ASKG-712

2023 年，双抗产品批量上市，迎来了爆发之年。尤其这几年，以罗氏、强生为首的 MNC 巨头进入集中收获期，掀起了双抗赛道的狂潮。早早布局的罗氏，已经在中国市场「开花结果」，获批了 CD20/CD3 双抗 Glofitamab（格菲妥单抗）、重磅眼科双抗法瑞西单抗等。强生 EGFR/c-MET 双抗 Amivantamab（埃万妥单抗）不仅剑指 50 亿美元、在 EGFR 突变 NSCLC 领域猎杀阿斯利康的「药王」奥希替尼，还在国内提交了多项适应症的上市申请。如今，双抗不仅在血液瘤领域与 CAR-T 疗法正面较量，还在实体瘤中展现了巨大的市场潜力，甚至开辟眼科新赛道，不断捅破市场天花板。另一边，国产双抗也将在 3-5 年后进入集中收获期。毫无疑问，双抗赛道已进入巨变的时代。血液瘤：双抗、CAR-T 疗法同台竞技血液瘤领域，是双抗药物的主战场之一。双抗与血液瘤的缘分始于 2014 年，FDA 加速批准安进的 Blincyto（Blinatumomab）治疗费城染色体阴性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。Blincyto 由此成为全球首款获 FDA 批准上市的双抗药物，2022 年销售额达 5.83 亿美元。如今 10 年过去了，全球已获批的双抗药物仍多聚焦于血液瘤领域，包括滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。值得一提的是，这些双抗药物的靶点组合均出现了 CD3 的身影，只不过靶点组合不同。具体来看，靶向 CD3 和 CD20 的双抗有 3 款，分别为罗氏的 Mosunetuzumab 和格菲妥单抗、艾伯维 Epcoritamab；靶向 CD3 和 BCMA 的有 2 款，包括强生 teclistamab（特立妥单抗）、辉瑞 Elranatamab；其他 2 款为安进 CD3/CD19 双抗 Blinatumomab、强生 CD3/GPRC5D 双抗 Talquetamab。在血液瘤领域，双抗和 CAR-T 疗法两强相遇，展开了激烈的比拼。目前，全球已获批的 CAR-T 疗法靶点主要集中在 CD19 和 BCMA。就双抗赛道而言，由于全球已有多款 CD3/CD20 双抗产品获批上市，成药性已得到市场充分验证，使得 CD3/CD20 成为了目前竞争最为激烈的双抗靶点组合之一。据 Insight 数据库，全球在研的 CD3/CD20 双抗已超过 10 款，包括再鼎医药引进再生元的 Odronextamab、强生 Plamotamab、康诺亚/诺诚健华 CM355 和嘉和生物 GB261 等。另外，全球在研的 CD3/BCMA 双抗也有不少，辉瑞、安进/百济神州、康诺亚、中国生物制药子公司正大天晴和智翔金泰等国内外药企均有布局。应对同类药物竞争激烈的良策，是开发更多差异化的适应症。在这方面，罗氏 Mosunetuzumab 除获批滤泡性淋巴瘤外，还在开展针对慢性淋巴细胞白血病、其他 B 细胞非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮、弥散性大 B 细胞淋巴瘤等多项适应症。适应症广泛，双抗在实体瘤大显身手除血液瘤外，靶点组合多样的双抗，也拓展了广泛的适应症，包括遗传病、实体瘤、眼科疾病等。首先在遗传病领域开辟市场的，是罗氏 Hemlibra（Emicizumab，艾美赛珠单抗）。艾美赛珠单抗于 2017 年获 FDA 批准上市，是近 20 年来 FDA 批准的首个用于治疗体内含有 VIII 因子抑制物的 A 型血友病的新药，靶向凝血因子 IXa 和 X 因子，不仅靶点极具差异，且收入自上市后一路高歌猛进，2022 年销售额高达 40.11 亿美元，成为双抗领域的「药王」。血友病是一种遗传性出血性疾病，由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍。其中，A 型血友病又名遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或 FⅧ缺乏症，是由于 X 染色体上的抗血友病球蛋白基因（FⅧ基因）突变。在诸多适应症中，最具看点的莫过于实体瘤。毕竟，双抗的「星辰大海」就在实体瘤领域。强生 c-MET/EGFR 双抗 Amivantamab（埃万妥单抗），于 2021 年 5 月获 FDA 加速批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是全球首款获批用于治疗实体瘤的双抗。