更新于：2024-09-19

Pseudodiastrophic Dysplasia

Pseudodiastrophic 发育不良

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

PDD、PSEUDODIASTROPHIC DYSPLASIA、Pseudodiastrophic dwarfism

+ [3]

简介

Pseudodiastrophic dysplasia is characterized by rhizomelic shortening of the limbs and severe clubfoot deformity, in association with elbow and proximal interphalangeal joint dislocations, platyspondyly, and scoliosis. It has been described in about 10 patients. An autosomal recessive inheritance has been suggested. Pseudodiastrophic dysplasia differs from diastrophic dysplasia (see this term) on the basis of clinical, radiographic, and histopathologic findings. Clubfoot can be treated by surgical therapy, and neonatal contractures and scoliosis can be relieved by physical therapy. Several of the reported patients died in the neonatal period or during infancy.

关联

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2023-06-07·Journal of cardiac failure

THE CARDIORENAL EFFECTS OF CHRONIC PHOSPHODIESTERASE-V INHIBITION IN PRECLINICAL DIASTOLIC DYSFUNCTION (STAGE B HEART FAILURE).

Article

作者: Shravya Vinnakota ; Fadi W Adel ; Paul M McKie ; Christopher G Scott ; Horng H Chen

OBJECTIVE:

To determine if chronic phosphodiesterase-V (PDEV) inhibition with tadalafil will improve urinary sodium excretion, glomerular filtration rate (GFR), plasma cGMP and urinary cGMP excretion in response to volume expansion (VE) in patients with preclinical diastolic dysfunction (PDD) or stage B heart failure.

BACKGROUND:

PDD is defined as abnormal diastolic function with normal systolic function, without clinical heart failure. PDD is predictive of development of heart failure and all-cause mortality. Impaired renal function and attenuated cGMP response to VE are hallmarks of PDD.

METHODS:

A double-blinded, placebo-controlled, proof-of-concept study was conducted to compare 12 weeks of tadalafil 20mg daily (n=14) versus placebo (n=7). Subjects underwent 2 study visits, 12 weeks apart. Renal, neurohormonal and echocardiographic assessments were performed before and after intravascular VE (normal saline 0.25 ml/kg/min for 1 hour).

RESULTS:

Baseline characteristics were similar. There was no increase in GFR, plasma cGMP, or urinary cGMP excretion in response to VE in both groups at visit 1. At visit 2, Tadalafil did not result in significant change in GFR, but increased plasma cGMP and urinary cGMP excretion at baseline. In response to VE, tadalafil resulted in increased urine flow, urinary sodium excretion, GFR [7.00(-1.0, 26.3) vs -9.00(-24.5, 2.0) ml/min/1.73m2, p=0.02] and plasma cGMP [0.50(-0.1, 0.7) vs -0.25(-0.6, -0.1) pmol/ml, p=0.02]. It did not improve urinary cGMP excretion after VE.

CONCLUSION:

In PDD, chronic PDEV inhibition with tadalafil improved renal response to VE with increased urine flow, urinary sodium excretion, GFR and plasma cGMP. Further studies are required to determine if this enhanced renal response can mitigate progression to clinical heart failure.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION:

[NCT02058095].

2023-06-01·Nuclear medicine and molecular imaging

Optimal Protocol and Clinical Usefulness of I-MIBG Cardiac Scintigraphy for Differentiation of Parkinson′s Disease and Dementia with Lewy Body from Non-Parkinson′s Diseases

Article

作者: Chun, In Kook

Purpose:

¹²³I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) cardiac scintigraphy was a useful imaging modality for the diagnosis of Parkinson's disease, but its diagnostic performances were variably reported. This retrospective study compared the diagnostic performances and investigated the optimal imaging protocol of ¹²³I-MIBG cardiac scintigraphy at various imaging time points in patients suspected of Parkinson's disease in clinical practice.

Methods:

In patients suspected of Parkinson's disease, clinical records, autonomic function tests, and ¹²³I-MIBG cardiac scintigraphy were retrospectively reviewed. Semi-quantitative parameters such as heart-to-mediastinum ratio (HMR) and washout rate (WR) were calculated and compared at 15 min, 1 h, 2 h, 3 h, and 4 h post-injection (p.i.). of ¹²³I-MIBG cardiac scintigraphy. Group A consisted of Parkinson's disease (PD), Parkinson's disease dementia (PDD), and dementia with Lewy body (DLB), and group B consisted of non-Parkinson's diseases such as multiple system atrophy (MSA), progressive supranuclear palsy (PSP), drug-induced parkinsonism (DIP), essential tremor (ET), Parkinson-plus syndrome (PPS), and unspecified secondary parkinsonism (NA). The diagnostic performances of HMR and WR were compared for differentiation of group A from group B, and their clinical usefulness and optimal imaging time points were explored.

