During adolescence, neuronal circuits exhibit plasticity in response to physiological changes and to adapt to environmental events. Nigrostriatal dopaminergic pathways are in constant flux during development. Evidence suggests a relationship between early use of cannabinoids and psychiatric disorders characterized by altered dopaminergic systems, such as schizophrenia and addiction. However, the impact of adolescent exposure to cannabinoids on nigrostriatal dopaminergic pathways in adulthood remains unclear. The aim of this research was to determine the effects of repeated activation of cannabinoid receptors during adolescence on dopaminergic activity of nigrostriatal pathways and the mechanisms underlying this impact during adulthood.

Methods:

Male Sprague-Dawley rats were treated with 1.2 mg/kg WIN 55212-2 daily from postnatal day 40 to 65. Then no-net flux microdialysis of dopamine in the dorsolateral striatum, electrophysiological recording of dopaminergic neuronal activity, and microdialysis measures of gamma-aminobutyric acid (GABA) and glutamate in substantia nigra par compacta were carried out during adulthood (postnatal days 72–78).

Results:

Repeated activation of cannabinoid receptors during adolescence increased the release of dopamine in dorsolateral striatum accompanied by increased population activity of dopamine neurons and decreased extracellular GABA levels in substantia nigra par compacta in adulthood. Furthermore, perfusion of bicuculline, a GABAa antagonist, into the ventral pallidum reversed the increased dopamine neuron population activity in substantia nigra par compacta induced by adolescent cannabinoid exposure.

Conclusions:

These results suggest that adolescent exposure to cannabinoid agonists produces disinhibition of nigrostriatal dopamine transmission during adulthood mediated by decreased GABAergic input from the ventral pallidum.

2018-05-01·Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology2区 · 医学

In Vitro Screening for Seizure Liability Using Microelectrode Array Technology

2区 · 医学

Article

作者: Strock, Christopher J ; Bradley, Jenifer A ; Metea, Monica R ; Luithardt, Harry H

Drug-induced seizure liabilities produce significant compound attrition during drug discovery. Currently available in vitro cytotoxicity assays cannot predict all toxicity mechanisms due to the failure of these assays to predict sublethal target-specific electrophysiological liabilities. Identification of seizurogenic and other electrophysiological effects at early stages of the drug development process is important to ensure that safe candidate compounds can be developed while chemical design is taking place, long before these liabilities are discovered in costly preclinical in vivo studies. The development of a high throughput and reliable in vitro assay to screen compounds for seizure liabilities would de-risk compounds significantly earlier in the drug discovery process and with greater dependability. Here we describe a method for screening compounds that utilizes rat cortical neurons plated onto multiwell microelectrode array plates to identify compounds that cause neurophysiological disruptions. Changes in 12 electrophysiological parameters (spike train descriptors) were measured after application of known seizurogenic compounds and the response pattern was mapped relative to negative controls, vehicle control and neurotoxic controls. Twenty chemicals with a variety of therapeutic indications and targets, including GABAA antagonists, glycine receptor antagonists, ion channel blockers, muscarinic agonist, δ-opioid receptor agonist, dopaminergic D2/adrenergic receptor blocker and nonsteroidal anti-inflammatory drugs, were tested to assess this system. Sixteen of the seventeen seizurogenic/neurotoxic compounds tested positive for seizure liability or neurotoxicity, moreover, different endpoint response patterns for firing rate, burst characteristics and synchrony that distinguished the chemicals into groups relating to target and seizurogenic response emerged from the data. The negative and vehicle control compounds had no effect on neural activity. In conclusion, the multiwell microelectrode array platform using cryopreserved rat cortical neurons is a highly effective high throughput method for reliably screening seizure liabilities within an early de-risking drug development paradigm.

2017-05-15·Spine2区 · 医学

The Association Between Adjuvant Pain Medication Use and Outcomes Following Pediatric Spinal Fusion

2区 · 医学

Article

作者: Cohen, Mindy ; Erickson, Mark ; McLeod, Lisa ; Rosenberg, Rebecca E ; Trzcinski, Stacey ; Errico, Thomas

STUDY DESIGN:

A comparative effectiveness database study.

OBJECTIVE:

The aim of this study was to describe variation in use of adjuvant therapies for managing postoperative pain in in patients undergoing posterior spinal fusion (PSF) for adolescent idiopathic scoliosis (AIS) and determine association between use of these therapies and patient outcomes.