2023 年 12 月，强生在投资者日上表示：埃万妥单抗在肺部疾病组合的销售峰值为 50 亿美元，在一线的市占率剑指 50%。这一底气源于埃万妥单抗在多个临床研究中取得了积极的数据，尤其是头对头阿斯利康的 EGFR 抑制剂奥希替尼。奥希替尼和 Amivantamab 一线/二线治疗 NSCLC 的临床实验情况来自：NEJM、WCLC、ESMO、PubMed，兴业证券经济与金融研究院整理2023 年 9 月，强生宣布 Amivantamab 联合三代 EGFR 抑制剂兰泽替尼片（Lazertinib）与化疗治疗奥希替尼耐药的 III 期 MARIPOSA-2 研究达到了双重主要终点。这是首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义 PFS 改善的 III 期研究。不仅如此，Amivantamab 联合 Lazertinib 头对头奥希替尼治疗 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的 III 期 MARIPOSA 研究也达到了主要终点。奥希替尼是 EGFR 突变 NSCLC 领域的「王者」，2022 年销售额高达 54.44 亿美元。强生不仅在这一领域硬刚奥希替尼，还在全球布局了肝癌、消化肿瘤、甲状腺癌和乳腺癌等多项适应症。另外，在眼科领域「拓荒」的是罗氏法瑞西单抗（Faricimab），最早于 2022 年 1 月获 FDA 批准上市，是全球首款靶向 VEGFA/ANGPT2 双抗眼科药物。目前，法瑞西单抗已获批多项适应症，包括治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿。2023 年前三季度，法瑞西单抗实现销售额高达 17.88 亿美元（16.13 亿瑞士法郎）。这主要得益于显著的疗效。相较于阿柏西普、康柏西普、雷珠单抗等当前常用的抗 VEGF 药（每 4 周/次或每 8 周/次的频繁给药），Faricimab 具有更长效的优势（16 周一次给药）。面对这一高额市场蛋糕，国内药企也布局了 VEGF/Ang-2 双靶向药，包括奥赛康 ASKG712、友芝友/康哲药业 Y400 项目和信达生物 IBI324 等。国产双抗将迎集中收获期2023 年是双抗的爆发之年，罗氏、艾伯维、强生和辉瑞均有双抗产品获批上市。另一边，国产双抗也未停止追赶的脚步，市场预计在 3-5 年后进入集中收获期。根据 insight 数据库，目前在研的国产双抗药物已经超过 20 款，其中已申报上市的有康方生物的 PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗，处于临床Ⅲ期阶段的超过 5 款。尽管在 BD 交易数量上，双抗不及 ADC，但这几年国产双抗也在加速出海。除康方生物依沃西单抗破天荒的达成 50 亿美元潜在总交易额外，药明生物、普米斯、科望医药均达成超过 10 亿美元以上的交易。此外，和铂医药达成了两次双抗授权出海，潜在总交易额合计近 10 亿美元；复宏汉霖出海更早，于 2020 年将 EGFR/4-1BB 双抗 HLX35 的海外权益授予 Binacea。部分国内药企双抗海外授权交易梳理来自：各公司官网/公告，华金证券研究所2022 年，我国诞生了首款国产双抗药物，来自康方生物的卡度尼利单抗，这也是全球首款 PD-1/CTLA-4 双抗。卡度尼利单抗于 2022 年 6 月获 NMPA 批准上市，首个适应症为宫颈癌，且销售表现可观，上市 12 个月累计实现收入达 11.5 亿元，可谓开了个好头。若想捅破市场天花板，必然需要拓展更多适应症。目前，卡度尼利单抗正在开展治疗胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、食管鳞癌等多种恶性肿瘤的临床试验。2024 年 1 月 5 日，康方生物向 NMPA 提交了卡度尼利单抗新适应症上市申请，联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）。1 月 23 日，康方生物公布了卡度尼利单抗联合仑伐替尼和经肝动脉化疗栓塞（TACE）用于中晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）的 2 期临床 AK104-216 研究成果，结果显示治疗中晚期 uHCC 的肿瘤缓解率高，可有效控制肿瘤进展，给患者带来持久的生存获益。除康方生物外，还有许多国产药企积极涌入双抗赛道。这里面既有康宁杰瑞制药、泽璟制药、荣昌生物等 Biotech，也有中国生物制药、恒瑞医药、石药集团等寻求创新转型的传统大药企，其中中国生物制药斥资 1.61 亿美元收购了领先双抗平台 F-star，将多款双抗管线纳入囊中。可见，双抗赛道已经开启了一个巨变的时代，期待更多创新药企乘上这趟时代的列车。参考文献：1. 各家公司财报、公告、官网；2.  国联证券、兴业证券、华金证券研报；封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