Results:

Seventy-eight patients were included in group A (67 PD, 7 PDD, 4 DLB), and 18 patients were included in group B (5 MSA, 3 PSP, 2 DIP, 2 ET, 1 PPS, and 1 NA). Sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value (PPV), and negative predictive value of HMR and WR were maximized at 4 h p.i., (82.1%, 85.7%, 82.6%, 97.0%, and 46.2%; cutoff threshold < 1.717; area under curve 0.8086) and at the time interval between 1 and 4 h p.i. (65.4%, 85.7%, 68.5%, 96.2%, and 30.8%; cutoff threshold > 24.1%; area under curve 0.8246), respectively, and PPVs of both HMR and WR persistently showed greater than 92.7% at earlier time points and shorter time intervals.

Conclusion:

This study reassured that 4-h-delayed imaging is recommended for the best diagnostic performances in ¹²³I-MIBG cardiac scintigraphy. Although it showed suboptimal diagnostic performances to differentiate PD, PDD, and DLB from non-Parkinson's diseases, it can be useful as an auxiliary measure for the differential diagnosis in usual clinical practice.

Supplementary Information:

The online version contains supplementary material available at 10.1007/s13139-023-00790-w.

2023-03-24·Psychiatry research. Neuroimaging

A randomized controlled trial of desvenlafaxine-induced structural brain changes in the treatment of persistent depressive disorder.

Article

作者: Ravi Bansal ; David J Hellerstein ; Siddhant Sawardekar ; Ying Chen ; Bradley S Peterson

The anatomical changes that antidepressant medications induce in the brain and through which they exert their therapeutic effects remain largely unknown. We randomized 61 patients with Persistent Depressive Disorder (PDD) to receive either desvenlafaxine or placebo in a 12-week trial and acquired anatomical MRI scans in 42 of those patients at baseline before randomization and immediately at the end of the trial. We also acquired MRIs once in 39 age- and sex-matched healthy controls. We assessed whether the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, desvenlafaxine, differentially changed cortical thickness during the trial compared with placebo. Patients relative to controls at baseline had thinner cortices across the brain. Although baseline thickness was not associated with symptom severity, thicker baseline cortices predicted greater reduction in symptom severity in those treated with desvenlafaxine but not placebo. We did not detect significant treatment-by-time effects on cortical thickness. These findings suggest that baseline thickness may serve as predictive biomarkers for treatment response to desvenlafaxine. The absence of treatment-by-time effects may be attributable either to use of insufficient desvenlafaxine dosing, a lack of desvenlafaxine efficacy in treating PDD, or the short trial duration.

