Encephalomyelitis, Acute Disseminated

*仅供医学专业人士阅读参考作为导致青壮年中枢神经系统炎症和神经退行性损伤的主要原因之一，脱髓鞘疾病的病理特征非常明显，主要是包裹中枢神经系统轴突的髓鞘或少突胶质细胞受损。脱髓鞘疾病的异质性较强，主要包括多发性硬化症（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等。随着研究人员对疾病发病机制认知的加深，疾病修正疗法（DMT）应运而生，大幅改善了MS和NMOSD患者的预后。近年来，越来越多的DMT药物获批上市，伴随而来的是，作为需要长期治疗的疾病，在有较多药物可供选择的情况下，药物的长期疗效和安全性越来越受到重视。2023年已经在中国递交上市申请的MS治疗药物奥瑞利珠单抗（ocrelizumab）发布了长期疗效和安全性数据，而第一个在中国获批的NMOSD治疗药物萨特利珠单抗也首次发布了真实世界与长期治疗研究数据。接下来，我们就一起系统盘点一下这两个药物的长期疗效和安全性研究进展。MS研究进展MS是最常见的脱髓鞘疾病，2020年的统计数据显示，全球约有280万名患者[1]。2022年，天津医科大学总医院发布的数据显示，中国约有1.4万到7万名MS患者[2]。对于中国MS患者而言，在2018年之前干扰素β是唯一可用的DMT药物[2]。到2018年，《第一批罕见病目录》的发布[3]，加快了MS的DMT药物可及性。同年，口服DMT药物特立氟胺获批上市，在随后的5年中，陆续有多个DMT药物获批上市。已获得NMPA批准上市的DMT药物除了上述药物之外，全人源化抗CD20单抗奥瑞利珠单抗的上市申请不久前获得CDE受理。2017年3月，奥瑞利珠单抗先在美国获批，随后在全球95个国家获得上市批准。目前，全球已有超过30万名MS患者接受了奥瑞利珠单抗的治疗。在2023年的第9届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会及美国多发性硬化治疗与研究委员会联合会议（ECTRIMS-ACTRIMS 2023）上，研究人员发布了OPERA I/II和ORATORIO长达10年的长期随访数据[4]。从研究数据来看，在接受奥瑞利珠单抗持续治疗10年后，在复发型MS（RMS）患者中，近80%的患者病情没有进展，相对风险下降了23%；91.9%的RMS患者行走无需辅助，相对风险下降42%。对于原发进展型MS（PPMS）患者而言，接受奥瑞利珠单抗持续治疗10年后，超过三分之一的患者病情没有进展，相对风险下降26%；80.4%的患者不需要轮椅，相对风险降低30%。奥瑞利珠单抗治疗10年的疗效数据在长期安全性方面，研究人员分析了13个临床研究涵盖的6155名MS患者长达10年的数据[5]。总的来说，在长达10年的随访期间，奥瑞利珠单抗表现出稳定且良好的安全特征，所有RMS和进展型MS（PMS）患者的不良事件发生率保持一致。此外，在RMS和PMS群体中，无论IgG水平如何，严重感染的发生率都很低，而且随着时间的推移保持稳定。导致停药的不良事件很罕见，而且与严重感染无关。长达10年的安全性随访数据值得关注的是，考虑到MS患者中有生育能力的女性占比较多，研究人员还探索了奥瑞利珠单抗治疗对妊娠结局和新生儿的影响，相关研究结果也在ECTRIMS-ACTRIMS 2023大会上发布[5]。这项研究分析了1145例妊娠结局报告，其中512例存在宫内奥瑞利珠单抗暴露，351例没有宫内暴露，剩余282例暴露情况未知。总的来看，所有妊娠的活产率为83.6%，奥瑞利珠单抗暴露组和非暴露组分别为84.2%和88.3%。在自然流产率方面，暴露组和非暴露组分别为7.4%和9.1%；在严重先天异常方面，两组相当，分别为1.6%和1.3%，且都低于在全人群中每年2%-4%的严重先天异常出生率。奥瑞利珠单抗治疗对妊娠结局的影响不难看出，与MS患者和普通人群的流行病学数据相比，宫内奥瑞利珠单抗暴露不会增加妊娠或婴儿不良结局的风险。NMOSD研究进展从1894年报道第一个病例开始，在随后长达110年的时间里，NMOSD都被认为是MS的一个亚型[6]。直到2004年，美国梅奥诊所的研究人员在NMOSD患者血清中发现了靶向水通道蛋白4（AQP4）的特异性抗体[7]，而且随后发现AQP4在经典MS患者的血液中却不存在[8]。这些里程碑式的研究成果，共同证实了NMOSD与MS是不同的独立疾病。到2007年，NMOSD的概念正式提出[9]。我国的NMOSD患病率未知，预估的NMOSD年发病率为0.278/10万，每年新发病例约为4000例[10]。