据 Insight 数据库统计，本周（12 月 17 日—12 月 23 日）全球共有 70 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，7 款申报上市，19 款获批临床，12 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 46 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，1 款申报上市，7 款启动临床，14 款获批临床，14 款申报临床。本周国内首次启动临床的 11 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   获批上市1、李氏大药厂：PD-L1 单抗国内获批上市12 月 21 日，据 NMPA 官网显示，李氏大药厂索卡佐利单抗国内获批上市，用于治疗复发性或转移性宫颈癌（受理号：CXSS2101042）。索卡佐利单抗（Socazolimab）是基于 Sorrento 公司专利 G-MAB 库平台筛选出的 PD-L1 单抗，后被李氏大药厂引进。于 2018 年 6 月首次启动临床，2021 年 10 月 27 日首次申报上市，并于近日获批上市。此前披露的治疗复发或转移性宫颈癌患者的  I  期+扩展临床研究结果显示，Socazolimab 安全性整体评价为良好，大部分药物相关的 AE（不良事件）为 1 到 2 级，没有发生药物相关的 4-5 级 AE。有效性评价 ORR（  客观缓解率）为 15.4%，PFS（无进展生存期）为 4.4 个月，OS（总生存期）为 14.7 个月。Socazolimab 还正在探索针对广泛期小细胞肺癌、尿路上皮癌、食管鳞癌等。Socazolima 项目在研进度甘特图来自：Insight 数据库网页版（下同）当前国内已获批 5 款 PD-L1 单抗，这是第 6 款。此前国内获批 5 款  PD-L1 单抗2、罗氏：法瑞西单抗国内获批上市，为首款眼科双抗12 月 18 日，据 NMPA 官网显示，罗氏法瑞西单抗新适应症国内获批上市（受理号：JXSS2200032）。法瑞西单抗即 Faricimab，是全球首款眼科双抗。是一款靶向 VEGF 和 Ang-2 的眼内治疗药物，这 2 种途径可驱动多种视网膜疾病，包括 nAMD 和 DME。VEGF 和 Ang-2 通过破坏血管稳定性、导致新的渗漏血管形成、并增加炎症反应，从而导致视力下降，而 Faricimab 可同时强效、特异性地结合并抑制这两种途径。2022 年 1 月，Faricimab 首次获 FDA 批准上市，商品名为 Vabysmo。后续又陆续在欧洲和日本获批上市。2022 年全年，据罗氏财报，该药全球销售额为 6.20 亿美元。目前已在美国获批多项适应症：Faricimab 在美国获批适应症来自：Insight 数据库网页版相较于既往眼科疾病当前常用的抗 VEGF 药，Faricimab 具有更长效的优势。前者如阿柏西普、康柏西普、雷珠单抗等，每 4 周/次或每 8 周/次的频繁给药方式往往导致患者依从性受限。此前罗氏披露的 TENAYA、LUCERN、YOSEMITE 以及 RHINE 4 项 III 期临床研究结果表明，16 周一次给药的 Faricimab 患者组视力结果非劣效于 8 周一次给药的 Eylea 组，且有超过一半的患者，在一年时间内维持了 16 周一次的给药间隔。在安全性方面， Faricimab 总体耐受性良好，未发现新的或非预期安全性信号。在国内，Faricimab 于 2019 年 5 月首次获批临床，同年 7 月首次启动临床，并于 2022 年 8 月首次申报上市。此后又在今年 4 月、7 月申报新适应症，当前正在审评中。来自：CDE 官网国内也有药企布局 VEGF/Ang-2 双靶向药，包括信达生物 IBI324、奥赛康 ASKG712 以及友芝友/康哲药业 Y400 项目等。3、齐鲁制药：两款生物类似药接连获批上市12 月 18 日，据 NMPA 官网显示，齐鲁制药阿柏西普生物类似药获批上市，成为国产首款 。