JN-001

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 王鹏飞，复旦大学青年研究员，博士生导师，海外高层次青年人才。2006-2010年就读于北京师范大学并获得学士学位；2010-2015年就读于复旦大学生命科学学院并获得博士学位；2015-2019年于美国洛克菲勒大学从事博士后研究；2020-2021年任美国哥伦比亚大学助理研究员，2021年7月入职复旦大学生命科学学院。连续入选科睿唯安“全球高被引科学家”和爱思唯尔“全球前2%顶尖科学家” 榜单；曾获“上海科技青年引领35人计划”提名奖、阿里巴巴达摩院“青橙优秀入围奖”等。 王鹏飞长期从事新发传染病防治方面的研究，包括针对病毒的抗体和药物筛选、疫苗评估等。至今发表论文80多篇；累计引用10000余次；其中以（共同）第一或通讯作者身份在 Nature（3篇）、Nature Reviews Immunology、Cell Host & Microbe（3篇）、Cell Discovery（3篇）、PNAS 等期刊发表论文30多篇；申请专利十多项，其中5项获授权。 本文系统总结了王鹏飞作为通讯作者在2024年发表的10篇论文。 一、系统揭示奥秘克戎最新变异株免疫逃逸特征和机理 2020年底开始陆续出现的一些新冠病毒突变株因其更强的传播力在人群中迅速蔓延。尤其是奥秘克戎（Omicron）突变株因其刺突蛋白聚集众多的突变而备受关注，且不断进化产生各种新亚型流行至今，引发了国际社会的广泛关注。这些变异株对于现有疫苗和抗体疗法是否有效？它们具体的免疫逃逸机制是什么？回答这些问题对于评估现有和开发新的防治策略具有直接的指导意义。 2024年1月10日，王鹏飞团队在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表题为：Enhanced neutralization of SARS-CoV-2 variant BA.2.86 and XBB sub-lineages by a tetravalent COVID-19 vaccine booster 的研究论文。 该研究报道了神州细胞研发的四价新冠疫苗 SCTV01E 作为加强针对 30 种不同新冠变异株的交叉中和能力及细胞免疫水平。研究评价了 BA.5 或 BF.7 突破感染、XBB 突破感染以及四价新冠疫苗加强针接种血清的中和能力，发现 XBB 最新变异株以及 BA.2.86 虽然相对于 XBB.1.5 携带更多的突变位点但并没有展现出更强的逃逸能力。 细胞免疫研究发现，针对新变异株的记忆 B 细胞水平也有一定程度地降低，但是突破感染以及加强针能提升体内记忆 B 细胞水平。研究发现，与仅接种灭活疫苗或接种灭活疫苗后突破感染相比，SCTV01E 疫苗加强免疫对变异株产生了更高的中和抗体和病毒特异性记忆 B 细胞，表明开发新型多价疫苗可更有效地抵御病毒持续变异。 2024年5月9日，王鹏飞团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Robust neutralization of SARS-CoV-2 variants including JN.1 and BA.2.87.1 by trivalent XBB vaccine-induced antibodies 的研究论文。 该研究显示，威斯克 3 价 XBB 疫苗针对多种新冠变异株比 XBB 突破感染者诱导了更强的中和抗体反应，可有效对抗广泛的新冠病毒变异株。研究招募了两组在接种三剂灭活新冠疫苗后出现 BA.5/BF.7 突破性感染的参与者：其中一组接种了威斯克 3 价 XBB 疫苗，而对照组则在随后经历了 XBB 毒株感染。 研究发现，针对高度逃逸性的 JN.1、BA.2.86、BA.2.87.1和BA.5变异株，威斯克的三价疫苗能够诱导比 XBB 再感染更高更广的中和抗体水平，提示更新的含最新成分的多价疫苗对变异株具有更好的免疫反应。