生物抗PCSK9单抗3期结果在国际期刊发表

▎药明康德内容团队报道7月17日，信达生物宣布，其研发的抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体托莱西单抗（IBI306）在中国高胆固醇血症受试者中的3期CREDIT-4研究结果已在医学期刊JACC：Asia在线发表，该杂志同期配发了述评《托莱西单抗，值得期待的PCSK9单克隆抗体》，对该研究和该产品的科学和临床价值进行了评价。PCSK9抑制剂作为近年来能强效降低LDL-C水平且安全性良好的新型治疗方案，逐渐得到临床医生的认可。托莱西单抗是信达生物开发的创新型生物药，已在中国开展长期、大规模、随机双盲3期临床研究（CREDIT-1，CREDIT-2和CREDIT-4），并探索和优化了长间隔给药的治疗方案。目前，托莱西单抗的新药上市申请（NDA）正在中国国家药品监督管理局（NMPA）审评中，拟用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。此次发表研究结果是基于CREDIT-4研究，一项在中国杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）受试者和处于高危/极高危心血管疾病风险的非家族性高胆固醇血症（non-FH）受试者中评估托莱西单抗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。接受稳定降脂治疗至少4周的HeFH和non-FH受试者按2：1随机分组，在12周的双盲治疗期分别接受托莱西单抗450mg每四周一次（Q4W）或安慰剂的治疗。双盲期结束后，试验组受试者和安慰剂组受试者均接受为期12周的托莱西单抗治疗。研究的主要终点为第12周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相对于基线的百分比变化。研究结果显示，托莱西单抗450mg Q4W可显著降低LDL-C水平。第12周时，试验组和安慰剂组LDL-C水平较基线的百分比变化分别为–68.9%和–5.8%，组间差异为–63.0%。第12周时，试验组90.5%受试者的LDL-C水平降低50%及以上；96.0%受试者的LDL-C<1.8mmol/L；86.6%受试者的LDL-C <1.4mmol/L。同时，托莱西单抗450mg Q4W还可显著降低Lp(a)水平。第12周时，试验组和安慰剂Lp(a)水平较基线的百分比变化分别为–45.4%和–11.5%，组间差异为-33.9%。此外，与安慰剂相比，托莱西单抗还能显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）的水平。研究期间，托莱西单抗总体安全性良好，与该产品前期研究结果和已上市PCSK9单抗的安全性特征相似。CREDIT-4研究的主要研究者，北京大学附属第一人民医院霍勇教授表示，CREDIT-4临床试验研究结果表明，托莱西单抗450mg每4周给药一次能显著降低LDL-C水平，对包括脂蛋白a在内的其他血脂指标也具有明显的改善作用。研究结果发表于JACC：Asia，为中国高胆固醇血症患者的临床治疗提供了高质量的循证医学证据。作为中国自主创新型PCSK9抑制剂，托莱西单抗能在安全性良好的前提下使中国高胆固醇血症患者明显获益。他对该产品的临床应用非常有信心，希望托莱西单抗早日获批上市，惠及中国高胆固醇血症患者。信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示，托莱西单抗在中国HeFH受试者以及non-FH受试者中展现了显著的疗效和良好的安全性，其研究结果顺利发表在国际高水平的医学期刊上，进一步体现了中国研究者的临床研究水平和信达生物的研发能力。目前，托莱西单抗的上市申请正在审评中，期待这款高质量的生物药尽早惠及中国的广大高胆固醇血症患者。参考资料：[1]降脂70%：托莱西单抗三期临床研究结果在JACC子刊发表并获述评推荐. Retrieved Jul 17, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/RTEMLLhd-EDjXCMRwTKN9w本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床3期临床结果

2023-05-29

·医药观澜

康方生物公布PCSK9单抗关键3期临床数据

▎药明康德内容团队报道5月29日，康方生物发布新闻稿称，旗下子公司康融东方在2023年欧洲动脉粥样硬化学会大会（EAS 2023）上发布了其开发的PCSK9单抗伊努西单抗（AK102）治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的一项关键3期研究成果。结果显示，该产品可有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，结果具有显著的临床意义和统计学差异，且整体安全性佳。伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方开发的创新抗体，是一款针对PCSK9的新型全人源免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体。抑制PCSK9活性可降低LDL-C水平。在他汀药物背景治疗基础上使用PCSK9单抗，已被证明可显著降低胆固醇，并降低患者心脏病发作或中风的发病率。公开资料显示，伊努西单抗拟开发用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）、纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。基于四项关键注册性研究（包括一项52周针对疗效和安全性的双盲对照试验），目前康方生物已经向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交伊努西单抗注射液的新药上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及HeFH。此次发布的关键3期研究评估了伊努西单抗在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症受试者中的安全性和有效性，主要终点是治疗12周后LDL-C较基线的百分比变化。试验共入组464例受试者，随机分为4个队列，按2:1:2:1随机接受伊努西单抗150mg每2周一次（Q2W）或450mg每4周一次（Q4W），或者安慰剂Q2W/Q4W。截图来源：参考资料[1]研究结果显示，伊努西单抗450mg Q4W或150mg Q2W治疗12周均可有效降低LDL-C水平，其中450mg Q4W组LDL-C较基线下降64.90%，较安慰剂组下降59.13%；150mg Q2W组LDL-C较基线下降66.21%，较安慰剂组下降60.43%。同时，该产品还可有效降低其他血脂参数水平，包括血清总胆固醇（TC）、载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non HDL-C），并呈现与LDL-C一致的趋势。在安全性方面，伊努西单抗在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者中安全且耐受性良好。与同靶点已上市产品公开发表的安全性特征相似。参考资料：[1]康方生物伊努西（PCSK9）Ⅲ期临床优异成果发表 EAS 2023. Retrieved Mar 29, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/F0ode3Y4SGXJu0ViF3TlGw本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床3期临床成功临床结果