12 月 21 日，最新批件显示，齐鲁的另一款生物类似药注射用依那西普又获批上市，本周可谓是双喜临门。依那西普是全球首个应用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的 TNF 抑制剂，原研公司为安进/辉瑞，于 2010 年 2 月在国内获批上市（商品名：Enbrel）。国内首款依那西普类似药为三生国健的益赛普，于 2005 年 1 月首次获批。此外，在国内已获批上市的另有赛金药业的强克以及海正药业的安百诺。齐鲁于 2013 年首次在国内获临床，2014 年 5 月首次公示临床试验，并于 2019 年 5 月首次申报上市，但未获批，去年 7 月再次申报上市，并于近日终于迎来好消息，获批上市。阿柏西普眼内注射溶液是全人源化的融合蛋白，可同时阻断 VEGF-A、VEGF-B 以及 PIGF，作用靶点更广；可更有效地结合 VEGF 二聚体；同时它作用时间更长，具有更持久的疗效。用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）及糖尿病性黄斑水肿（DME）。阿柏西普是由再生元（Regeneron）和拜耳（Bayer）合作开发的，于 2011 年 11 获得 FDA 批准上市，商品名为 Eylea，并于 2018 年 2 月在中国获批上市。当前阿柏西普眼内注射溶液已在全球多个国家获批上市。阿柏西普数十亿美元的市场，也吸引了更多国内企业的目光。当前，除齐鲁以外，另有景泽生物、迈威生物等国产企业也在布局阿柏西普生物类似药。   新适应症申报上市诺华：「瑞波西利」新适应症国内报上市12 月 19 日，据 CDE 官网显示，诺华琥珀酸瑞波西利片新适应症国内申报上市（受理号：JXHS2300126）。推测适应症可能为辅助治疗 HR+/HER2-早期乳腺癌患者。来自：CDE 官网Ribociclib（瑞波西利/利柏西利/Kisqali）是全球第 2 款获批上市的 CDK4/6 抑制剂。此前已在美国获批多项适应症，据诺华财报显示，Ribociclib 2022 年全年销售额已达 12.31 亿美元。瑞波西利在美国获批适应症来自：Insight 数据库网页版在国内，Ribociclib 在 2021 年 10 月首次申报上市，并于今年 1 月首次获批上市，作为 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。此后，又在今年 5 月获批一线治疗 HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。诺华此前披露了 Ribociclib 联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者辅助治疗的 III 期 NATALEE 研究结果。2023 ASCO 会议上公布的数据显示，Ribociclib + 非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗比单用 NSAI 在无侵袭性疾病生存率（iDFS）方面有显著优势（HR=0.748；95% CI，0.618-0.906；P =0.0014）。2023 SABCS 会上披露了最新 iDFS 数据。截止 2023 年 07 月 21 日，瑞波西利（RIB）+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）组的 2549 例患者中，2.8% 完成了 3 年 RIB 治疗，35.5% 提前停用 RIB 或 RIB+NSAI，20.7% 仍在使用 RIB。NSAI 组 68.5% 继续接受治疗。结果显示，中位随访时间 33.3 个月，与单独 NSAI 治疗相比，RIB+NSAI 可显著降低 25.1% 的疾病复发风险（HR=0.749；95%CI：0.628-0.892；p=0.0006；RIB+NSAI 组、NSAI 组 3 年的 iDFS 率分别为 90.7% 和87.6%；且在所有次要疗效终点上的数据也是一致的，包括无远处转移生存期（DDFS）风险降低 25.1% 以及无复发生存期（RFS）风险降低 27.3%。安全性方面，未观察到新的安全信号。   拟纳入优先审评1、正大天晴/益方生物：KRAS G12C 抑制剂12 月 18 日，据 CDE 官网显示，益方生物 KRAS G12C 靶向药物格舒瑞昔片（D-1553 片）拟纳入优先审评，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。