研究还完成了对新冠病毒最近备受关注的 BA.2.87.1 的评估，发现其 NTD 两个大的缺失对其逃逸有明显贡献。 2024年10月9日，王鹏飞等团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Lineage-specific pathogenicity, immune evasion, and virological features of SARS-CoV-2 BA.2.86/JN.1 and EG.5.1/HK.3 的研究论文。 这项研究不仅揭示了 SARS-CoV-2 JN.1 毒株如何迅速崛起，成为全球主流毒株的秘密，更为我们理解病毒的变异和进化机制提供了宝贵的科学依据。与 BA.2.86 毒株相比，JN.1 毒株在刺突蛋白上只多了一个 L455S 突变，但 JN.1 凭借其独特的 L455S 突变，不仅击败了其他流行变异株，更在全球范围内迅速传播，成为 2024 年初的主流循环毒株。 研究显示，L455S 突变不仅提高了病毒进入细胞的效率，还使得 JN.1 在 hNECs 中的刺突蛋白切割更为高效。这些结果表明，JN.1 的强大传播性不仅与其获得的免疫逃逸能力有关，还与其在 hNECs 中的更高感染力有关。这意味着，JN.1 毒株能够更轻松地突破人体的第一道防线，实现高效的感染和传播。 二、开发高效广谱抗病毒中和抗体，并解析作用机制 中和抗体是预防和治疗病毒感染的重要手段，但由于新冠病毒的持续变异，早期研发的中和抗体往往在临床试验完成前就被新发变异株逃逸，抗体药物的研发速度往往赶不上新冠病毒的变异速度。因此，广谱高效抗体的发现和机制研究十分重要。 2024年2月6日，王鹏飞团队在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Potent and broadly neutralizing antibodies against sarbecoviruses induced by sequential COVID-19 vaccination 的研究论文。 该研究选取了一个特殊的五针新冠疫苗接种者，通过单 B 细胞测序加上计算机辅助筛选的方法，获得了 86 个可能对多种冠状病毒存在潜在交叉反应的单克隆抗体。而后通过体外结合、假病毒中和以及活病毒中和等实验锁定了 3 个候选抗体，其中 PW5-5 和 PW5-535 能有效中和 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 SARSr-CoV（统称为沙贝病毒），展现出很好的广谱中和活性；PW5-570 虽仅中和 SARS-CoV-2，但其活性极强，IC50 为 1 ng/ml。利用冷冻电镜解析这三个抗体与 S 三聚体的复合物结构，分析表明 PW5-570 的表位大多与 RBM 重叠，阻止 S 与受体 ACE2 结合；PW5-5 和 PW5-535 结合 RBD 中更保守且不重叠的表位。PW5-5 诱导 RBD 向外移动，导致 S 构象不稳定；PW5-535 可以阻止 ACE2 附着，其表位还包含 SD1 前端，为解释抗体的中和机制以及广谱活性提供了结构基础。利用病毒感染的叙利亚黄金仓鼠模型评估抗体的体内抗病毒作用，进一步证明 PW5-570 具有很强的体内抗新冠病毒能力；PW5-5 和  PW5-535 具有对抗新冠 XBB 毒株以及 SARS-CoV 感染的广谱活性。 该研究的意义在于从仅接种新冠疫苗的健康者体内成功分离出具有广谱中和多种冠状病毒活性的单克隆抗体，揭示了多次疫苗接种可以诱导机体产生针对沙贝病毒的广谱中和抗体。 2024年9月11日，王鹏飞团队在 Emerging Microbes & Infections 期刊发表题为：Bispecific Antibodies Provide Broad Neutralization of Emerging Beta-Coronaviruses by Targeting ACE2 and Viral Spikes 的论文。 