CD33HSC/CD33 CAR-T(Tmunity Therapeutics)

在2个月前，患者的死亡就令老蓝鸟分拆下来的2Seventy Bio自愿停止了自己这款CD33-CAR-T的临床PLAT-08，而两个月之后的8月11日，FDA也正式发表回复函将其搁置。而根据此次2Seventy Bio在其半年报中公布的信息来看，自6月份出现事故以来，2Seventy Bio此前一直在和进行试验的西雅图儿童医院调查其原因。目前已经得到了对于为何会出现这种毒性的病理生物学有了一定的见解，并依据这些见解而对几项研究计划进行了更改。研究小组认为这可能会减轻这种毒性，并能让PLAT-08研究继续进行。虽然这些内容很短，但不妨碍做出点解读。可能是技术玩得太花哨了如果从上述的阐述来看，由于2Seventy Bio是选择了CD33-CAR-T作为新技术平台DARIC T技术在人体上的技术验证，也是首个验证。（之前在CD19曾在动物中验证，但是不知为何人体临床没有采用）几项临床计划的变更可能是说明DARIC T技术可能存在一定问题。（CD33靶点适应症较为单一，应该不会是这一药物的多项其他适应症，且从2Seventy Bio的官网管线中还能看到CD33 CAR-T在同技术平台的下一代临床前管线。）如果从技术上来看，DARIC T技术需要雷帕霉素来把控开关，是由雷帕霉素结合后来达成的，但问题是玩得太花可能这种聚合物还能结合点别的什么的就不得而知了。冷门靶点CD33本身并不是个简单的靶点，正如此前在“CD33 CAR-T临床搁置，可能原因为何？”中所述的那样。CD33确实是在AML细胞中高表达，90%AML患者的白血病细胞表达CD33。 但是CD33偏偏也在成熟的骨髓细胞和造血祖细胞上表达，这使得研究设计者必须考虑预期的靶向非肿瘤毒性。此外CD33表达亚型相当复杂，这使得许多抗体难以结合，降低了疗效，这使得目前大部分抗体临床开发都处于搁置状态。而最有趣的是辉瑞的首款上市的ADC，CD33 ADC Mylotarg（又名Gemtuzumab ozogamicin）从首款上市，再因为缺乏疗效黯然退市，再通过降低给药剂量的临床设计再度上市。不过上市归上市，也不见得有多少消费者和医生愿意去采用Mylotarg，首款上市的ADC反而是ADC中混得最差的。如果在CD33 CAR-T中采取相同的策略来降低剂量，这是否行得通这尚且未知。参考来源：https://ir.2seventybio.com/本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ ·········点亮在看，传递信息♥