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2023-05-19

·生物制品圈

盘点ADC有效载荷背后的故事：倍癌霉素-PBD异二聚体

1 倍癌霉素-PBD异二聚体介绍倍癌霉素-PBD异二聚体是由倍癌霉素和吡咯并苯二氮䓬（PBD）两种DNA烷化剂构成的化合物（图1.1）。倍癌霉素和PBD分别会与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）发生交联。早在2000年代初，已有报告描述该异二聚体的交联能力和序列选择性，并提出其可以作为潜在的小分子抗癌药。由于对称的PBD二聚体作为有效载荷的ADC具有很好的药效，人们考虑到该类异二聚体有和PBD二聚体类似的强细胞毒性，开始思考倍癌霉素-PBD异二聚体是否也能成为ADC的有效载荷？图1.1几类倍癌霉素-PBD异二聚体的结构示意图2 倍癌霉素-PBD异二聚体的结构多样性和合成路线14种已知的倍癌霉素-PBD异二聚体都有同样的PBD（天然产物DC-81的衍生物）母核，其不同的地方在于侧链为不同的倍癌霉素类似物和连接子。异二聚体1（图1.1）的组成部分之CPI烷化剂是从天然产物CC-1065中发现，其他异二聚体的倍癌霉素结构都是该烷化剂的变异体。其中研究最为广泛的是CBI单元，包括异二聚体2–11。同时，还有含seco-CBI氨基衍生物的倍癌霉素-PBD（12），以及两个非手性烷化剂衍生物，seco-氨基CBI衍生物（13）和更简单的CI烷化剂（14）。二聚体中连接两个烷化剂的是聚亚甲基链（2–12），或者由聚亚甲基链加上吲哚（1）或苯并呋喃（13，14）直接或通过酰胺连接到倍癌霉素的末端。通过酰胺键连接到倍癌霉素的末端的方式模拟了所有倍癌霉素天然产物中的结构序列。这样，至少在单烷基化剂的情况下可以增加细胞毒性。倍癌霉素-PBD的合成路线基于两种单体和对称二聚体合成。代表性合成路线如图1.2所示，末端具有羧酸的聚亚甲基链连接到PBD单体的C8位置。由香草醛酸15或香草醛19分别经过8或9步可以得到中间产物16或20。通常化合物17或化合物21盐酸脱Boc保护基后，由1-乙基-3-（3-二甲基-乙基氨基丙基）碳二亚胺（EDCI）催化与化合物16或化合物20缩合生成通过酰胺键连接的二聚体（如18和22的合成）。需要注意当保护基团是芴甲氧羰基（Fmoc）（如化合物18），使用四丁基氟化铵（TBAF）脱保护也会导致seco-CPI烷化亚基的螺环化生成化合物1，而添加烯丙氧羰基（Alloc）可以在保持CBI为seco形式的条件下脱Fmoc保护（如3-5）。另外为了合成化合物11，需要在脱Alloc保护基之前，将化合物22（n＝5）的seco-CBI环化。图1.2中用作起始材料的倍癌霉素都是来源于细胞毒性更强的“天然产物”对映体。化合物21通过手性高效液相色谱（HPLC）纯化获得。容易获得的化合物21，使合成S-seco-amino CBI类似物12.3变得更容易。化合物21的三氟甲磺酸酯衍生物与二苯甲酮亚胺发生Pd催化的胺化反应，然后亚胺作为正交保护基团，在倒数第二步的酸性条件下裂解为12。非手性和苯环、萘环结构使得13和14更易合成但是，由于化合物13的合成得率太低（<1%）和14较弱的细胞毒性，使得两个产物不适合应用在ADC上。图1.2 代表性倍癌霉素-PBD异二聚体1和3-5的合成路线3 倍癌霉素-PBD二聚体的活性3.1 DNA烷基化-序列选择性和交联效率二聚体1被设计为在相反的DNA链上腺嘌呤N3和鸟嘌呤的C2-NH2之间交联。数据表明，1与长度为20bp含有两个5′-CAAT-TA*-3′基序的寡核苷酸片段交联。在该序列中，星号标记为可被CPI烷基化的作用位点之腺嘌呤，下划线C对应于PBD的作用位点之鸟嘌呤。CPI及其S-对映体侧链从烷基化腺嘌呤向5′-方向延伸，同时，被干预的AT碱基对产生更窄和更深的小凹槽，是倍癌霉素类似物的作用位点。实验数据表明，1相应的DNA烷基化的靶序列为20 bp。这是由于烷基化寡核苷酸的热裂解，其选择性发生在DNA正链的两个腺嘌呤中，与腺嘌呤N3烷基化后的易脱环和链裂解一致。此外，当DNA反向链中的作用位点鸟嘌呤被肌苷（缺少C2-NH2基团）取代时，1与DNA不会发生交联。最近的分子动力学模拟显示该序列可成为交联的兼容位点，这表明异二聚体1可以忽略DNA结构畸变，与DNA发生交联（图1.3）。但是含有插入不同数量AT碱基对的替代序列与1的交联程度变差。