该研究成果令人振奋，表明双特异性抗体（bsAb）不仅能中和 SARS-CoV-2 及其变种，还可广泛适用于其他 β 冠状病毒，包括 SARS-CoV、MERS-CoV 以及动物来源的冠状病毒。这些 bsAb 展现出对多种致病株及其变异的持续有效性，其全面的中和谱使它们成为未来疗法开发的有力候选者。 研究团队开发的双特异性抗体采用一种创新策略：一端与病毒抗原结合，有效中和病毒并阻止其附着及进入宿主细胞；另一端则靶向特定细胞受体，阻断病毒与受体的相互作用。研究团队运用了“Knob-Into-Hole” CrossMab 或 IgG-scFv 技术，将针对 SARS-CoV-2 或 MERS-CoV 的抗体与针对 ACE2 的抗体成功配对，构建了一套全面的双抗文库。特别地，抗体 H11B11_m336 和 m336_H11B11 展示出对所有测试的 SARS-CoV-2变 异株、SARS-CoV、MERS-CoV 以及多种动物冠状病毒的有效中和作用。这一策略不仅有效应对当前疫情带来的挑战，而且还为预防未来可能的人畜共患病毒溢出事件提供了强有力的工具。 三、探索新型广谱通用疫苗，建言未来疫苗开发 先前获批紧急使用的第一代新冠病毒疫苗，虽可降低新冠病毒感染者的重症率及住院率，但对于高度变异的 Omicron 变异株和亚变体几乎全部失效。因此，研发可以激发高效、长效和广谱免疫反应的新型疫苗成为当务之急。 2024年4月26日，王鹏飞团队在 Vaccines 期刊发表了题为：Longitudinal Analysis of Humoral and Cellular Immune Response up to 6 Months after SARS-CoV-2 BA.5/BF.7/XBB Breakthrough Infection and BA.5/BF.7-XBB Reinfection 的研究论文。 研究团队对经历新冠 BA.5/BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染的健康个体进行了为期 6 个月的纵向免疫反应评估。通过研究抗体反应、记忆 B 细胞和分泌 IFN-γ 的 CD4+/CD8+ T 细胞对几种 SARS-CoV-2 变异的反应，观察到免疫反应的每个组成部分都表现出不同的动力学。尽管 BA.5 /BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染在早期时间点诱导相对较高的针对 Omicron 亚变体的结合和中和抗体滴度，但是随着时间的推移迅速降低。在 BA.5 突破感染组，BA.5 和 XBB.1.16-RBD 特异性记忆B细胞、静息记忆 B 细胞和中间记忆 B 细胞的频率随时间逐渐增加。WT/BA.5/XBB.1.16 三聚体诱导分泌 IFN-γ的CD4+/CD8+ T 细胞的频率随时间保持稳定。 该研究表明，突破性感染的个体抗体水平迅速下降，但具有相对稳定的细胞免疫，可以在将来接触新抗原时提供一定程度的保护，为新型疫苗开发提供了思路。 2024年8月15日，王鹏飞团队等在 Science Bulletin 期刊发表了题为：Development of T cell antigen-based human coronavirus vaccines against nAb-escaping SARS-CoV-2 variants 的综述论文。 该论文阐述了针对逃逸中和抗体的新冠突变体开发基于T 细胞抗原的人类冠状病毒疫苗的研究策略并概述了T细胞疫苗的优势与挑战。中和抗体等体液免疫反应往往比细胞免疫反应减弱得更快，广谱性更差，而长效 T 细胞可直接杀死受感染细胞或帮助其他免疫细胞来抗击病毒感染和降低重症率。T细胞也具有更为广谱的交叉免疫反应性。论文提出了高度突变的变异株不太可能逃脱持久而广谱的T细胞交叉免疫反应。因此，研究基于T细胞抗原的人冠状病毒疫苗，可作为将来对抗具有中和抗体抗性的新发新冠突变株的加强手段。