SUMMARY OF BACKGROUND DATA:

Variation in postoperative pain management for children undergoing PSF for AIS likely impacts outcomes. Minimal evidence exists to support strategies that most effectively minimize prolonged intravenous (IV) opioids and hospitalizations.

METHODS:

We included patients aged 10 to 18 years discharged from one of 38 freestanding children's hospitals participating in a national database from December 1, 2012, to January 5, 2015, with ICD9 codes indicating scoliosis and PSF procedure. Use of ketorolac, gamma aminobutyric acid (GABA) analogues (GABAa), and benzodiazepines was compared across hospitals. Hierarchical logistic regression adjusting for confounders and accounting for clustering of patients within hospitals was used to estimate association between these therapies and odds of prolonged duration of IV opioids, prolonged length of stay (LOS), and early readmissions.

RESULTS:

Across hospitals, use of ketorolac and GABAa was highly variable and increased over time among 7349 subjects. Use of ketorolac was independently associated with significantly lower odds of prolonged LOS [odds ratio (OR) 0.75, 95% confidence interval (95% CI) 0.64-0.89] and prolonged duration of IV opioid (OR 0.84, 95% CI 0.73-0.98). GABAa use was significantly associated with decreased odds of prolonged IV opioid use (OR 0.63, 95% CI 0.53-0.75). Readmission rate at 30 days was 1.6% and most strongly associated with prolonged LOS.

CONCLUSION:

In this national cohort of children with AIS undergoing PSF, patients who received postoperative ketorolac or GABAa were less likely to have prolonged IV opioid exposure. Given the rapid increase in use of adjuvant therapies without strong evidence, resources should be devoted to multicenter trials in order to optimize effectiveness and outcomes.

LEVEL OF EVIDENCE:

项与 L-1001BC 相关的新闻（医药）

2024-07-26

·CPHI制药在线

重磅！罕见病“希舞综合征”被攻克，加那索龙口服混悬剂在中国获批

关注并星标CPHI制药在线 7月16日，元羿生物公司公开宣布，其独家授权引入并致力于商业化的新药泽元安®（即加那索龙口服混悬剂）已经取得了国家药品监督管理局的正式批准，其适用范围涵盖了2岁及以上确诊患有细胞周期蛋白依赖性激酶5（简称CDKL5）缺乏症，并表现出癫痫发作症状的患者。这一成就标志着泽元安成为了全球第一个，同时也是国内首个被批准用于治疗CDKL5缺乏症（有时也被称为“希舞综合征”）引发癫痫发作的药物，为患者带来了全新的治疗选择。图：泽元安® 加那索龙（Ganaxolone）口服混悬剂（图片来源：元羿生物官方公众号）希舞CDKL5 ——沉默的折翼天使 2003年中，Dr. Kalscheuer首次在患有婴儿痉挛症和智力障碍的患儿中识别出染色体易位现象，这导致了CDKL5蛋白的异常表达，并且他首次报道了两例CDKL5基因突变患者的具体症状。自此之后，多种CDKL5突变型病例不断被揭示，这些病例所表现出的临床特征与婴儿痉挛症、Rett综合症、天使综合症以及自闭症等存在重叠。目前，这类由CDKL5基因突变引发的神经发育性病症已被统称为“希舞CDKL5综合症”。在中国，“希舞综合症”，也即CDKL5缺乏症，已被纳入《第二批罕见病目录》。与之相关的癫痫发作，实为一种极其罕见的遗传性癫痫。这种疾病严重影响着患者的生命质量，通常表现为婴儿期难以控制的癫痫发作，同时常伴随有运动发育迟缓、智力障碍、睡眠障碍、脑性视觉损伤以及胃肠道功能异常等多方面的问题。这些症状可能会伴随患者一生，为患者和家庭带来巨大的负担。 CDKL5缺乏症是由于X染色体上的CDKL5基因功能缺失性突变导致的遗传性神经发育性疾病。它通常以早期发病为特点，患儿可能在出生后1至10周内即显现症状，癫痫的频繁发作对婴幼儿的大脑发育与健康构成严重威胁。在治疗方案上，目前“希舞综合症”的癫痫发作主要通过传统抗癫痫药物、生酮饮食以及迷走神经刺激等方法进行治疗，但这些治疗手段受限于疗效和安全性问题，往往难以长期维持满意的治疗效果。值得关注的是，GABAA作为一种中枢神经抑制性神经递质，与多种情绪症状密切相关，给予该疾病的治疗提供了新的思考方向。加那索龙口服混悬剂的创新应用与显著疗效泽元安®（又称加那索龙口服混悬剂）是一个作用于GABAA受体的正向别构调节剂，代表着药物研发领域的新突破。该药物由美国Marinus公司精心研发，并在2022年由元羿生物引进中国，成为了首个针对CDKL5缺乏症患者群体获得美国FDA批准的疗法。其独特的疗效不仅获得FDA罕见病资格和儿童罕见疾病资格的认可，还成功地在全球范围内，如美国、欧盟等地区取得批准，为CDKL5缺乏症患者带来了新的治疗希望，标志着CDKL5缺乏症癫痫治疗进入全新篇章。泽元安在中国的上市，得益于其在全球III期关键性临床试验中的卓越表现。试验数据表明，与安慰剂相比，加那索龙口服混悬剂在减少患者癫痫发作频次方面具有显著优势。更值得一提的是，一项为期2年的长期开放性研究揭示了其持久的治疗效果，其中30%到50%的患者癫痫发作频次下降了至少50%，近10%的患者甚至实现了3个月内无发作的显著成果。在严格的双盲随机对照试验中，泽元安展现出了其卓越的疗效和安全性。特别是全球III期关键试验的主要有效性分析结果显示，在为期17周的研究中，与安慰剂组相比，加那索龙组在28天内的主要运动性癫痫发作频率相较基线有显著下降，百分比达到30.7%，远超安慰剂组的6.9%，在统计学上呈现出显著差异（p=0.0036）。这些数据充分证明了泽元安®在CDKL5缺乏症治疗中的出色表现，为这一领域的患者带来了新的曙光。关于ZTALMY的潜在副作用及疗效在针对ZTALMY的临床数据分析中，我们观察到部分常见的副作用反应，虽然其发生率并未超过预期的阈值（大于或等于5%的参与者），但与安慰剂组相比，这些副作用的频率是后者的两倍。具体来说，这些副作用包括： * 嗜睡：部分受试者在使用ZTALMY后出现了困倦感增加的现象。 * 发烧：有少数受试者在使用药物后出现了体温上升的情况。 * 唾液分泌异常：部分受试者报告了唾液分泌过多或流口水的现象。 * 季节性过敏：一些受试者在特定季节使用时，可能会出现过敏症状。在受试者的停药情况方面，服用ZTALMY的受试者中，因副作用而停止治疗的比例为4%，而服用安慰剂的受试者中，这一比例为8%。值得注意的是，因ZTALMY导致的停药原因主要为嗜睡和癫痫发作（共计两名参与者）。价格方面，虽然国内版的ZTALMY价格尚未正式公布，但我们了解到，美国版的价格为每瓶2800美金。此外，除了本次批准的针对CDKL5缺乏症患者的癫痫发作适应症外，根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，加那索龙口服混悬剂还在中国进行了两项针对结节性硬化症（TSC）相关癫痫的治疗研究，这进一步证明了其在抗癫痫领域的广泛潜力。 END 【企业推荐】【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024-07-17