对于二聚体2-12的结合序列特征研究较少，然而，对2、5、7和10与有240对碱基对的DNA序列的腺嘌呤烷基化位点的检测表明，所有化合物都具有相似的热裂解位点，并且这些位点与CBI烷基化的位点相匹配。这表明CBI结构决定二聚体的总体序列选择性，并且与其连接的PBD结构既不限制被烷基化的位点，也不改变CBI的识别序列。然而，基于对热裂解所需的相对浓度的观察，PBD使CBI烷基化效率更高。使用线性化质粒研究了2-10对有5400对碱基对的裸DNA的交联能力，发现能使50% 的DNA发生交联反应所需的二聚体浓度（C50）差异较大，该浓度与CBI对映体形式、连接子链的长度（n＝3，5更佳）有相关性。与对称的CPI和PBD二聚体相类似，异二聚体连接子链长度、与碱基数量的匹配会影响交联强度。对于3、5和8，在低至1 nM的浓度下即可检测到交联，即一个线性DNA片段至少对应于一个二聚体分子。对称的PBD二聚体DSB-120也观察到类似的高效交联，但当头对头试验中比较DSB-120和5在整体细胞中交联能力时，5的活性至少比DSB-100的活性高1000倍。细胞中CBI–PBD二聚体的极强的交联能力可能与倍癌霉素的反应特性有关，其中倍癌霉素比其他生物亲核试剂对DNA的选择特异性高使倍癌霉素-PBD异二聚体在细胞中具有更强的DNA交联能力。利用线性化质粒DNA研究13的交联能力，发现13的交联效率比对称的PBD二聚体SJG-136低至少100倍。其中一个可能是因为异二聚体的长度和交联位点没有很好地匹配（13和1的接头分别含有2和3个亚甲基，而2和3的单个亚甲基的差异，使其交联C50相差300倍）。对13的4个潜在交联位点的分子动力学模拟表明，虽不是很理想，但最适合的是5′-A*TTTC3′这5个碱基序列。图1.3 有效载荷1（深蓝色）的分子动力学模拟示意图。有效载荷1的CPI和PBD单位分别与序列5‘-GCCAATTA*GC-3’的A8（黄色）和G18（紫色）共轭结合。分子模拟显示异二聚体与DNA小凹槽很好的结合并且对中心的AT碱基影响较少。3.2 体外细胞毒性倍癌霉素-PBD异二聚体的细胞毒性较强，化合物1对细胞增殖的半抑制浓度从47 pM （SW480）到5.1 nM（A549）。CBI-PBD二聚体2-10在人源和鼠源肿瘤细胞系的细胞毒性数据发现，IC50的范围差异有35000倍，其中，连接子链长度为3或5，并且含S-CBI对映异构体的二聚体对细胞的杀伤能力更强。在SKOV 3（人卵巢癌细胞）中，二聚体与DNA的交联作用与细胞毒作用呈正相关（图1.4）。其中，DSB-120是个例外，其交联能力强但是细胞毒性较弱。值得注意的是，这可能与DSB-120细胞毒性较弱有关，与细胞毒性最强的5相比，DSB-120的细胞毒性弱1000倍，该特点与两种二聚体在SKOVk3细胞中交联能力相差1000倍相对应。曾有报道，5的微小结构变化使异二聚体的任何一端都不能烷基化DNA。PBD端失活导致细胞毒性减弱约400倍，CBI端失活使细胞毒性减弱约十万倍，这导致二聚体的细胞毒性弱于PBD单体DC-81。因此，在CBI–PBD二聚体中，CBI决定了序列选择性和细胞毒性效力。图1.4 CBI-PBD异二聚体2-10（圆圈）和PBD二聚体DSB-120（方形）的DNA交联强度（C50使用线性质粒DNA测量）和对SKOV3细胞毒性（药物处理4小时后测量的IC50）的关系。CBI-PBD异二聚体交联强度与细胞杀伤相关性R2=0.89。实验数据显示，使用5处理细胞5天，细胞杀伤作用进一步增强，在5个肿瘤细胞系中，IC50值在3–4 pM范围内。其他9个肿瘤细胞系呈现5敏感性差异，细胞杀伤作用范围更大（非小细胞肺癌细胞系NCI-H1781的IC50为9.8 pM，乳腺癌细胞系HCC1569 X2的IC50为130 pM）。这些数据表明，5对P-糖蛋白的表达水平不敏感，无论二聚体的CBI末端是seco（5）还是spircyclic（11）形式，都观察到类似的细胞毒性水平。对氨基CBI–PBD二聚体12观察发现，当加入单烷基化剂时，seco-CBI和seco-氨基CBI生成相同毒性化合物（处理细胞4小时）。事实上，氨基CBI与其苯酚类似物具有许多类似的性质，如都具有相同的对映体依赖的序列选择性。然而，氨基-CBI–PBD 12的细胞毒性显著低于与其相类似的苯酚异二聚体5，二聚体处理细胞4天后发现IC50值的范围从0.5-20 nM。这可能是因为，CBI是非常稳定的，从seco-氨基CBI衍生的螺环丙基中间体的活性高，在生理条件下进行发生分解，半衰期约为一小时。