来自：CDE 官网D-1553（Garsorasib） 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，也是首个获得 CDE 突破性治疗品种的国产 KRAS G12C 抑制剂。今年 8 月，正大天晴以最高不超过人民币 5.5 亿元的首付款及里程碑付款与益方生物达成合作，获得 D-1553 在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。D-1553 在 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌中的早期临床（登记号：NCT05383898）结果于 2022 年在世界肺癌大会（WCLC）入选口头报告并于 2023 年 4 月发表于 Journal of Thoracic Oncology。研究结果显示，ORR 为 40.5%，DCR 为 91.9%，中位 PFS 为 8.2 个月，高于此前获得 FDA 批准的同靶点药物的 mPFS。此外，D-1553 还在探索针对结直肠癌的疗效，2023 ASCO 大会上披露了在晚期结直肠癌患者中的 I/II 期临床数据（登记号：NCT05383898），ORR 达到 20.8%，DCR 为 95.8%。KRAS 突变广泛存在于多个高致死率癌种中，其中 KRAS G12C 是一种特定的 KRAS 突变，约占所有 KRAS 突变的 44%。KRAS G12C 突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。弗若斯特沙利文数据显示，2016 至 2020 年，中国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人，预计 2030 年将达到 5.8 万人。其潜在的巨大市场也在近些年吸引众多国内外企业布局。目前，全球仅有 Mirati Therapeutics Adagrasib 以及安进索托拉西布（Sotorasib）2 款 KRAS G12C 抑制剂获批上市。在国内，据 Insight 数据库显示，当前已有 27 款进入临床阶段。从新药申报趋势图看，从 2019 年开始国内逐渐申报靶向 KRAS G12C 新药临床项目，2021 年进入爆发期，随后 2022 年热度亦是不减，今年则已进入到报上市阶段。国内 KRAS G12C 抑制剂申报趋势图来自：Insight 数据库网页版刚于 11 月，信达/劲方合作开发的 IBI351 上市申请获 CDE 受理并纳入优先审评程序，用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC，成为国内首个递交 NDA 的 KRAS G12C 抑制剂。此外，再鼎医药和百济神州分别引进了 Mirati 公司和安进制药已经在海外上市的 Adagrasib 和 Sotorasib，国内均已进入 III 期临床。加科思格来雷塞（Glecirasib）、成都华健未来 HJ891、勤浩医药 GH35 等也已进入 II 期临床阶段。2、华东医药：「利纳西普」新适应症12 月 19 日，据 CDE 官网显示，拟将华东医药注射用利纳西普（暂定）纳入优先审评，用于治疗治疗成人和 12 岁及以上青少年复发性心包炎（RP）以及降低复发风险。来自：CDE 官网此前，已申报上市，并于今年 1 月纳入优先审评，用于治疗成人和 12 岁及以上青少年冷吡啉相关周期性综合征（CAPS），包括家族性寒冷型自身炎症综合征（FCAS）、Muckle-Wells 综合征（MWS）。来自：CDE 官网ARCALYST®是美国 FDA 批准的唯一一款适用于 12 岁及以上人群的治疗复发性心包炎药物，是全球首创新药（First-in-Class）。ARCALYST®是重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的信号传导，于 2008 年获得美国 FDA 批准，用于治疗 CAPS、FCAS 和 MWS。2020 年，FDA 批准其用于治疗 IL-1 受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。中美华东于 2022 年 2 月获得全球性生物制药公司 Kiniksa 的 ARCALYST®的独家许可。因冷吡啉相关的周期性综合征是罕见病且在中国目前无有效治疗药物，2018 年，注射用利纳西普被纳入国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《临床急需境外新药名单（第一批）》。