LQ-043H

TSLP管线从年初火到了年末，千亿呼吸免疫市场变动在即。 11月底，Aclaris依靠从博奥信拿到的TSLP管线，股价两天翻倍。9月，Upstream凭借“回收”的TSLP管线，成功上市融资2.55亿美元。更别提1月份，Aiolos Bio以14亿美元的价格将从恒瑞花2500万美元买来不到半年的TSLP管线转手卖出。 交易的背后隐藏着巨大未被满足的临床需求。 以哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）为主要发病类型呼吸系统疾病领域，在过去几年里，包括诺华的lgE单抗、GSK的lL-5单抗、赛诺菲的IL-4R单抗再到阿斯利康的TSLP单抗为代表的生物靶向药在哮喘领域大展拳脚，却在COPD领域接连吃瘪。 在这样的情况下，COPD生物药研究开始转向2型炎症（约占COPD患者20%~40%）和非2型炎症。研发思路也经历了对症到对因，从下游靶点到上游靶点的转变。以TSLP和IL-33为代表的上游靶点在这过程中愈发被药企重视，这才有了TSLP交易的火热。 据Precedence research报告显示，2021年全球哮喘和COPD市场规模就达到353亿美元，并且预测从2022年~2030年的复合年增长率为5.4%。随着呼吸免疫市场迈入生物靶向时代，市场还将进一步扩容。 千亿呼吸市场，变革一触即发。 01 “跛脚”的生物靶向药时代 呼吸免疫领域正处于一个重要的发展转折点。 生物靶向药的出现，让呼吸系统疾病的治疗模式开始逐渐改变。 过去，哮喘和COPD的治疗方案是基于扩张过度收缩的支气管，如长、短效β2受体激动剂、抗胆碱能药等。之后，临床上开始尝试长、短效β2受体激动剂联合糖皮质激素用药。包括阿斯利康的布地奈德、GSK的沙美特罗替卡松等都是这一阶段的代表药物。只是激素在控制病症的同时也容易引发不良反应，因此呼吸药物的迭代并未停止。 随着研究的深入，人们发现呼吸系统炎症是由Th2细胞主导，而Th2细胞生成包括IL-4、IL-5以及IL-13在内的多种细胞因子参与炎症发病过程，因此靶向药开始陆续出现。如GSK的美泊利珠单抗（IL-5）、阿斯利康的贝那利珠单抗（IL-5Rα单抗）和赛诺菲的度普利尤单抗（IL-4Rα单抗）。 其中，诺华的奥马珠单抗是在全球范围内首个获批的治疗中至重度哮喘的生物靶向药，而美泊利珠单抗作为全球获批的首个靶向IL-5的生物疗法，用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘，于2015年和2021年分别在美国和中国获批上市，也是国内首个获批上市的IL-5单抗，其2023年销售超20亿美元。 经过数年发展，哮喘领域生物靶向治疗的格局已经初步形式，而在COPD领域，10多年来一直未有新的生物靶向疗法面世，直到2024年，赛诺菲的度普利尤单抗才相继在欧洲美国和中国获批用于COPD。与此同时，GSK的美泊利珠单抗三期获得成功并NDA，阿斯利康和安进的anti-TSLP特泽利尤单抗也在临床2期中明显获益，生物靶向药大闹哮喘治疗的场景似乎要在COPD领域重现。 据《中国成人肺部健康研究》的调查数据推算，我国COPD患者人数约有1亿人，已成为与高血压、糖尿病相提并论的慢性疾病。随着生物靶向疗法的获批，COPD市场洗牌在即。 02 徘徊10年，终于找对方向 COPD生物靶向疗法的研发过程可谓是一波三折。 之前，COPD生物药的开发主要集中于已上市或是处于临床晚期的产品，如哮喘生物药的COPD适应症拓展研究。典型案例就是靶向IL-5的阿斯利康本瑞利珠单抗和GSK的美泊利珠单抗，虽然它们在拓展COPD适应症的临床研究中未达主要终点，但在对试验数据分析后发现可以从不同组群中筛选出显著获益群体。 之后GSK重新设计了临床方案并在2024年下半年宣布美泊利珠单抗治疗COPD的临床3期MATINEE研究取得积极结果。 其他几家MNC从中得到启发，在COPD临床研究设计中开始重视关键群体的选择。于是我们看到赛诺菲的itepekimab选中了吸烟者亚组、阿斯利康的Tozorakimab针对有中/重度COPD急性加重史亚组，而罗氏Astegolimab的获益人群也集中在嗜酸性粒细胞低（<300个细胞/μL）的患者亚组中。 