2023-05-29

·康方生物

康方生物伊努西（PCSK9）Ⅲ期临床优异成果在 EAS 2023 发表

近日，康方生物（9926.HK）旗下子公司康融东方(广东)医药有限公司(「康融东方」)在2023年欧洲动脉粥样硬化学会大会（EAS 2023）上发布了其开发的伊努西单抗（PCSK9单抗，AK102）治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的一项关键Ⅲ期研究成果。基于四项关键注册性研究（包括一项52周针对疗效和安全性的双盲对照试验），目前公司已经向国家药品监督管理局递交关于伊努西单抗注射液的两项适应症的新药上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。抑制PCSK9活性可降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，进而降低心血管事件风险。伊努西单抗是一款针对PCSK9的新型全人源免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体。结果显示，伊努西单抗可有效降低LDL-C水平，结果具有显著的临床意义和统计学差异，且整体安全性佳。疗效优异：伊努西单抗450mg Q4W或150mg Q2W治疗12周均可有效降低LDL-C水平；同时可有效降低其他血脂参数包括血清总胆固醇（TC）、载脂蛋白 B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non HDL-C）水平，并呈现与LDL-C一致的趋势。疗效上，呈现出与同靶点已上市产品有力的竞争力。 450mg Q4W组LDL-C较基线下降64.90%，较安慰剂组下降59.13%（-59.13%，95% CI：-64.10%，-54.15%）（P＜0.0001） 150mg Q2W组LDL-C较基线下降66.21%，较安慰剂组下降60.43%（-60.43%，95%CI：-65.45%，-55.42%）（P＜0.0001）安全性良好：伊努西单抗在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者中安全且耐受性良好。与同靶点已上市产品公开发表的安全性特征相似。这项Ⅲ期研究评估了伊努西单抗在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症受试者中的安全性和有效性。主要终点是治疗12周后 LDL-C较基线的百分比变化。共入组464例受试者，随机分为4个队列，按2:1:2:1随机接受伊努西单抗或安慰剂（伊努西单抗150mg Q2W/450mg Q4W；安慰剂Q2W/Q4W）。 PCSK9被公认为是继他汀类药物之后最有效的降脂靶点。权威机构预测，预计从2023年到2030年中国PCSK9市场复合年均增长率将达到36.9%。关于伊努西（PCSK9单抗，AK102）伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方(广东)医药有限公司开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。在他汀药物背景治疗基础上使用PCSK9单抗，已证明可显著降低胆固醇，并降低患者心脏病发作或中风的发病率。关于康方生物康方生物（港交所股票代码：9926.HK）是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体新药的生物制药公司。自成立以来，公司打造了独有的以端对端全方位药物开发平台（ACE Platform）和双特异性抗体开发技术（Tetrabody）为核心的一体化研发创新体系、国际化标准的GMP生产体系和运作模式先进的商业化体系。公司目前拥有30个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，其中17个新药进入临床研究，14项关键/III期临床试验正在开展，3个新药实现商业化销售（含1个对外授权）。2021年8月，安尼可®（PD-1单抗，派安普利单抗注射液）获批上市。2022年6月，公司全球首创的肿瘤双免疫检查点双抗开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利单抗注射液）获批上市。2022年12月，公司另一个自主研发的全球首创双抗依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112），以5亿美金首付款、总交易额高达50亿美金和销售净额低双位数比例提成的合作方案，授予Summit Therapeutics于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化独家许可权。康方生物期望通过高效及突破性的研发创新，开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，成为全球领先的生物制药企业。关于康融东方康融东方（广东）医药有限公司是一家集抗体药物开发、生产和销售于一体的创新生物制药公司，由中国生物药物创新先行者康方生物（9926.HK）和东瑞制药（2348.HK）合资成立，是一家集抗体药物开发、生产和销售于一体的创新生物制药公司。秉承以患者为中心，以临床价值为导向的新药开发理念，康融东方紧跟科技发展前沿，专注心血管、肿瘤等重大疾病的创新药物及联合疗法的创新开发。公司目前已有2款拥有自主知识产权的产品处于临床开发阶段，分别是新型PCSK9单克隆抗体新药伊努西单抗(研发代码：AK102)和VEGFR-2单克隆抗体新药普络西单抗（研发代码：AK109）。康融东方将充分整合及发挥优势资源，高效推进在研创新药物的全球开发和商业化。康融东方期望通过持续的创新药物研发、生产及商业化，不断开发高质量的创新生物药物，为全球患者的生活带来切实且有意义的改变。