该特性使氨基CBI作为ADC的有效载荷，氨基必须被掩蔽直到从ADC释放，且标准IC50测定可能不会准确地反映此类有效载荷的细胞毒性潜力。这表明该类化合物分解的不稳定性在限制系统性释放有效载荷毒性方面可能是一个潜在的优势。倍癌霉素烷基结构的非手性异构体也被提出可通过螺环中间体与DNA反应，尽管这尚未被证实。然而，非手性seco-氨基CBI和seco-CI 的单体对腺嘌呤的烷基化显示出与包含完整吲哚环的相应化合物相似的序列选择性，并且对于非手性seco氨基CBI，IC50值在亚微摩尔范围内。然而，添加PBD产生的异二聚体13和14仅略微增强细胞毒性（例如，使用二聚体处理P815小鼠肥大细胞瘤细胞3天后，IC50值分别为26 nM和0.56µM）。这两种异二聚体比seco-CBI的单烷基化剂的细胞毒性更小，这可能是因为其相对较弱的DNA交联能力。3.3 体内抗肿瘤活性目前有针对倍癌霉素-PBDs二聚体3、5和8的体内抗肿瘤活性研究，均以其各自的最大耐受剂量单次静脉注射（i.v.）给药至皮下WiDr人结肠癌异种移植瘤小鼠模型。尽管3，8和PBD二聚体DSB-120没有抗肿瘤作用，但5延迟肿瘤生长，平均肿瘤直径从8增加到17 mM的生长时间为41天，而对照组是20天。4 基于倍癌霉素-PBD二聚体的ADC关于倍癌霉素-PBD二聚体有效载荷，有效载荷-连接子合成以及ADC制备和活性的所有报告都在专利中。目前，所有的实例都基于异二聚体5，因为其具有最强的细胞毒性和相对简单的结构。4.1 通过Seco-CBI苯酚连接的ADC倍癌霉素-PBD二聚体有两个位置可与连接子连接。倍癌霉素苯酚可以通过氨基苄基（PABE）自降解间隔子连接到二肽蛋白酶可裂解接头上。该方法已经成功将5和马来酰亚胺-Val–Cit二肽连接形成有效载荷-连接子23（图1.5）。该有效载荷-连接子包含马来酰亚胺，该部分可以与THIOMAB反应™ 抗体（抗HER2-4D5-HC-A118C）形成药物抗体比（DAR）为1.6的ADC 23a。然而，可能由于有效载荷-连接子的疏水性，ADC出现聚集。此外，ADC仅对高表达人表皮生长因子受体2（HER2）的SK-BR-3细胞系造成50%的生长抑制。推测其不能完全抑制细胞生长可能是ADC聚集的结果。另一种可能是，当释放的物质是CBI苯酚时，PABE间隔子的自裂解较慢。图1.5 倍癌霉素-PBD 异二聚体-连接子和ADC在专利中的结构示意图4.2 通过蛋白酶可裂解连接子连接到PBD胺的ADC将倍癌霉素-PBD二聚体连接到连接子的另一个位置是PBD的N10位置。这种有效载荷-连接子的例子如24所示（图1.5），其中瓜氨酸在连接子中被赖氨酸取代。图1.6展示了24的合成步骤，其合成策略是在PBD二氮䓬环形成之前引入连接子的Lys–PABC（对氨基苄基氨基甲酸酯）部分。起始材料27可用作有效载荷2–10合成的中间体。将其转化为28，然后与N-甲基哌嗪氨基甲酸酯保护型seco-CBI苯酚偶联。脱去产物30的叔丁氧基羰基（Boc）保护基，将胺转化为相应的异氰酸酯。然后脱去32的乙酸保护基，醇氧化为相应的醛，导致二氮䓬环的自发形成。从33开始，后续的五个步骤（依次进行脱保护和偶联反应以引入缬氨酸和马来酰亚胺结构，最终去除赖氨酸Boc保护基）产生了所需的有效载荷-接头24。尽管该路线具有多步骤性质，但优化后的合成方法可进行放大，最终能够获得>100mg的高纯度产品。加入氨基甲酸酯将seco-CBI苯酚制成前药对于增加有效载荷-连接子的溶解性以及减少最终偶联物的聚集有重要作用。有效载荷-连接子与抗HER2和抗CD22的 THIOMAB ™ 抗体偶联形成ADC24a和24b（图1.5），其药物抗体比分别为1.9和1.7。将连接子连接到PBD的N10氨基使亲水前药（如N-甲基哌嗪氨基甲酸酯）在有效载荷-连接子24中的CBI酚上结合，形成聚集水平较低的ADC（例如24a和24b）。在MMTV-HER2 Fo5乳腺转基因肿瘤模型中，抗HER2 ADC（24a）单次静脉注射剂量为3或10 mg/kg后，26天内肿瘤停滞或消退（图1.7）。对照ADC（24b）在10mg/kg也具有肿瘤杀伤活性，在较低剂量时才可能会与抗HER2 ADC（24a）有所区分。这种脱靶毒性通常在具有较强毒性有效载荷的ADC的高剂量组中可见，因为ADC在血液循环中是稳定的，这种脱靶毒性可能是非特异胞饮作用的结果。图1.6 有效载荷-连接子24的合成路线4.3 通过二硫化物连接子连接到PBD胺的ADC除了蛋白酶可裂解的二肽和模拟肽的连接子外，倍癌霉素–PBD二聚体也能与二硫化物连接子连接。一种新的自降解的二硫化物连接子通过PBD的N10氨基连接到5上，形成有效载荷-连接子25。