虽然IL-5（R）起了个大早，但率先跑出来的却是IL-4Ra。 赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗（度普利尤单抗），自2023年11月获批用于12岁及以上青少年和成人哮喘后，又于2024年7月在欧洲获批用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的成人COPD，之后又在9月同时在美国和中国获批。 部分进度靠前的呼吸免疫生物靶向药，据公开信息收集整理 作为目前仅有的同时斩获哮喘和COPD的生物制剂，度普利尤单抗占据着先发优势，并且在2型炎症驱动的免疫介导炎症疾病领域处于龙头位置。同时，赛诺菲后续潜在重磅anti-IL33管线itepekimab在COPD的临床2期中也展现出优异的数据，如能再接再厉在明年读出的临床3期中继续保持，那么呼吸免疫领域有望成为赛诺菲未来新的业绩增长点。 当然，对手们并没落后太远。GSK的美泊利珠单抗在2024年1月获批用于12岁及以上青少年及成人重度嗜酸粒细胞性哮喘后，在12月9日向FDA提交了用于嗜酸性粒细胞型COPD患者的辅助维持治疗，有望成为首个获批用于COPD患者每月给药的生物制剂。 此外，从表格中可以看到，当前处于临床后期的管线非常多，在未来几年，呼吸领域可能会迎来新药“下饺子”的盛况。只是从管线靶点的布局来看，赛诺菲相对全面。 COPD生物药早期研究靶点主要是在细胞信号通路下游，如今正向上游延伸。 根据近些年COPD临床研究的数据可以看到，与其阻断单个细胞因子（例如IL-5）或其主要靶点（即IL-5Rα）不如阻断COPD中更广泛的细胞因子（即IL-4和IL-13）。同时，IL-33和TSLP作为气道炎症中2型炎症高表达型和2型炎症低免疫反应的上游调节剂，有望成为精准治疗COPD的发展方向。 赛诺菲的IL-33单抗itepekimab设计思路便是如此，通过和度普利尤单抗的组合，可以分别覆盖2型炎症及非2型炎症市场，形成互补优势。为此，赛诺菲乐观的表示，未来该组合仅在COPD领域就能带来超55亿美元的收入。 随着以TSLP、IL-33为代表的上游靶点的开发，呼吸免疫市场将在未来几年迎来新药上市热潮。 03 TSLP，中国药企大乱斗 从对症到对因，从下游到上游，是呼吸领域生物药未来的发展趋势。 因博奥信的BD交易和年初恒瑞被Aiolos Bio赚差价而站上风口的TSLP靶点，正顺应了这个发展趋势。 TSLP是一种气道上皮衍生的细胞因子，在过敏原、病毒、细菌、污染物等环境刺激因子的作用下释放，与其他上皮来源的警报素细胞因子（如IL-25和IL-33）共同作用，促进下游的炎症反应，包括2型和非2型炎症反应。 以哮喘为例，TSLP作用于炎症级联反应的早期上游，且无需生物标志物筛选，对约30%~40%的非嗜酸性表型重度哮喘患者均有较好疗效。同时，靶向TSLP还能对自身免疫产生广泛影响，并有效控制包括哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及COPD在内的多种免疫疾病。 阿斯利康和安进联合开发的Tezepelumab是目前全球仅有获批的TSLP单抗，因其突破了治疗嗜酸性哮喘的局限，是没有表型或生物标志物限制的生物制剂。此外，Tezepelumab还开展了哮喘，慢性鼻窦炎伴鼻息肉，嗜酸性粒细胞性食管炎，慢性自发性荨麻疹，COPD、特应性皮炎和过敏等多个适应症的临床试验。 目前，全球活跃的TSLP管线有20多条，其中国产管线超过半数，未来的发展值得关注。 部分TSLP产品管线，据公开信息收集整理 从竞争格局来说，包括赛诺菲、阿斯利康、GSK、辉瑞以及强生等MNC皆有参与。从管线来看，他们的布局重点在于TSLP+双抗甚至三抗，如TSLP+IL-13、TSLP+IL-13+IL-14。而国内药企除了信达生物的TSLP+IL-14R和智翔金泰的TSLP双表位抗体外，主要还是集中在TSLP单抗中。在未来的竞争或是BD交易中，国产TSLP管线依然有其独特性。 从研发进度来看，赛诺菲和博奥信已经进入临床3期，进度领先。这些年赛诺菲通过自身努力在呼吸赛道上逐渐领先，尽管布局较为完善，但从管线布局来看，似乎还缺一款用于COPD的TSLP管线，不知赛诺菲是否会出手某条国产TSLP管线。