目前，在全球范围内，共有三个治疗NMOSD的DMT药物，它们均在中国获批上市，分别是2021年获批的靶向IL-6R的萨特利珠单抗，2022年获批的靶向CD19的伊奈利珠单抗，以及2023年获批的靶向C5的依库珠单抗。在ECTRIMS-ACTRIMS 2023大会上，研究人员发布了萨特利珠单抗在AQP4-IgG阳性NMOSD成人患者中长达8.9年的疗效数据[11]。这个名为SAkuraMoon的研究纳入了111例NMOSD患者，其中有36例亚洲地区患者。所有患者接受萨特利珠单抗治疗的中位时间为5.9年，最长达8.9年。从研究数据来看，总体调整后的年复发率（ARR）为0.08，且不随治疗年数的增加而增加。在第288周（5.5年），72%接受萨特利珠单抗治疗的患者没有出现由独立委员会和研究者确定的首次方案定义的复发（iPDR），91%的患者没有严重iPDR，83%的患者没有临床扩展致残量表评分（EDSS）恶化。以上研究结果说明，萨特利珠单抗可以长期有效地控制住NMOSD患者的病情。萨特利珠单抗的长期疗效数据值得注意的是，来自日本[12]和美国[13]的两项真实世界研究都表明，超过95%接受萨特利珠单抗治疗的NMOSD患者病情没有复发。这些数据表明，萨特利珠单抗在不同人群中都有优异且稳定的疗效。由于NMOSD患者需要长期使用免疫抑制剂和生物制剂，这可能增加患者的感染风险，因此研究人员也探索了萨特利珠单抗治疗的安全性。在ECTRIMS-ACTRIMS 2023大会上，研究人员公布了5989名NMOSD患者的安全性数据分析结果[14]。患者的基线特征在这近6000名患者中，有166名来自SAkura研究，使用萨特利珠单抗的中位时长为5.9年；2951名来自萨特利珠单抗上市后（PM）数据，使用萨特利珠单抗的中位时长为3年；剩余2872名来自美国索赔数据库真实世界数据（RWD），中位随访时长为4年，作为对照组。从SAkura研究的数据来看，严重感染发生率非常低，而且随着治疗时间的延长，感染率和严重感染率逐年下降。在将萨特利珠单抗的PM数据和美国索赔数据库RWD数据进行比较之后，研究人员发现，在3年的时间内，接受萨特利珠单抗治疗患者的严重感染率始终较低（3.8% vs 7.9%），而且在接受治疗的第三年严重感染率大幅下降。感染数据比较以上数据说明，感染是NMOSD患者的主要并发症之一，与是否使用萨特利珠单抗无关。不过，值得一提的是，萨特利珠单抗的使用可以降低感染发生的风险。总的来说，随着我们对脱髓鞘疾病认知的加深，越来越多的DMT药物诞生，丰富了MS和NMOSD患者的治疗选择，长期疗效和安全性成为医生和患者关注的焦点。奥瑞利珠单抗和萨特利珠单抗作为治疗脱髓鞘疾病的两种代表性药物，疗效和安全性都经过了时间的检验。未来，这两个药物必定会让更多MS和NMOSD患者获益。专家点评：MS和NMOSD是脱髓鞘疾病的主要类型，近几年来治疗这两种疾病的药物逐渐增多，抗CD20抗体奥瑞利珠单抗和抗IL-6R抗体萨特利珠单抗是其中的优秀代表。这自2017年首次获批上市以来，直到现在奥瑞利珠单抗仍是唯一一个同时获批治疗RMS和PPMS适应证的药物，也是目前覆盖MS亚型最广泛的治疗药物。2023年发布的最新数据，让奥瑞利珠单抗成为拥有最长时间真实世界疗效和安全性研究数据的药物。此外，奥瑞利珠单抗对育龄期的女性MS患者非常友好，不会增加妊娠或婴儿不良结局的风险。对于萨特利珠单抗而言，它是目前唯一有青少年适应证的NMOSD治疗药物，无论单药还是联合免疫抑制剂使用，均可有效降低患者的疾病复发风险。尤其值得一提的是，萨特利珠单抗还是目前治疗NMOSD的唯一皮下注射给药制剂，这让患者可以居家治疗，给药方式相对友好。2023年发布的长期疗效数据，以及美国和亚洲人群真实世界研究数据，进一步证实了萨特利珠单抗用于NMOSD患者的疗效和安全性。让人欣慰的是，奥瑞利珠单抗有望在我国获批上市，萨特利珠单抗已经被纳入中国国家医保药品目录，未来我国脱髓鞘疾病患者将迎来更多新的选择，从而可以满足更多患者的不同需求。专家简介徐雁 教授主任医师， 教授，研究生导师中华医学会神经病学分会神经免疫学组副组长中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会委员中国医师协会神经免疫分会委员2005年-2007年在美国耶鲁大学医学院做博士后研究方向：一直从事有关多发性硬化、视神经脊髓炎、视神经炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等中枢神经系统脱髓鞘疾病的临床与基础研究工作学术成果：在Annals of Neurology, Brain 等重要期刊发表SCI文章30余篇。