除了含有氨基甲酸酯CBI前药的25，还有类似的包含磷酸盐前药的26。有效载荷-连接子25和26中活性3-硝基吡啶二硫键与THIOMAB™ 抗体硫醇发生取代发应，分别产生二硫化物ADC 25a和26a（抗HER2-7C2-LC-K149C），以及25b和26b（抗CD22-LC-K149C）。THIOMAB™ 抗体的突变位点为LC-K149C，是因为其体内稳定性优于HC-118C。在MMTV-HER2 Fo5乳腺转基因肿瘤模型中，单次静脉注射的抗HER2 ADC（25a和26a）具有剂量依赖性活性，剂量为5mg/kg时，肿瘤在43天内完全消退（图1.8a）。这种杀伤活性具有特异性的，因为抗CD22 ADC（25b，26b）在相同剂量下仅产生微弱的抑制作用。鉴于倍癌霉素–PBD二聚体的作用机制（DNA交联）与获批的抗HER2 ADC曲妥珠单抗–DM1（微管蛋白结合）的不同，两种ADC有用作联合治疗的可能。重要的是，T-DM1与26a的抗体识别不同的表位（T-DM1表位为4D5，26a表位为7C2），两种ADC不会发生冲突。当seco CBI–PBD ADC 26a与T–DM1在HCC1569x2异种移植瘤模型中组合给药时，组合在相同剂量下的疗效优于单独的ADC（图1.8b）。图1.7抗HER2蛋白酶裂解seco-CBI-PBD ADC 24a 在Fo5 转基因乳腺癌模型中单次静脉注射给药的体内药效。图1.8 抗HER2二硫键连接的seco-CBI-PBD ADC 25a和26a在Fo5 转基因乳腺癌模型中单次静脉注射给药（a）和 ADC 26a 在 HCC1569x2 移植瘤模型中单次静脉注射或联合T-DM1（b）的体内药效。5 倍癌霉素–PiBD二聚体PBD单体的吡咯环可以被哌啶环取代，且对DNA的良好结合力不变，哌啶并苯二氮䓬（PiBD，又称PDD）和其苯并类似物，如异喹啉啶基苯二氮䓬）已被报道用于ADC有效载荷的对称二聚体。最近的2篇专利也描述了它们与倍癌霉素形成的异二聚体中可作为ADC有效载荷（图1.9）。34–37的合成遵循图1.2中的类似方法，用对映哌啶衍生物代替吡咯烷衍生物，在C12a形成所需的立体化学结构，与试剂反应在C9引入所需的连接子。异二聚体36的细胞毒性最强，有效载荷连续作用三天，头颈癌细胞FaDu的IC50为10pM，前列腺癌细胞PC3的IC50为30pM。图1.9 代表性倍癌霉素-PiBD异二聚体结构式和倍癌霉素-IQB有效载荷-连接子42，43 的合成路线示意图。化合物37是含苯酚和氨基CBI的CBI–IQB二聚体系列中细胞毒性最强的分子，聚亚甲基连接子的亚甲基的长度为1-5。二聚体37对白血病细胞系具有特别的细胞毒性（AML2和HL60中的IC50分别为0.07和0.12 pg/ml），并被纳入有效载荷-连接子的例子中。这些效载荷-连接子含一个马来酰亚胺，一个八甘醇间隔子，一个Val-Ala蛋白酶裂解二肽连接子。Val-Ala二肽通过PAB单元与CBI苯酚或二氮杂氮连接。图1.9描述了两个含PABC二氮䓬连接子合成的例子。由香草醛分八步形成苯胺38，38与五氟碳酸苯酯39反应直接引入二肽PABC部分。叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）保护基的脱除和氧化导致IQB环系统的形成。酯水解后，使用HATU作为偶联剂，使酸40与CBI碳酸酯41反应。随后，在裂解或保留CBI碳酸盐的条件下进行Alloc脱保护，从而在与马来酰亚胺–8单元聚乙二醇（PEG8）–N-羟基-琥珀酰亚胺（NHS）反应后，形成有效载荷-连接子42和43。这些有效载荷-连接子与抗白细胞介素-1受体辅助蛋白抗体偶联，该抗体含有S156C半胱氨酸替代物，最后产生药物抗体比为1.7–2.0且聚集水平低的ADC。该ADC显示出对抗原依赖的细胞毒性，且IC50在较低的ng/mL范围。然而，目前还没有含倍癌霉素-PiBD二聚体的ADC的体内抗肿瘤活性报告。6 结论对倍癌霉素-PBD和倍癌霉素-PiBD二聚体用作ADC有效载荷的研究较少。部分原因可能是，与单烷基化剂或对称二聚体相比，异二聚体的合成难度更大。然而，特定结构的倍癌霉素-PBD是已知的最有效的DNA交联剂和细胞毒性小分子，并且有足够的临床前证据表明，异二聚体作为有效载荷可以产生具有显著抗肿瘤活性的ADC。目前尚不清楚的是，这些异二聚体及其DNA加合物是否比其相关的对称二聚体更具有优势。这个问题取决于倍癌霉素-PBD的ADC的安全性，而这一点尚未有报道。