·上海市生物医药科技发展中心

罕见病新药在我国获批上市，元羿生物超2.6亿美元引进

7月16日，元羿生物（Tenacia ）宣布，其授权引进并商业化的泽元安® （加那索龙口服混悬剂，Ganaxolone）口服混悬剂，已获得国家药品监督管理局批准，用于治疗2岁及以上细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDKL5）缺乏症患者癫痫发作。这是全球首个也是目前国内唯一一个获批用于治疗CDKL5缺乏症（或称为“希舞综合征”）患者癫痫发作的药物，将造福于中国患者和家庭，用于治疗严重而罕见的遗传性神经发育性疾病。该口服混悬剂也是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于这一患者群体的疗法。图：泽元安® 加那索龙（Ganaxolone）口服混悬剂泽元安® 是一款靶向GABAA受体的正向别构调节剂。GABAA是中枢神经抑制性神经递质之一，与焦虑、紧张、抑郁等情绪变化相关。加那索龙同时作用于突触和突触外的GABAA受体，最大化抑制过度兴奋的神经元，以达到抗癫痫发作的效用。该药物由美国Marinus公司研发，并由元羿生物于2022年授权引进中国，是首个获得FDA批准用于CDKL5缺乏症患者群体的疗法，曾获FDA罕见病资格和儿童罕见疾病资格认定。根据协议，Marinus公司将获得1000万美元的预付费，并有资格获得高达2.56亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及中国净销售额的两位数分级特许权使用费。目前该疗法已在美国、欧盟等国家和地区获批，为全球CDKL5缺乏症患者提供了全新的治疗选择，引领 CDKL5缺乏症癫痫发作治疗迈入新时代。 CDKL5缺乏症是由位于X染色体的CDKL5基因功能缺失性突变导致的遗传性神经发育性疾病。该病特征是发病早，患者多在出生后1-10周发病，癫痫发作难以控制，严重损伤婴幼儿大脑发育与健康。通常患者还存在严重运动发育滞后、智力障碍、睡眠障碍、脑性视觉损伤及胃肠道功能异常等症状。其他常见共患病还包括进食问题、自主神经功能障碍、孤独症样表现以及感染（以呼吸道感染最为常见）等。相关癫痫症状可能伴随患者终生，给患者和家庭带来极大负担。目前， CDKL5缺乏症的癫痫发作主要通过传统抗癫痫发作药物、生酮饮食、迷走神经刺激等方法进行对症治疗。这些治疗方案疗效有限，随着治疗时间的延长，疗效逐渐降低，并存在安全性挑战。除加那索龙外，目前尚无其他药物获批用于该患者人群的治疗，因此亟需疗效明确和安全性良好的创新治疗方案，持续控制癫痫发作，提高患者的生活质量。泽元安® 全球III期关键试验的结果显示，其疗效显著优于安慰剂组，同时具有良好的安全性和耐受性。2年长期开放性研究结果显示，使用泽元安® 的患者中，30~50%患者癫痫发作频次下降≥50%，近10%的患者实现了3个月内无发作。最常见不良反应为嗜睡及镇静，因不良反应导致停药的发生率低于安慰剂组，长期扩展研究未见新发不良反应，显示了长期使用的有效性和安全性。来源 | 罕见病信息网