另外，T细胞抗原也可嵌合在基于B细胞抗原的现有疫苗中，以增强疫苗的免疫效果。该论文进一步从记忆性T淋巴细胞免疫调节、不同疫苗研发平台及适用于免疫缺陷型病人T细胞疫苗的角度，概述了新冠变异株和其他人冠状病毒蛋白的T细胞抗原疫苗的最新研究进展。 2024年9月16日，王鹏飞团队在 Journal of Medical Virology 期刊发表题为：Broad‐spectrum coronavirus neutralization induced by hetero RBD‐Fc protein vaccine 的研究论文。 研究团队利用“Knob-into-Hole”技术，构建了多种异源二聚体和四聚体 RBD-Fc 蛋白疫苗，这种新型的重组蛋白候选疫苗能够对包括 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 在内的多种冠状病毒的中和抗体。研究结果表明，构建的异源二聚体和异源四聚体 RBD-Fc 蛋白疫苗在小鼠模型中诱导了优越的中和反应。此外，这些异源四聚体蛋白疫苗还展现出了增强的细胞免疫反应，这对于提供长期保护至关重要。研究团队指出，这些发现为未来疫苗设计和开发策略提供了参考，突出了开发通用疫苗以对抗当前和未来冠状病毒威胁的重要性。 四、团队其他传染病防控方面研究 2024年9月17日，王鹏飞团队在 Journal of Virology 期刊发表题为：Vascular endothelial growth factor receptor 2 as a potential host target for the inhibition of enterovirus replication 的研究论文。 肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV-A71）为嗜神经性病毒，属于小 RNA 病毒科肠道病毒属，是手足口病（Hand，foot and mouth disease，HFMD）的主要病原体之一。手足口病是一种全球性疾病，部分患者可引起多种中枢神经系统并发症，甚至致命性死亡。然而，目前还没有临床获批的针对 EV-A71 的抗病毒药物。 该研究发现，帕唑帕尼（Pazopanib）具有广谱抗肠道病毒的作用，并揭示 VEGFR2 可能是肠道病毒复制的潜在宿主依赖因子，可作为开发抗肠道病毒疗法的靶标。 2024年4月19日，王鹏飞团队等在 Microorganisms 期刊发表了题为：Comparative Analysis of Bisexual and Parthenogenetic Populations in Haemaphysalis Longicornis 的研究论文。 该研究通过对有性生殖和孤雌生殖种群的比较分析，探讨了长角血蜱在不同繁殖方式下的生物学特性和适应性。研究发现，与有性生殖种群相比，孤雌生殖种群个体生长速度较快，繁殖周期较短，且能够在缺乏雄性个体的环境中独立繁殖，这种生物学优势使其能够在特定环境中更好地生存和扩张。团队对两种繁殖模式的种群在基因表达和生理特征上的差异进行了分析，揭示了孤雌生殖可能通过某些独特的遗传机制来适应复杂的环境条件。 这项研究为理解孤雌生殖在蜱类等节肢动物中的生态学意义提供了新的视角，也为未来研究孤雌生殖物种的遗传机制和适应性演化提供了宝贵的参考，为控制蜱类相关疾病的传播提供了潜在的策略和启示。 论文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(23)00462-6 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01849-6 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-53033-7 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41421-024-00648-1 