参考文献：[1].Walton C, King R, Rechtman L, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020;26(14):1816-1821. doi:10.1177/1352458520970841[2].Jia D, Zhang Y, Yang C. The incidence and prevalence, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis in China: a narrative review. Neurol Sci. 2022;43(8):4695-4700. doi:10.1007/s10072-022-06126-4[3].https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5435167.htm[4].MS Weber, et al. The Patient Impact of 10 Years of Ocrelizumab Treatment in Multiple Sclerosis: Long-Term Data from the Phase III OPERA and ORATORIO Studies. Presented at: ECTRIMS 2023;P302[5].SL Hauser, et al. Safety of Ocrelizumab in Multiple Sclerosis: Updated Analysis in Patients with Relapsing and Progressive Multiple Sclerosis. Presented at: ECTRIMS 2023;P304[5].K Hellwig, et al. Pregnancy and Infant Outcomes in Women Receiving Ocrelizumab for the Treatment of Multiple Sclerosis: Analysis of the Largest Available Outcomes Database. Presented at: ECTRIMS 2023;P061[6].王维治, 王化冰. 视神经脊髓炎谱系疾病[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(5): 511-519. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220127-00062.[7].Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet. 2004;364(9451):2106-2112. doi:10.1016/S0140-6736(04)17551-X[8].Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med. 2005;202(4):473-477. doi:10.1084/jem.20050304[9].Wingerchuk DM , Lennon VA , Lucchinetti CF ,et al. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol, 2007,6(9):805-815. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70216-8.[10].Tian DC , Li Z , Yuan M ,et al. Incidence of neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) in China: a national population-based study. Lancet Reg Health West Pac, 2020,2:100021. doi: 10.1016/j.lanwpc.2020.100021.