上市批准

2024-07-16

·药时代

2024年7月16日，元羿生物（Tenacia ）宣布，其授权引进并商业化的泽元安® 加那索龙（Ganaxolone）口服混悬剂，已获得国家药品监督管理局批准，用于治疗2岁及以上细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDKL5）缺乏症患者癫痫发作。这是全球首个也是目前国内唯一获批用于治疗CDKL5缺乏症（或称为“希舞综合征”）患者癫痫发作的药物，将造福于中国患者和家庭，用于治疗严重而罕见的遗传性神经发育性疾病。该口服混悬剂也是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于这一患者群体的疗法。泽元安® （加那索龙口服混悬剂）是一款靶向GABAA受体的正向别构调节剂1。该药物由美国Marinus公司研发，并由元羿生物于2022年授权引进中国，是首个获得FDA批准用于CDKL5缺乏症患者群体的疗法，曾获FDA罕见病资格和儿童罕见疾病资格认定。目前该疗法已在美国、欧盟等国家和地区获批，为全球CDKL5缺乏症患者提供了全新的治疗选择，引领 CDKL5缺乏症癫痫发作治疗迈入新时代。元羿生物首席执行官陈小祥表示： “CDKL5缺乏症是一种罕见、严重且快速进展的遗传性神经发育性疾病，严重影响患者及其家庭的健康和生活质量。泽元安®在中国的获批是一个充满希望和意义的里程碑，填补了当前中国CDKL5缺乏症患者未被满足的治疗需求，为众多家庭和生命点燃了全新的希望。” “神经系统疾病是当前元羿生物重点关注的核心领域之一，存在着巨大的未被满足的治疗需求。加那索龙口服混悬剂是元羿生物第一款商业化产品。未来，元羿生物将继续秉承＇变革神经科学，提升大脑健康＇的信念，携手全球合作伙伴，持续引进、开发更多创新治疗方案，推动全球创新药的可及性；用我们的行动助力健康中国，为广大中国患者和家庭带来健康福祉。” 图：泽元安®加那索龙（Ganaxolone）口服混悬剂 CDKL5缺乏症是由位于X染色体的CDKL5基因功能缺失性突变导致的遗传性神经发育性疾病2。该病特征是发病早，患者多在出生后1-10周发病，癫痫发作难以控制，严重损伤婴幼儿大脑发育与健康。相关癫痫症状伴随患者终生，给患者和家庭带来极大负担。GABAA是中枢神经抑制性神经递质之一，与焦虑、紧张、抑郁等情绪变化相关。加那索龙同时作用于突触和突触外的GABAA受体，最大化抑制过度兴奋的神经元，以达到抗癫痫发作效用1。目前， CDKL5缺乏症的癫痫发作主要通过传统抗癫痫发作药物、生酮饮食、迷走神经刺激等方法进行对症治疗2。除加那索龙外，目前尚无其他药物获批用于该患者人群的治疗。在临床试验中，泽元安® （加那索龙口服混悬剂）显示了其卓越的疗效和良好的安全性。全球III期关键试验主要有效性分析的结果显示，17周的随机双盲安慰剂对照研究中加那索龙组28天主要运动性癫痫发作频率相对于基线的下降百分比为30.7%，显著优于安慰剂组（6.9%）（p=0.0036）3。一项2年长期开放性研究结果显示，使用加那索龙的患者中，30~50%患者癫痫发作频次下降≥50%，近10%的患者实现了3个月内无发作4。最常见不良反应为嗜睡及镇静，因不良反应导致停药的发生率低于安慰剂组，长期扩展研究未见新发不良反应，显示了长期使用的有效性和安全性3-4。关于泽元安®加那索龙口服混悬剂加那索龙（Ganaxolone）是一款靶向GABAA受体的正向别构调节剂。GABAA是中枢神经抑制性神经递质之一，与焦虑、紧张、抑郁等情绪变化相关。加那索龙同时作用于突触和突触外的GABAA受体，最大化抑制过度兴奋的神经元，以达到抗癫痫发作效用1。加那索龙口服混悬液目前已在美国、欧盟和中国获批上市，用于治疗CDKL5缺乏症相关癫痫发作。关于元羿生物元羿生物科技（上海）有限公司（Tenacia Biotechnology Co.Ltd）是一家处于临床阶段的生物制药公司，由全球领先私募投资公司贝恩投资（Bain Capital）孵化，致力于开发和商业化创新疗法，以解决神经精神疾病领域未被满足的治疗需求。元羿生物由具有丰富行业经验和专业能力的资深专家创建，在生命科学、中枢神经系统、创新药物开发与商业化以及公司组建方面具有丰富经验。公司正在推进一系列全球首创/同类最佳的创新疗法。关于贝恩投资(Bain Capital) 贝恩投资(Bain Capital)是全球领先的私募投资公司，管理着约1850亿美元的资产，为我们的投资者、团队、企业和社区创造持久的价值。成立于1984年，贝恩投资开创了以咨询为基础的私募股权投资策略，与被投公司的管理团队通力合作，用新的洞识挑战传统思想，建立伟大企业和改善公司运营。我们逐步在其他资产类别中有机地扩展了这种方法，以构建世界上最强大的另类资产平台之一。参考文献： 1.Reddy DS, Estes WA. Clinical Potential of Neurosteroids for CNS Disorders. Trends Pharmacol Sci. 2016 Jul;37(7):543-561. 2.Amin S, Monaghan M, Aledo-Serrano A, et al. International Consensus Recommendations for the Assessment and Management of Individuals With CDKL5 Deficiency Disorder [J]. Front Neurol, 2022, 13: 874695. 3.Knight EMP, Amin S, Bahi-Buisson N, et al. Safety and efficacy of ganaxolone in patients with CDKL5 deficiency disorder: results from the double-blind phase of a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Neurol, 2022, 21(5): 417-427. 4.Olson HE, Amin S, Bahi-Buisson N, et al. Long-term treatment with ganaxolone for seizures associated with cyclin-dependent kinase-like 5 deficiency disorder: Two-year open-label extension follow-up [J]. Epilepsia, 2024, 65(1): 37-45. 点击了解元羿生物！

医药出海

100 项与 L-1001BC 相关的药物交易

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