除了赛诺菲，阿斯利康着重布局了上游靶点TSLP和IL-33，未来潜力也值得期待。 尽管恒瑞将SHR1905的全球权益“错卖”给了Aiolos Bio，但在国内市场，凭借SHR1905半年一次注射的患者依从性优势，依然有望跑出。洛启生物的LQ043同样做出了差异化用药模式，相比常规注射式抗体药物，LQ043采用的吸入式无疑更加友好。目前全球在研管线中也仅有LQ043和阿斯利康的AZD8630采用了吸入制剂的方式。 随着TSLP靶点的爆发，在该领域进行了差异化创新布局的药企，有望在未来成为市场的焦点。而GSK甘于被Aiolos Bio赚取高昂的差价，除了TSLP本身的潜力，SHR1905半年一次的给药频率也是吸引GSK出手的重要因素。 以TSLP和IL-33为代表的新一代靶点，将把呼吸免疫领域的治疗模式带向一个新的阶段。这个过程，同样也是国内药企逆袭的机会。 04 谁是黑马？ 摸着MNC过河，才能吃到肉。 不管是赛诺菲的度普利尤单抗+itepekimab组合，抑或是2024年中辉瑞在国内获批临床的两款三抗，他们布局的核心思想在于覆盖2型炎症和非2型炎症问题。以辉瑞的IL-4+IL-13+IL-33三抗PF-07264660和IL-4+IL-13+TSLP三抗为例，IL-4和IL-13靶点用于解决2型炎症问题，而IL-33和TSLP则用于覆盖非2型炎症问题。 那么国内药企中谁在跟进呢？ 据CDE官网显示，12月7日，信达生物1类新药IBI-3002的临床试验申请获得受理。IBI-3002是一种靶向IL-4Rα和TSLP的双特异性抗体，具有高效的IL-4Rα和TSLP共同阻断功能，体外功能学实验显示其比同靶点的已上市单克隆抗体更优。通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，IBI3002具有抑制2型和非2型炎症的潜力，在抑制2型炎症方面具有潜在的协同作用，有望在治疗2型炎症性疾病中展现优效性。 之前，在Clinicaltrials网站可查询到信达生物登记IBI-3002一项关于哮喘的临床研究，2024年初，IBI-3002的首次人体临床1期研究也已在澳大利亚完成首例给药。此次国内临床的申请，显示信达将加速IBI-3002在国内的研发进度。 现在回过头看博奥信与Aclaris之间BD交易所涉及的BSI-045B和BSI-502。其中BSI-045B是TSLP单抗，而BSI-502虽然只处于临床前阶段，但却是新型TSLP+IL-4R双抗。有了这样的潜力品种，Aclaris价值获得市场认可，股价在两天内翻倍的情况也就说得通了。 此外，2024年7月，康诺亚已NewCo形式License-out给Belenos的两条管线中，CM512也是靶向TSLP和IL-13的双抗。此后Belenos将如何包装这条管线也值得观察。华奥泰自主研发的全球首个靶向TSLP/IL-11双抗HB0056，也于12月初在新西兰完成首例受试者给药。 总的来说，随着新疗法的陆续上市，呼吸免疫领域有望迎来新的增长周期，而国内药企的前瞻布局，再加上患者群体基数极大，使得这个市场有足够空间容得下多款重磅药物，谁能在在这场变革中占据利位置，我们拭目以待。 * 参考资料： 《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》 《生物治疗在重症哮喘中的应用现状和前景》 《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》 《慢阻肺生物药四强争霸》 《Towards precision medicine in COPD: Targeting type 2 cytokines and alarmins》 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