抗体药物偶联物申请上市

2023-05-17

·E药经理人

【5.18药事每周谈】创新小分子药物筛选新策略：AI + Biology + Chemistry

药事每周谈预告伴随着生物成像技术、细胞全景绘制技术的进展，基于基于细胞全景绘制技术（cell painting）的药物表型筛选（phenotypic drug discovery, PDD）已经成为基于结构的药物筛选（structure-based drug discovery, SBDD）的一种有效的补充，并渐渐成为当下药物药物研发的新趋势，并正在成为当前跨国药企药物筛选的主流策略。PDD与SBDD的高效结合，需要借助强大的干-湿实验室系统性整合，并需要同时完成大量的化学和生物学实验，并能借助AI/ML等新技术将实验数据进行系统性挖掘。维亚生物是一家向全球药物创新企业提供SBDD药物研发服务的国际性企业，子瞻生物则是国内唯一一家能够独立完成PDD药物研发的创新生物技术公司。本次对谈将聚焦讨论PDD与传统SBDD的整合，以及对创新小分子药物筛选的影响。5月18日（周四）20:00，本期《药事每周谈》特邀维亚生物高级副总裁蔡建华、子瞻生物CEO闵贞分享《创新小分子药物筛选新策略：AI + Biology + Chemistry》相关话题，欢迎大家观看本次直播与各位老师一起交流观点。直播简介分享主题1｜维亚生物SBDD药物筛选策略演讲嘉宾｜蔡建华维亚生物高级副总裁分享主题2｜子瞻生物PDD药物筛选平台简介演讲嘉宾｜闵贞子瞻生物CEO圆桌对谈：创新小分子药物筛选新策略——AI + Biology + Chemistry蔡建华维亚生物高级副总裁闵贞子瞻生物CEO直播时间｜5月18日（周四）20:00观看方式｜扫描下方「海报二维码」或点击「原文链接」报名观看点击原文链接「报名」进入此活动直播间！

