BN-104

点击蓝字 关注我们Menin抑制剂Menin 抑制剂靶向 KMT2A-Menin 蛋白-蛋白相互作用，抑制原始细胞增殖并诱导分化，已证实对以 HOXA 基因簇和 MEIS1 过表达为特征的急性白血病亚型（包括 KMT2A 重排、NPM1突变、NUP98重排和其他基因改变）具有潜在影响。继两种开创性的 menin 抑制剂 revumenib 和 ziftomenib 取得了可喜的结果后，其他 menin 抑制剂，包括bleximenib、enzomenib、BN-104和 HMPL506 也正在临床试验中进行研究。多项试验在2024年美国 ASH 年会上公布了其初步结果，包括5项单药临床试验和4项联合临床试验。首都医科大学附属北京朝阳医院和首都医学科学创新中心研究团队近日于Journal of Hematology& Oncology（IF=40.4）发表综述，系统总结了这些关键临床试验的核心研究成果。该论文由主鸿鹄教授与孙舒博士后担任共同通讯作者，研究工作由首都医科大学临床医学（阶平班）在读本科生曹格嘉与北京朝阳医院张海啸博士后共同完成（并列第一作者）。Menin抑制剂单药在2024年ASH年会上，展示了四种menin抑制剂（revumenib、bleximenib、enzomenib和BN-104）作为单药治疗策略的临床试验结果（表1）。Revumenib是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的menin抑制剂，在复发/难治性KMT2A重排（R/R KMT2Ar）急性白血病（AL）患者中显示出64%（62/97）的总缓解率（ORR）和23%（22/97）的完全缓解（CR）+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率，其中61%（11/18）的CR+CRh缓解者达到微小残留病（MRD）阴性（NCT04065399）。分别有15%（17/116）和13%（15/116）的患者出现≥3级分化综合征（DS）和QTc间期延长。Revumenib还评估用于MRD复发的急性髓系白血病（AML）患者的治疗，相关研究由Loo等人报告（ACTRN12621000439842）。对于NPM1突变（NPM1m）患者，36%的患者达到MRD阴性。Bleximenib单药用于存在KMT2Ar、NPM1m或NUP98/NUP214重排的R/R AL患者（NCT04811560），并确定了推荐的2期剂量（RP2D）。在RP2D下，ORR为48%（CR+CRh率为33%），中位至首次缓解时间为1.4个月。14%（21/146）的患者出现DS，其中2例因DS死亡。未观察到QTc间期延长。Enzomenib单药用于存在KMT2Ar或NPM1m的R/R AL患者，ORR达到57%（CR+CRh率为23%）。未观察到治疗相关QTc间期延长，也未出现因DS导致的死亡。值得注意的是，一名携带CALM-AF10融合（一种menin敏感性改变）的患者达到CR。此外，Wu等人报道了BN104单药在存在KMT2Ar、NPM1m和NUP98重排的R/R AML患者中的初步结果（NCT06052813）。在剂量递增阶段，ORR和CR+CRh率分别为89%（8/9）和33%（3/9），未观察到≥3级DS和QTc间期延长。尽管这些menin抑制剂作为单药治疗在R/R患者中显示出较高的缓解率，但≥3级不良事件也很常见，包括恶心、呕吐、发热性中性粒细胞减少症和腹泻。表1总结了所有不良事件的发生率，并提供了更多详细信息。Menin抑制剂联合疗法由于在临床前研究中观察到menin抑制剂与BCL2抑制剂和FLT3抑制剂具有协同作用，因此联合疗法为更好的治疗反应提供了临床潜力。相关的临床试验及其关键结果见表2。在R/R AML患者中，menin抑制剂、维奈克拉和去甲基化药物的联合疗法有所报道。Revumenib、ASTX727（口服地西他滨/cedazuridine）和维奈克拉的全口服联合方案获得82%（27/33）的ORR和48%（16/33）的CR/CRh率，至首次形态学缓解的中位时间仅有28天。在达到ORR和CR+CRh的患者中，分别有65%（17/26）和88%（14/16）的患者达到MRD阴性。≥3级DS和QTc间期延长发生率分别为3%（1/33）和9%（3/33）。与此同时，ziftomenib联合维奈克拉和阿扎胞苷（NCT05735184）在KMT2Ar/ NPM1m患者中也获得50%（24/48）的ORR和25%（12/48）的CR/CRh率，且未观察到ziftomenib相关QTc间期延长。尽管这两种方案在携带特定遗传改变的R/R AML亚群中显示出有希望的疗效，但两试验中均观察到骨髓抑制，强调了进一步探索最佳给药计划和剂量策略的必要性。基于在R/R AML患者中观察到的良好疗效，几项试验正在探索menin抑制剂联合疗法用于新诊断AML患者。Bleximenib联合强化疗（“7+3”方案）在NPM1m/KMT2Ar患者（NCT05453903）中显示出95%（20/21）的ORR和81%（17/21）的CR/CRh，且未观察到QTc间期延长和DS。Ziftomenib联合“7 + 3”方案在KMT2Ar/NPM1m患者（NCT05735184）中报告了91%（42/46）的ORR和CR/CRh率。在CRc患者中，200 mg ziftomenib剂量下81%（13/16）的患者达到MRD阴性，400 mg剂量下为75%（9/12），600 mg剂量下为67%（6/9）。该联合方案显示出与单独使用“7+3”相似的安全性特征，且在任何剂量水平下均未观察到ziftomenib相关QTc间期延长。2%（1/51）的患者观察到3级DS，但可控。卓越的缓解率和可管理的疗效支持menin抑制剂联合“7+3”方案作为KMT2Ar/NPM1m AML患者有前景的一线治疗方案。在使用联合疗法的四项临床试验中观察到的最常见不良事件主要包括骨髓抑制和胃肠道反应。总之，2024 ASH年会报道的menin抑制剂结果提供了初步的安全性特征和有希望的缓解率，但仍需进一步评估以提供更有力的证据。在未来，menin抑制剂将作为更多联合疗法的一部分扩展到一线治疗，为具有不同共突变或其他特征的患者提供精准治疗方案。此外，将menin抑制剂作为异基因移植后的维持治疗、MRD为导向的治疗以及可能在其他血液系统恶性肿瘤中的有价值选择，也正在积极探索中。Menin抑制剂的时代正在到来。参考文献Cao, G., Zhang, H., Sun, S. et al. Menin inhibitors from monotherapies to combination therapies: clinical trial updates from 2024 ASH annual meeting. J Hematol Oncol 18, 63 (2025). https://doi-org.ctust.aliya.filescenter.top/10.1186/s13045-025-01718-x声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：聊聊血液原标题：【JHO】(IF=40.4)主鸿鹄教授团队总结Menin抑制剂单药或联合疗法的最新数据：2024ASH年会临床试验更新编辑：lagertha审核：南星