▎药明康德内容团队编辑 上海高度重视生物医药科技创新和产业发展，加快打造全球生物医药研发经济和产业化高地。2024第三季度，至少43家中国创新药公司完成了新一轮融资，上海公司包揽了其中的1/4以上。据不完全统计，第三季度16家上海创新药公司获融资，已披露融资总额超17亿元。值得关注的亮点包括： 抗体药物吸引大量融资：至少6家获融资公司开发抗体药物，包括麦济生物、洛启生物、宝济药业、天辰生物、礼新医药、英诺迈博，其中4家公司融资金额为亿元级。 细胞疗法新锐为关注热点：至少5家获融资公司正在推进细胞疗法研发，包括复星凯特、贝斯生物、以慈生物、椎元医学、跃赛生物，其中4家是2021年及之后成立的新锐公司。 抗肿瘤持续受到关注：过半获融资公司布局了抗肿瘤药物研发，如同源康医药、宝济药业；罕见病、血液系统疾病也受到了较为广泛的关注，均有超三成的公司正在推进相关领域的管线开发。 同源康医药：小分子抗肿瘤药物研发公司 8月20日，同源康医药正式在香港上市，IPO的净资金募集额约为5.06亿港元，约70%将用于核心产品的研究、开发及商业化，约20%将用于其他候选产品研发，约3%将用于潜在战略收购或合作机会。 同源康医药成立于2017年11月，专注于研发用于癌症治疗的小分子靶向疗法，尤其是针对NSCLC和CDK家族。其较快进展的两款药物是第三代EGFR抑制剂奥西替尼的氘代药物TY-9591以及CDK4/6抑制剂帕博西尼的氘代药物TY-302。除核心产品TY-9591外，同源康医药正在研发差异性的治疗组合，其中TY-3200是一款靶向EGFR的蛋白降解靶向嵌合体，拟开发治疗非小细胞肺癌，该产品目前处于临床前研究阶段。 大睿生物：siRNA药物研发公司 7月19日消息，大睿生物（Rona Therapeutics）宣布完成A+轮3500万美元融资。该轮融资由LongRiver江远投资领投，参与投资方包括昭德投资、博远资本、中启资本和礼来亚洲基金等。大睿生物致力于研发核酸创新药，用于代谢性疾病和中枢神经退行性疾病的治疗，本轮融资将用于推动创新的siRNA代谢管线项目进入全球开发，并扩展夯实中枢神经系统及其他领域的肝外递送平台。 大睿生物成立于2021年，正在推进基于新一代siRNA平台生成的siRNA管线项目，潜在首个RN0191管线PCSK9 siRNA项目已完成澳大利亚和中国的1期临床研究，正在推进高胆固醇血症的2期临床开发；针对APOC3基因的双链小干扰RNA（siRNA）药物RN0361也于近日在澳大利亚获批1期临床研究，旨在评估在甘油三酯升高的成人受试者中皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应。 麦济生物：抗体药物研发公司 8月2日，创新抗体药物研发公司麦济生物宣布成功完成B轮融资，融资金额超2亿元人民币，投资机构包括天瑞丰年、湘江国投、开源思创、山东财金集团以及江西青创投等。 麦济生物成立于2016年，专注于过敏和自身免疫型慢性炎症疾病的治疗领域。该公司在研药物MG-K10是一款靶向IL-4Rα的单抗药物，其特应性皮炎适应症已进入临床3期，哮喘正启动临床3期研究。该产品具有半衰期延长特性，可实现同靶点药物两倍的给药间隔。 洛启生物：纳米抗体创新药研发公司 7月31日，上海洛启生物宣布完成近2亿元人民币B2轮融资，由启明创投领投，黄埔生物医药基金、九域投资参与，老股东盛迪投资持续加码。此次融资的资金将主要用于推进其基于“吸入式大分子药物研发平台”研发的两款吸入抗体药物的临床2期研究，同时丰富其自免管线。至此洛启生物B轮融资落下帷幕，累计融资近3亿元人民币。此前，洛启生物已完成由盛迪投资领投、国生资本参投的B1轮融资。 洛启生物成立于2017年，专注于吸入式纳米抗体药物研发。该公司的吸入式纳米抗体哮喘治疗药物LQ036已在中国和澳大利亚完成临床1期研究，正在中国开展临床2期研究。另一款在研药物LQ043H已完成中国临床1a研究，展现出优异的安全性及药物耐受性，即将开展1b/2期临床。 宝济药业：重组蛋白药物和抗体药物研发公司 7月19日消息，宝济药业宣布完成数亿元人民币的C轮融资，由上海生物医药基金领投，上海科创集团、宝山国投集团及原股东晟德大药厂等跟投。宝济药业成立于2019年，专注于“合成生物学”技术平台的创新药研发。 