[11].Palace J. Long-term efficacy of satralizumab in patients with AQP4-IgG+ NMOSD: Updated analysis from the open-label SAkuraMoon studys. Presented at: ECTRIMS 2023;P362[12].Jin Nakahara. Relapse Under the Prescription of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: Analysis of a Japanese Claims Database. Presented at: ECTRIMS 2023;P1577[13].Hesham Abboud. SatralizumabTreatment in Adults With AQP4-IgG–Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: A Retrospective Case Series. Presented at: ECTRIMS 2023;P1036[14].Benjamin M. Greenberg. Infection in NMOSD: An Analysis of the Patterns of Infections in SAkuraMoon (an Open-label Study to Evaluate the Long-term Safety and Efficacy of Satralizumab) with Post-marketing Data and US-based Health Claims Data. Presented at: ECTRIMS 2023;P301本文作者丨BioTalker

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种包膜的、负义的单链RNA病毒，呼吸道合胞病毒的A型（RSV-A）和B型（RSV-B）亚型在整个季节都会引起感染。在大多数情况下，感染的临床表现是上呼吸道疾病，它可以进一步发展为下呼吸道疾病，特别是在有危险因素的患者，例如3个月以下的婴儿、儿童人群中的早产或心肺疾病，以及成年患者中的衰老或医学免疫抑制患者。在幼儿中，呼吸道合胞病毒感染的表现有毛细支气管炎、肺炎和气管支气管炎，老年人和免疫功能低下的成年人会经历更严重的感染表现，包括毛细支气管炎、肺炎和哮喘、慢性阻塞性肺疾病的恶化或充血性心力衰竭的恶化。已开发的不同类型的RSV疫苗包括mRNA、亚单位疫苗和颗粒疫苗、减毒活疫苗或嵌合疫苗以及基于重组载体的疫苗。在严重急性SARS-CoV-2大流行期间，在短时间内生产了mRNA疫苗并获得市场使用许可，通过大规模药物警戒构成了有关不良事件（AEs）的信息来源。在不侵入受体基因组的情况下，可以达到高水平的免疫诱导，提供了良好的安全性。亚单位疫苗的制造中添加了佐剂，以改善抗原呈递给宿主细胞并增强宿主的反应。在儿科人群中开发RSV疫苗时，这一类别并不是首选，因为可能会出现增强型呼吸道疾病（ERD）。对于没有接触RSV的儿科人群来说，减毒活疫苗是一种合适的候选疫苗，因为与ERD发病的联系很弱，可鼻腔注射，提供了一种无痛疫苗接种方法。嵌合疫苗克服了在RSV病例中免疫长期的困难，因为所需的抗原被插入到另一种有效病毒中，从而诱导更长时间的免疫。总共开发了24种针对RSV的疫苗，其中2种已获准上市，作为预防下呼吸道感染的药物。图1 RSV病毒粒子的结构和根据疫苗目标对候选疫苗进行分类mRNA 疫苗mRNA作为疫苗平台只携带特定蛋白的遗传信息，由于宿主遗传物质受到干扰和修饰的可能性较低，因此具有较高的安全性。然而，重复给药以维持免疫的可能性会引发有关脂质聚集的安全性和效率问题。此前mRNA技术领域的研究为SARS-CoV-2疫苗的快速生产过程做出了重要贡献，mRNA技术的贡献对于传染病暴发和癌症治疗中疫苗的开发至关重要。mRNA-1345mRNA-1345是一种目前处于III期开发的候选疫苗，由Moderna公司生产，作为默克公司mRNA-1777疫苗的改进候选疫苗，旨在实现F RSV蛋白的稳定预融合形式-preF。该候选药物的I期试验中期结果显示，该药物在年轻人中具有安全性，并提高了针对两种RSV毒株的中和抗体滴度。结果显示，对于症状≥3种的RSV-下呼吸道疾病，疫苗有效性为82.4%，对于症状≥2种的RSV-下呼吸道疾病，疫苗有效性为83.7%，安全性分析充分。在这些结果的支持下，mRNA-1345于2023年7月由该公司申请上市，并向欧洲药品管理局、瑞士药品管理局和医疗用品管理局申请批准，作为60岁以上成人RSV相关下呼吸道疾病和急性呼吸道疾病（ARD）的预防药物。