https://www-tandfonline-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1080/22221751.2024.2404166 https://www.mdpi.com/2076-393X/12/5/464 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.scib.2024.02.041 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1002/jmv.29917 https://journals-asm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1128/jvi.01129-24 https://www.mdpi.com/2076-2607/12/4/823 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 尽管世界卫生组织（WHO）宣布了COVID-19全球性疫情的结束，新冠病毒（SARS-CoV-2）仍在世界范围内持续流行，并长期处于不断突变和进化的过程中，继续作为世界公共卫生的主要威胁之一。2023年以来，新冠流行突变株的交替继续在全世界显示出趋同和一致性。自从2023年9月开始，BA.2.86特别是其支系JN.1出现，并在多个地区取得显著的增长优势，世界主流毒株从XBB谱系过渡到了BA.2.86/JN.1。 新冠病毒S蛋白上的受体结合域（RBD）是病毒侵染细胞过程中发挥关键功能的重要结构域，也是疫苗接种与感染所产生中和抗体的主要靶点。作为一个“跳跃式”毒株，BA.2.86的RBD相比BA.2有14处氨基酸突变，与此前流行的XBB.1.5相比也有12处不同，而JN.1与其他子毒株则差距更大，说明BA.2.86/JN.1谱系很可能与此前毒株显示出迥异的免疫原性与抗原性。同时在流行过程中，JN.1谱系也不断在RBD区域积累更多逃逸突变，形成KP.2、KP.3等子突变株，这些突变株也在出现后快速取得优势，对已有的基于XBB.1.5突变株为主的疫苗加强针有效性形成严峻挑战。 因此，在分子层面解析JN.1谱系的抗原性与免疫原性，确定现有疫苗与感染背景下人群对新型免疫逃逸突变株的保护效力并厘清XBB.1.5与JN.1感染所激活抗体的异同，对于理解病毒未来进化轨迹并确定未来疫苗开发策略至关重要。 2024年11月7日，北京大学生物医学前沿创新中心、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室曹云龙课题组在 Nature 期刊发表了题为：Evolving antibody response to SARS-CoV-2 antigenic shift from XBB to JN.1 的研究论文。 该研究通过对不同免疫背景的XBB与JN.1突变株感染者产生抗体的系统性分析，首次描述了XBB和JN.1谱系免疫原性的区别，细致描绘了XBB与JN.1谱系感染者的体液免疫图景，强调了KP.2、KP.3，特别是KP.3.1.1等JN.1谱系突变株的强烈免疫逃逸能力，并从表位角度详细说明了原始株交叉结合抗体与奥密克戎特异性抗体对于JN.1谱系中和作用的不同特点。 该研究发现，在交叉结合抗体中发挥主要中和作用的IGHV3-53/3-66来源Class 1广谱抗体能够与所有奥密克戎特异性中和表位竞争，从而有可能屏蔽奥密克戎突破感染中特异性初始B细胞的激活，特别是对于接种过免疫原性较强的mRNA疫苗的人群。这一模型能够解释mRNA疫苗接种仅在人类而非小鼠中导致反常强烈免疫印记的原因，提示了由于疫苗历史与免疫印记的不同，世界范围内人群免疫背景具有潜在的“东西方差异”。 该研究认为，为了高效富集真正广谱的Class 1（或A1类）中和抗体，并争取免疫印记的减弱甚至消除，基于包含多个A1抗体特异性逃逸突变的新型JN.1谱系突变株，特别是KP.2和KP.3等子毒株来开发疫苗加强针是有必要的。 