ARCALYST®的引进不仅有望转变国内 CAPS 患者的治疗模式，更能够对复发性心包炎产生卓越的疗效。2019 年，FDA 授予 ARCALYST®治疗复发性心包炎突破性疗法认定，2021 年，ARCALYST®获 FDA 批准用于治疗复发性心包炎。心包炎是心包疾病的最常见形式，主要影响心脏周围组织的炎症性心血管疾病，其中，约 30% 的心包炎患者会经历复发，成为复发性心包炎。复发性心包炎是一种失能性疾病，患者会有反复的胸痛发作，严重时可能危及生命。目前，针对复发性心包炎的标准疗法较少，且副作用较大，临床治疗存在未满足的需求。值得一提的是，CAPS 和复发性心包炎都是罕见病，而中国是罕见病的单一最大市场，存在较大的市场潜力。由于患病率较低，开发罕见病药物的制药公司相对较少，因此存在较大的市场空白。据《2022 中国罕见病行业趋势观察报告》统计，2022 年中国罕见病患者约 2000 万，而目前国内被认定的罕见病种类仅为 131 种，远低于美国和欧盟认定的罕见病种类（均多于 6000 种），还有大部分的罕见病并未被目录收归其中。公开数据显示，根据欧盟和美国对罕见病的广泛定义，中国患有一种或多种罕见病患者可能超过 1 亿，潜在罕见病患者人数大概为美国的 4 倍以上。国内存在大量未被满足的患病群体，罕见病市场存在较大的市场增长空间。2020 年全球罕见病市场规模约为 4100 亿元，中国市场约 30-50 亿元，占比约为 1%。根据 BCG 预测，2030 年全球罕见病市场有望达到 1.3 万亿元，中国罕见病市场份额则有望达到 600-900 亿元，约占全球市场的 5%-7%。来自：西南证券研报与此同时，ARCALYST®海外销售数据持续攀升，获得众多医生和患者的青睐。据 Kiniksa 公布的 2023 年三季报，ARCALYST®第三季度实现产品销售收入 6480 万美元，同比大增 94.01%。2023 年 1-9 月，产品净收入约为 1.62 亿美元，据 Kiniksa 预计，ARCALYST®今年全年有望实现销售收入 2.2-2.3 亿美元，以中值计算相比 2022 年增长幅度将达到 84%。ARCALYST®在国内上市后有望复制其在海外的成功，ARCALYST®在国内注册上市的顺利推进，也将为国内罕见病患者带来新希望。   启动临床安进/百济 CD3/STEAP1 双抗国内启动临床近期，安进/百济在 CDE 临床试验登记与信息公示平台上首次登记启动了 CD3/STEAP1 双抗 AMG 509 的 I 期临床试验，针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。AMG 509 为全球首款也是当前唯一一款进入临床阶段的 CD3/STEAP1 双抗。来自：CDE 官网AMG 509 是一款 CD3/STEAP1 双抗，可与人、灵长类动物的 STEAP1 抗原和 T 细胞表面的 CD3 受体结合。前列腺跨膜上皮抗原 1（STEAP1）是一种由雄激素诱导并在前列腺癌中高表达的细胞表面抗原。STEAP1 在尤因肉瘤（EWS）中也高度表达，且会形成 EWS / FLI1 的融合。EWS / FLI1 融合是该恶性肿瘤的主要致癌驱动因素。在结构设计上，安进利用了 Xencor 公司的 Xmab 2+1 非对称技术，且延长了这一蛋白的半衰期。AMG 509 刚于今年 6 月在国内首次获批临床，并于今日首次启动临床。在境外，据 Insight 数据库显示，安进当前正在开展一项 AMG 509 治疗去势抵抗性前列腺癌的 I 期临床试验（登记号：NCT04221542）。该试验于 2020 年 3 月启动，预计于 2026 年 6 月完成试验的主要指标。2023 ESMO 大会上公布的中期分析数据已显示出积极结果，详见下图：NCT04221542 中期结果来自：Insight 数据库网页版（下同）百济与安进在 2019 年 11 月达成了全球肿瘤战略合作关系，与安进共同开发包括 Tarlatamab 在内的 20 款抗肿瘤管线药物。据 Insight 数据库显示，在百济与安进合作的双抗项目中，百济已将 7 款双抗在国内推进至临床开发阶段。百济/安进共同研发 7 款双抗国内进入临床境外创新药进展境外部分，本周共有 29 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，6 款申报上市，9 款获批临床。   申报上市1、全球首款！