RSV mRNA LNP CL-0059/ RSV mRNA LNP CL-0137赛诺菲最近在成人中启动了一项新的mRNA候选疫苗的I/II期临床试验，该疫苗通过两种不同类型的脂质纳米颗粒（LNP）的一种递送，命名为LNP CL-0059和LNP CL-0137，预计将于2025年4月结束。减毒活疫苗/嵌合疫苗 （LAVs）LAVs是医学史上的一个重要里程碑，目前，广泛的LAVs正处于临床开发的第四阶段。特定蛋白质遗传信息的删除导致减毒病毒或微生物在生物体内促进必要的复制过程而不具有毒性。与其他类型的疫苗相比，在不强制添加佐剂的情况下，LAVs诱导的免疫应答与病原体自然感染时的应答相似，从而诱导更高的免疫应答。免疫功能低下人群和孕妇由于严重感染或先天性传播风险，一般避免LAVs。迄今为止，经鼻注射的LAV RSV疫苗未显示与RSV疾病增强相关，并可导致可接受的免疫诱导，包括粘膜免疫。目前的疫苗研究显示在婴儿中具有有效的免疫原性，仍需要后期试验。反向遗传方法导致了RSV遗传物质的∆M22缺失和∆NS2缺失。这些修饰分别灭活病毒复制和优化宿主先天免疫的诱导。嵌合疫苗包括相关病原体的减毒病毒，修饰后表达感兴趣的病毒的特定基因。针对RSV正在开发的两种嵌合疫苗是rBCG-N-hRSV和SeV/RSV候选疫苗。BLB-201在BLB-201候选疫苗中，利用编码RSV F全长蛋白的5型副流感病毒（PIV5）通过鼻腔途径递送抗原。BLB-201由Blue Lake Biotechnology公司开发，旨在预防老年人和2岁以下幼儿的病毒感染，目前正处于第二期开发阶段。该公司分享的一项I期试验的中期数据表明，64%的参与者抗体应答上升，成人参与者的复制率低，无重大安全问题。CodaVax-RSV来自Codagenix公司的CodaVax-RSV是基于对基因组的数百次修改，产生一种减毒的、功能完全的抗原产生病毒。来自临床前研究的数据表明，该病毒的传染性明显低于野生型RSV，因为在宿主中产生新病毒粒子的过程减慢，同时诱导细胞和体液免疫，在RSV攻击后提供保护。根据该公司的一份公告，一项I阶段研究已经完成，并达到了关于安全性和诱导细胞免疫的主要终点。此外，另一项第一阶段研究计划于2024年5月完成。RSV-∆G在IntraVacc的候选方案中，G蛋白的遗传信息从病毒中删除，假设没有G蛋白的RSV病毒粒子在不活跃的情况下仍然可以激活免疫-棉鼠模型通过鼻腔给药显示了不含G蛋白的修饰病毒的安全性和免疫原性。第一阶段试验的结果没有显示在血清阳性人群中显著诱导免疫，因此，该公司的下一步是对血清阳性和血清阴性儿童进行剂量递增试验。rBCG-N-hRSV牛分枝杆菌卡介苗（BCG）已应用于临床，并已被证明具有有效的免疫诱导作用。卡介苗可以安全地用于幼儿和婴儿，成为一种适合用作重组疫苗载体的候选疫苗。rBCG-N-hRSV是智利卡托利卡大学研制的候选疫苗，由表达RSV N蛋白的卡介苗减毒活疫苗组成。携带RSV N或M2蛋白遗传信息的重组卡介苗在小鼠的临床前研究表明有很高的有效率。此外，该疫苗制剂是安全的，能够诱导牛作为新生动物模型的保护性免疫。接种rBCG-N-hRSV疫苗引发体液和细胞反应，保护牛免受牛RSV的感染，牛RSV是这些动物的一种自然病原体。首个人类I期临床试验显示了一种安全的候选药物，针对N-RSV和卡介苗的免疫球蛋白抗体值有增加的趋势，并建议进一步在儿童和老年人中测试该候选药物。到目前为止，rBCG-N-hRSV是唯一可以考虑用于新生儿的制剂，特别是在目前将卡介苗用作结核病疫苗的国家。SeVRSVSeVRSV由国家过敏和传染病研究所支持，表达从RSV产生F蛋白的遗传信息，并基于仙台病毒对婴儿免疫人类PIV-1和RSV，仙台病毒是一种副流感病毒1型（PIV-1），对人类没有毒性。尽管在I期临床试验中测试的一组血清阳性成人的诱导免疫反应水平较低，但轻度或中度不良反应的安全性特征表明，该疫苗在血清阴性儿童中的应进一步评估。MV-012-968MV-012-968是Meissa疫苗公司的候选毒株之一，由NS1、NS2和G基因密码子去优化和SH基因去除而产生的一种LAV，导致异常密码子的修改。一项在成人中进行的开放标签I期试验证实了疫苗的减毒作用和粘膜RSV特异性免疫诱导。然而，由于最初的血清阳性，血清中RSV特异性preF抗体效价并没有增加。观察到RSV特异性粘膜IgA滴度有增加的趋势。在Ib期试验中测试的血清阳性儿童经历了特定的粘膜免疫诱导，安全性良好，没有病毒复制的迹象。