根据宝济药业新闻稿介绍，该公司管线包括：1）皮下输注的重组人透明质酸酶，已递交中国NMPA药品注册上市许可申请并获受理；2）重组人卵泡刺激素-CTP融合蛋白，一周一针的长效促卵泡刺激素，用于辅助生殖领域，已向中国NMPA递交上市许可申请并获受理；3）重组免疫球蛋白降解酶，第二代IgG降解酶（低免疫原性），可应用于器官移植、因自身抗体导致的“百种”以上急性自身免疫性疾病、基因治疗前的预存抗体清扫等领域，即将进入中国临床3期研究。 正序生物：基因编辑疗法研发公司 8月8日，正序生物宣布完成超亿元人民币的A+轮融资，由上海国投孚腾资本领投，联新资本、博裕资本、礼来亚洲基金、万物资本、红杉中国等现有股东跟投。融资资金将用于进一步加速CS-101临床研究和商业化推进，并支持体内基因治疗管线的临床转化等。 正序生物成立于2020年，专注于开发新型基因编辑疗法，针对遗传疾病、代谢疾病、心血管疾病等疾病，已布局了多条管线。其中CS-101注射液是针对血红蛋白病开发的创新型基因编辑疗法，该产品针对β-地中海贫血症的1期临床试验正在推进。该产品于今年4月在中国获批临床。 天辰生物：自身免疫性疾病抗体研发公司 9月24日，天辰生物宣布成功完成近亿元B2轮融资。通过本轮融资，天辰生物将推进核心项目在中国的临床研究，加速产品上市进程，并助力国际布局。 天辰生物成立于2020年，是一家致力于过敏和补体领域大分子创新药开发的中国生物技术公司。今年6月，天辰生物进展较快的新一代抗IgE抗体药物LP-003注射液，启动治疗季节性过敏性鼻炎患者的3期临床试验。此外，LP-005是潜在“first-in-class”C5与C3补体双功能抗体，已启动阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的2期临床试验。根据天辰生物官网，该公司临床前在研管线还包括AAV介导的补体抑制剂LP-008项目，拟开发治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）等。 晶核生物：靶向放射性核素疗法研发公司 7月26日，靶向放射性核素疗法（TRT）研发公司晶核生物完成近亿元A轮融资。华金投资和华金大道联合领投，泰格医药跟投，高榕创投和骊宸资本持续投资。 晶核生物成立于2021年，将利用融资资金开发全球临床1/2期试验JH02，以及进一步推动68Ga-JH03/177Lu-JH04的中美IND申报和临床开发，同时也将进行多个创新管线的临床前研究和国际合作。晶核生物注重开发下一代靶向放射性核素疗法（TRT），旨在改善患者生活。晶核生物拥有行业领先的特色技术平台，用于配体筛选、调制偶联因子（J-Linker）和临床转化，加速靶向偶联放射性核素药物开发。 贝斯生物：细胞和基因疗法研发公司 9月13日，贝斯生物（Base Therapeutics）宣布完成数千万人民币的A2轮融资，由戈壁大湾区（Gobi Partners GBA）管理的AEF大湾区创业基金领投。本轮融资将用于加强贝斯生物的研发团队、优化产品管线、加速临床试验等。 贝斯生物成立于2021年，致力于基因编辑领域基础创新，以及开发创新的细胞疗法和基因编辑产品，用于治疗癌症和遗传疾病。今年7月，贝斯生物首款产品NK510——一款基于碱基编辑技术的自然杀伤细胞（NK）产品已经向中国NMPA申报IND并获得受理。除了NK510之外，贝斯生物的产品管线还包括多个针对血液恶性肿瘤和自身免疫疾病的碱基编辑NK细胞产品，以及通用CAR免疫疗法和体内基因编辑产品。 以慈生物：NK细胞药物开发公司 8月8日，以慈生物宣布完成数千万元人民币天使轮融资。本轮投资人主要包括知名生物医药专业投资机构以及科创板生物医药上市公司实际控制人，融资将用于以慈生物完成研发项目的研究者发起的临床研究（IIT）、早期管线的研发与IND申报等。 以慈生物成立于2022年，是一家专注于新一代通用、新型细胞药物研发的研究型公司。该公司已经布局的管线产品覆盖临床需求尚未被满足的肿瘤和自身免疫性疾病两大领域。其中，靶向通用型靶点PD-L1开发的针对多种转移性实体瘤的NK细胞治疗产品管线已启动开展IIT临床试验，预计2025年启动IND申报。 读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。 更多数据内容推荐 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态