该论文于2024年4月19日发布于预印本平台bioRxiv后，受到WHO和国际学术界的大量关注，为今年秋冬季基于JN.1/KP.2的新冠疫苗更新提供了重要参考和指导。 主要新冠突变株在小鼠免疫中显示的免疫原性与抗原性图谱 具体而言，研究团队首先使用编码S蛋白的mRNA免疫小鼠，利用突变株假病毒中和模型，全面研究了疫情以来多种主要新冠突变株在小鼠中的免疫原性与抗原性，系统绘制了新冠突变株的抗原性图谱。分析发现，尽管在进化上属于奥密克戎BA.2谱系，BA.2.86及其子突变株JN.1、KP.2、KP.3显示出与此前流行的BA.2/BA.5/XBB等谱系完全不同的免疫原性与抗原性，其差异之大甚至可与非典病毒（SARS-CoV-1）与新冠病毒的差距相比。SPR实验还证明了尽管JN.1和KP.2相比BA.2.86与受体ACE2的亲和力有所下降，但KP.3通过F456L与Q493E联合突变的组合效应，使得ACE2亲和力显著提升。这些发现进一步强调了研究新冠流行株从XBB到JN.1转变过程中人群体液免疫系统响应的重要性。 不同免疫背景人群对不同谱系新冠突变株的血浆中和滴度对比 因此，该研究从7种具有不同新冠相关免疫历史的人群中收集了外周血样本，并测试了其血浆对多种突变株的中和活性。结果表明，在未接种疫苗人群中，XBB支系的感染与JN.1支系的感染之间几乎不产生交叉中和的抗体，与小鼠免疫结果一致。然而，对于在感染XBB或JN.1前曾接种过灭活疫苗或经受过BA.5/BF.7突变株感染的人群，XBB和JN.1支系的感染能够产生更加相似的中和活性谱，反映出潜在广谱中和抗体的存在。同时研究发现，近期的KP.3.1.1（KP.3+S31del）对不同人群总是显示出最强的免疫逃逸能力，解释了其较高的增长优势。整体从血浆层面来看，JN.1的突破感染比XBB支系，包括HK.3的突破感染对近期流行的JN.1谱系突变株具有显著更高的中和抗体滴度，初步反映了基于JN.1谱系开发疫苗加强针的重要性。 不同免疫背景的RBD特异性记忆B细胞所编码单抗的特异性与突变频率 为了进一步理解免疫背景的不同对XBB/JN.1谱系体液免疫应答造成的影响，确定对最新突变株有效的具体抗体组成类型，估计对未来突变株感染或疫苗的体液免疫响应，研究团队进一步从上述人群体内通过流式分选（FACS）分离了RBD特异性记忆B细胞，通过单细胞V(D)J测序确定了约2000条对应的BCR序列，并在体外表达为单克隆抗体。结果表明，不同免疫背景的人群体内记忆B细胞都包含能够与原始株交叉结合的抗体，以及特异性针对奥密克戎谱系的抗体。与此前报道的结果类似，由于免疫印记，XBB单次突破感染者的交叉结合抗体比例最高，而在接种灭活疫苗后重复感染不同突变株的人群体内，免疫印记的效应减弱。在接种过疫苗的人群体内，原始株交叉结合抗体的体细胞超频突变（SHM）率显著高于奥密克戎特异性抗体；而在未接种疫苗人群中无此现象，这也与预期相符。 XBB.1.5与JN.1 RBD抗体的表位图谱与不同免疫背景人群的抗体表位分布 靶向不同表位RBD抗体对突变株的中和活性 接下来，作者将此前开发的高通量深度突变扫描（DMS）技术应用于XBB.1.5与JN.1 RBD的研究，建立了对应的酵母表面展示突变库，并确定了上述所得约2000种RBD特异单克隆抗体在抗原上的逃逸图谱，通过聚类分析注释出了RBD抗体的表位分组，得到不同人群体内RBD抗体的表位分布。在所得的12个表位组中，A1、D2、E1/E2.1、E2.2、E3、F1.1是以交叉结合抗体为主，而其余表位主要包含奥密克戎特异性抗体。可以看出，A1是唯一与原始株交叉结合的同时对新型突变株具有较强中和活性的表位。注意到，A1抗体的数目与经历过的免疫次数正相关，只有接种疫苗后又重复感染的群体，能够产生较多的A1类广谱中和抗体。在奥密克戎特异性抗体中，F3表位组是中和表现最好的，并在多个感染者群体中都能够产生。然而，此前有研究证明，mRNA疫苗接种者即使经过奥密克戎的重复暴露，也无法有效产生奥密克戎特异性抗体。