第一三共/默沙东 HER3 ADC 申报上市12 月 22 日，第一三共与默沙东共同宣布，HER3 ADC 新药 Patritumab Derextecan 的 BLA 申请已获 FDA 受理并授予优先审评资格，用于既往接受过 2 种或以上系统治疗的、局部复发或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌。这是全球首款申报上市的 HER3 靶点新药，以往已是诸多光环加身，还获默沙东青睐成为 220 亿美元重磅交易中的关键资产，引起行业热议。HER3-DXd 是第一三共继 Enhertu 和 Dato-DXd 之后的第 3 款 ADC「得意之作」，进度上，它在同靶点 ADC 中遥遥领先，同类竞品药物当前处于早期临床阶段；疗效上，既往数据也初步展现了它在 EGFR 突变 NSCLC 上的疗效，可能为 EGFR-TKIs 治疗后进展、或不同耐药突变的广大患者群体提供新的治疗方案。本次上市申请是基于关键 II 期临床试验 HERTHENA-Lung01 的研究结果。这项研究（ClinicalTrials.gov, NCT04619004）此前曾在 2023 WCLC 中公布，纳入既往接受过一种 EGFR-TKI 治疗和铂类化疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者，分别接受 2 种不同的 HER3-DXd 剂量方案：5.6 mg/kg IV Q3W 或 3.2-4.8-6.4 mg/kg。试验主要终点是 BICR 基于 RECIST v1.1 评估的 cORR。结果显示，在 225 例 EGFR-TKI 和铂类化疗后进展的 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，ORR 为 29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括 1 例 CR 和 66 例 PR；中位缓解持续时间为 6.4 个月（95%CI：4.9-7.8）。默沙东与第一三共的交易达成于 2023 年 10 月 19 日。两者就 HER3-DXd、I-DXd 以及 R-Dxd 3 款 Dxd-ADC 候选药物达成全球开发和商业化协议，以在全球范围内联合开发和商业化这 3 款 ADC，第一三共保持在日本的独家权利，并全权负责生产和供应。默沙东支付 45 亿美元预付款、10 亿美元的研发费用相关可退还预付款，以及最高 165 亿美元的商业里程碑金额，协议总金额高达 220 亿美元。其中，在 45 亿美元的预付款中，I-DXd 的 15 亿美元的预付款将在合同签订后一次性付清，而对于 HER3-DXd 以及 R-Dxd，各有 7.5 亿美元分别在 12 个月、24 个月后支付，且默沙东可能选择退出针对这两款 ADC 的合作，并选择不支付这两笔 7.5 亿美元的持续付款。从默沙东的角度来说，通过分别联手第一三共和科伦博泰，该公司已经在 ADC 时代建立起铜墙铁壁，与「药王」帕博利珠单抗强强联合，继续巩固肿瘤领域王者地位；从第一三共的角度来说，不光已经凭借 Enhertu 的突破性疗效证明 ADC 研发实力，获得巨大商业化成功，也同时牵手阿斯利康和默沙东两位顶级 MNC，将管线潜力发挥到最大……作为两家公司共同开发的新药，HER3-DXd 在申报上市之前，就已经积蓄了极高期待值，如今申报上市，新的征程又再度启航。2、「狙击」奥希替尼！强生 EGFR/c-MET 双抗一线适应症报上市12 月 21 日，强生宣布，已向美国 FDA 递交 EGFR/c-MET 双抗 Amivantamab（埃万妥单抗/Rybrevant）新适应症上市申请，联合第三代 EGFR 抑制剂 Lazertinib 一线治疗 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者。来自：强生官网该申请主要基于关键 III 期 MARIPOSA 研究结果，旨在评估 Amivantamab 联合 Lazertinib 对比三代 EGFR TKI 单药奥希替尼、Lazertinib 一线治疗 EGFR 阳性晚期 NSCLC 的疗效及安全性。结果表明，Amivantamab+Lazertinib 相较于奥希替尼一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC，PFS 显著更优，显著降低 30% 的疾病进展或死亡风险，无论患者是否伴脑转移均获益；DOR 延长 9 个月，OS 具有获益趋势。具体来看：中位随访 22.0 个月，Amivantamab+Lazertinib 组中位 PFS 为 23.7个月，而奥希替尼为 16.6个月（HR=0.70，P<0.001），2 年 PFS 率分别为 48%、34%。