2023-04-28

·美通社

腾盛博药发布2022年环境、社会及管治报告

腾盛博药在最近的 MSCI ESG 评级中获得 "A" 评级中国北京和北卡罗莱纳州达勒姆市 2023年4月28日 /美通社/ -- 腾盛博药生物科技有限公司 Brii Biosciences（"腾盛博药"或"公司"，股票代码：2137.HK），一家致力于针对患者需求未被满足的疾病开发治疗方案，以改善患者健康状况和治疗选择的生物技术公司，今日发布了2022年环境、社会及管治（"ESG"）报告，概述了公司在关键ESG领域为实现长期增长和成功所取得的长足进展和表现。该报告可在公司网站的 "公司介绍" 栏目下查阅。 "2022年，在我们员工、股东以及一流合作伙伴的不懈努力下，我们秉承着对患者的承诺，实现了多个关键临床和企业里程碑。" 腾盛博药董事长兼首席执行官洪志博士表示："与此同时，我们继续在腾盛博药内部营造一个多元、公平和包容（DEI）的工作环境，这一点在2022年公司进行的第三方独立调研中获得的较高员工满意度得到了很好的印证。现在，我们意识到世界正面临着前所未有的课题，比如针对疫情大流行、气候变化、社会公平等诸多挑战。为此，我们的管理层在董事会的指导下将持续管理和关注腾盛博药的ESG实践和目标。随着我们进一步扩大在全球的影响力和投入创新，我们将时刻谨记作为企业的责任，并致力为所有利益相关方创造可持续价值。" 腾盛博药的ESG报告遵守了国际可持续发展框架和最佳实践。公司2022年ESG报告的主要亮点包括：提高人类健康水平：在2022年，腾盛博药专注于其在中国的核心开发项目，旨在开发乙型肝炎病毒（HBV）的功能性治愈药物。公司通过内部研发和战略合作，建立了强大的候选药物管线，并开展了多种新型组合疗法的临床试验，以提高所有HBV患者群体高功能治愈率的可能性。此外，在美国，腾盛博药专注于中枢神经系统（CNS）项目，特别是产后抑郁症（PPD）和重度抑郁症（MDD）。公司不遗余力地促进ESG实践，并在开展针对严重未满足医疗需求和巨大公共卫生负担疾病创新疗法的同时，亦强调公司在扩大患者偏好选择和药物可及性方面的承诺。患者权益倡导举措：在2022年，腾盛博药成立了以患者为中心的委员会，以指导公司在相关疾病社区中赞助和支持患者倡导组织的工作策略，以及提供患者教育和提高对PDD和MDD等疾病的认知。此外，腾盛博药赞助了一系列以患者为中心的活动，这对于促进与患者以及特定疾病的非盈利组织建立良好关系，以了解患者的需求和偏好非常有益。这也进一步履行了公司对患者权益倡导的承诺。为我们的员工赋能：腾盛博药非常重视员工的成长和发展。公司努力营造遵循DEI原则的积极工作环境，为员工提供充分的个人发展和自我实现的机会。公司高度重视员工的反馈和建议，通过开放式沟通，更好地了解他们的诉求和关注点，从而为员工提供归属感、尊重感和认同感。腾盛博药的2022年员工满意度调查结果显示，员工的满意度达到79%，高于行业基准水平。腾盛博药将持续营造一个充满活力、有吸引力的公司文化。秉持诚信和道德开展业务：腾盛博药致力于以高度的诚信和道德标准开展其业务。公司坚持以该核心价值观为指导，促使其以诚实、开放的方式经营，成为一家具有社会责任感的全球企业。促进环境可持续性：作为一家致力于践行长期责任感愿景的企业，腾盛博药努力定期改善其资源管理和气候相关举措。我们密切关注各种排放物的回收管理，并制定了多项环境保护目标，作为持续改善我们绿色办公的重要驱动力。关于腾盛博药腾盛博药（股票代码：2137.HK）是一家生物技术公司，致力于针对存在巨大未被满足的患者需求、治疗手段有限，以及给患者带来严重社会病耻感的世界最常见的疾病开发创新疗法。公司专注于传染性疾病和中枢神经系统疾病，正在推进一条涵盖多种独特候选药物的产品管线，并通过领先的项目开发针对乙型肝炎病毒（HBV）感染的新型功能性治愈方案，和针对产后抑郁症（PPD）的首创治疗方案。在富有远见卓识和经验丰富的领导团队带领下，公司在位于罗利-达勒姆、旧金山湾区、北京和上海的主要生物技术中心开展业务。欲了解更多信息，请访问 www.briibio.com 。