为了进一步研究不同群体的有效中和抗体组分，特别是经历不同毒株再感染的人群，研究团队接下来分别关注了交叉结合抗体与奥密克戎特异性抗体对广谱中和的贡献。 原始株交叉结合抗体对中和活性的贡献分布与广谱性 与前面分析一致，在原始株交叉结合的中和抗体中，A1类抗体对JN.1、KP.2、KP.3起到主要的中和作用，而B、D3两类中和抗体也有一定贡献。A1类主要是经典的Class 1使用IGHV3-53/3-66重链V基因的抗体，与受体ACE2的结合位点高度重合。这些发现与世界上A1特异性逃逸突变的高度增长优势是一致的。虽然KP.2和KP.3分别包含的F456L、Q493E等突变都位于此类抗体表位，但仍有较多的A1抗体保持高效中和。而HK.3/JN.1再感染来源的抗体相比XBB具有更好的广谱性，反映了其包含的突变能够有效富集广谱中和A1抗体。这些结果表明基于JN.1，甚至进一步包含A1表位突变的KP.2/KP.3开发疫苗，有助于富集A1类的广谱中和抗体。 JN.1能够高效激活具有广谱中和活性的奥密克戎特异性F3类抗体 在奥密克戎特异性抗体中，F3类对JN.1谱系贡献了主要的中和作用，该表位在空间上与研究团队此前报道的广谱中和抗体SA55一致，但由于此类特异性F3与奥密克戎谱系特有的N405、H505等位点的相互作用，使其不能结合原始株RBD。有趣的是，除已被证明可能由于导致构象改变而不利的G504外，该类抗体主要的逃逸位点都是已经在奥密克戎突变过的位点，而这些位点的进一步突变有可能导致已被逃逸抗体的回复，可能也是不利的。这说明此类抗体可能是好的奥密克戎广谱中和抗体，难以被未来的突变株逃逸，特别是相比XBB/HK.3，JN.1感染激活的此类抗体对JN.1谱系的中和显著更好。研究团队发现，此类抗体主要由IGHV2-5与IGHV5-51两类基因形成，而IGHV5-51来源的F3抗体具有更好的广谱中和活性，而JN.1的再感染能更好地激活IGHV5-51 F3抗体。这些发现同样支持了基于JN.1谱系的疫苗研发。 广谱的A1类公共抗体与所有奥密克戎特异性中和表位竞争 此前研究已经证明，mRNA疫苗在人类中产生的免疫印记不能通过奥密克戎重复暴露而消除，然而，这一现象在小鼠中并不存在。即使使用原始株mRNA疫苗免疫，重复奥密克戎免疫的小鼠也能高效产生奥密克戎特异性抗体。而人类与小鼠的体液免疫主要区别在于VDJ基因组成的不同。基于上述奥密克戎特异性抗体的表位分析，研究团队发现这些A1表位使用IGHV3-53/3-66的“公共抗体”能够与所有奥密克戎特异性中和表位竞争，并通过SPR实验验证了这一点。因此，研究团队提出了猜想——mRNA疫苗接种造成的强烈免疫印记与IGHV3-53/3-66公共抗体应答有关。 提出模型解释人类与小鼠的mRNA疫苗接种所造成免疫印记结果的不同 研究团队因此提出假说，由于mRNA疫苗具有强烈免疫原性，导致初始免疫时产生大量的IGHV3-53/3-66抗体响应并成熟，而此类抗体由于其高度的受体模拟能力，其表位上的逃逸突变具有限制，因此并不全部被奥密克戎突变株所逃逸。这些剩余的记忆B细胞在接受到初次奥密克戎免疫时被重新激活，而由于它们与奥密克戎特异性抗体竞争，形成了表位屏蔽，使得奥密克戎特异性的初始B细胞难以被激活和成熟，这样一来，即使继续受到奥密克戎暴露，也倾向于反复激活此类A1抗体，而不是产生与其表位竞争的全新特异性抗体。另一方面，我国主要接种灭活疫苗的人群无此现象，一是因为灭活疫苗的免疫原性弱于mRNA疫苗，二是在政策的影响下，长期的免疫衰减过程进一步降低了这类抗体记忆的作用。因此，该研究分析的接种灭活疫苗的人群受到奥密克戎感染时，剩余的A1类抗体不足以形成表位屏蔽，使得特异性抗体能够产生并成熟，进而在二次免疫时被重新激活。另一方面，小鼠体内不存在能够引起类似IGHV3-53/3-66免疫应答的基因，也不能有效阻止奥密克戎特异性抗体的产生，上述分析需要未来进一步实验研究的验证。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-08315-x