且无论患者是否伴脑转移，Amivantamab+Lazertinib 组的 PFS 获益一致。在 ORR 方面，Amivantamab+Lazertinib 组 ORR 为 86%，奥希替尼为 85%，中位 DOR 分别为 25.8 个月、16.8个月。Amivantamab 是全球首款获批上市的 EGFR/cMET 双抗，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 批准用于经含铂化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC。此后又在今年 8 月、11 月向 FDA 递交了 2 项补充生物制品许可申请（sBLA），适应症分别为：联合化疗（卡铂-培美曲塞）用于 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗；联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者。而此次申报适应症则是直接「狙击」奥希替尼，争夺千亿 EGFR 市场。奥希替尼自 2015 年 11 月获 FDA 批准上市以来，销售额一路上涨，2022 年全球销售额已达 54.44 亿美元。2023 年前三季度同比上涨 10%，达到 43.8 亿美元，仍居阿斯利康产品销售额榜首。在国内，Amivantamab 已于今年 10 月在国内首次报上市，联合卡铂与培美曲塞治疗具有 EGFR 20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC（受理号：JXSS2300080），并于 12 月申报了新适应症（受理号：JXSS2300088）。详见 Insight 往期报道>>>强生 EGFR/cMET 双抗新适应症国内报上市   重磅交易超 17 亿美元！翰森制药再次牵手 GSK12 月 20 日晚，翰森制药与 GSK 共同宣布，双方就翰森制药自主研发的 ADC 新药 HS-20093 达成独家许可协议。根据协议，翰森制药将授予葛兰素史克开发、生产及商业化 HS-20093 全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。翰森制药将收取 1.85 亿美元首付款，并有资格就该产品收取最多 15.25 亿美元的相关事件达成时的里程碑付款。该产品商业化后，GSK 还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球淨销售额支付分级特许权使用费。HS-20093 是一种新型 B7-H3 靶向抗体药物偶联物 (ADC)，由全人源化的 B7-H3 单抗与拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷共价连接而成，目前正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的 Ⅰ 期和 Ⅱ 期临床研究。HS-20093 治疗晚期实体瘤的 ARTEMIS-001Ⅰ 期临床试验（登记号：NCT05276609）数据已在 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。结果显示，HS-20093 在小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肉瘤中观察到初步的临床有效性，具有多个得到确认的疾病缓解和可管理的安全性。葛兰素史克计划于 2024 年在中国境外开展 HS-20093 Ⅰ 期临床试验。这是今年翰森制药在 ADC 领域第二次牵手 GSK，早在今年 10 月，翰森制药以8500 万美元首付款+最多 14.85 亿美元的里程碑款将 B7-H4 ADC 全球独占许可（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）授权 GSK，主要用于开发其在卵巢癌和子宫内膜癌等妇科癌症领域的潜力。近年来 ADC 领域频发重磅对外授权。当前，据 Insight 数据库显示，近三年已有 24 个 ADC 新药 License out 交易事件，涉及 Claudin 18.2、TROP2、HER2、HER3 等靶点。近三年 24 个 ADC 新药 License out 交易事件数据来自 Insight 数据库（人工整理，如有纰漏请指正）封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！