一项包括血清阴性儿童的I期试验的中期数据证实了其安全性，并表明中和抗体免疫在78%的研究组人群中得到促进，比率增加到89%，包括粘膜反应。疫苗的第二阶段试验已经完成，但没有可用的结果。VAD00001Sanofi Pasteur公司最近完成了VAD00001的I/II期试验，这是一种LAV，在儿童中没有公布结果，目前，没有提供关于衰减方法的进一步信息。RSV ∆NS2/∆1313/I1314L候选的减毒技术包括从基因组中删除作为RSV干扰素拮抗基因的NS2基因，删除L基因中的∆1313密码子，以及在密码子1314上进行稳定化修饰。美国国家过敏和传染病研究所支持发展呼吸道合胞病毒∆NS2/∆1313/I1314L、合胞病毒LID/∆M2-2/1030s、合胞病毒6120/∆NS2/1030s和合胞病毒6120/F1/G2/∆NS1/RSV6120/∆NS1。一项I期临床试验显示了一名减毒但高度感染的候选病例。呼吸道合胞病毒∆NS2/∆1313/I1314L与另一候选疫苗RSV276一起在儿童中进行了I期试验。总体而言，两种疫苗的免疫原性参数都显示出很强的传染性，尽管∆NS2/RS1313/I1314L的发病率低于预期，可能是由于以前的RSV暴露所致。关于耐受性，唯一令人担忧的是与RSV/276相关的咳嗽病例。RSV∆NS2/∆1313/I1314L将在其他临床试验中进行评估，第一阶段/第二阶段研究目前正在进行中。RSV LID/∆M2–2/1030s这一候选基因是基于一种删除M2-2蛋白的衰减技术，这种缺失以前曾在其他候选疫苗中进行过测试，并诱导了病毒复制水平较低的抗原表达。聚合酶蛋白L（1030S）中的另一个温度敏感突变完成了候选疫苗的结构描述。在血清阴性儿童的I期临床试验中，该疫苗被证明是安全和稳定的，90%和85%的疫苗接受者血清抗体检测和RSV F特异性免疫球蛋白G（IgG）抗体效价分别上升。RSV 6120/∆NS2/1030sNS2缺失突变是该候选基因的特征，此外，先前候选RSVLID/∆M2-2/1030S中测试的聚合酶L蛋白（1030S）的修饰是该候选疫苗的一部分。血清阳性和血清阴性的儿童参加了该候选疫苗的I期试验，但没有可用的结果。RSV 6120/F1/G2/∆NS1/RSV 6120/∆NS1RSV6120/∆NS1包含NS1中的缺失。相比之下，RSV6120/F1/G2/∆NS1在F基因以及F和G基因在其他基因组位置的运输方面与先前通过密码子优化修改的候选株相似，以优化翻译。基于亚单位/病毒样颗粒（VLP）疫苗亚单位疫苗由所需病原体的纯化片段组成，这些片段可以是肽、蛋白质或多糖，缺乏整个病原体的基因组，导致无毒疫苗具有更高的疫苗安全性水平。1986年，乙肝病毒疫苗是市场上可供评估的第一种亚单位疫苗。亚单位疫苗的一个显著优势是由于缺乏致病性而具有高水平的安全性，使其成为免疫抑制个体免疫的合适候选者。然而，与此同时，这一特性可能会导致疫苗效力降低，并需要使用佐剂。根据福尔马林灭活RSV疫苗的结果，使用亚单位RSV疫苗的一个重要限制出现在儿童人群中。研究人员放弃了为儿科人群开发这种疫苗的计划。通常需要加强剂量才能产生长期免疫。VLP疫苗是亚单位疫苗的一个亚类，使用病毒衍生的成分形成颗粒结构，这种结构与母病毒相似，但不具有复制能力，因为它们不包含整个病毒基因组。这一特点使VLP适用于免疫功能低下或老年人。IVX-A12IVX-A12是Icosavax公司的二价候选毒株，由抗RSV的IVX-121和抗人类偏肺病毒（HMPV）的IVX-241组成，旨在预防这两种感染。VLP导致RSV-F蛋白以其稳定的预融合形式呈现多价。该公司于2023年5月分享了I期研究中期分析的积极反馈，没有显著的安全信号，针对这两种RSV毒株的中和抗体效价（GMT）增加，在所有血清阳性参与者组中测量到RSV-A和RSV-B的几何平均倍数上升（GMFR）4倍和3倍，HMPV测量也出现了类似的结果，同时接种疫苗似乎没有影响每种疫苗的效果。2023年6月，该公司在60岁至85岁的成年参与者中启动了候选疫苗的IIa期临床试验。V-306V-306由Virometix资助的一种自组装的VLP候选蛋白，在其表面呈现RSV F蛋白（FSII）抗原位点II的多个表位，FSII是帕利维珠单抗（PVZ）的结合部位，在融合前和融合后的F（postF）蛋白形式中都是常见的。V-306在I期临床试验中进行了测试，对象为60名18-45岁的健康女性。该疫苗是安全的，没有出现耐受性问题。对于表位特异的FSII抗体，中剂量组和高剂量组有增加的趋势，第二次剂量后进一步增加的幅度很小。中剂量组和高剂量组的PVZ竞争抗体（PCA）增加，表明有PVZ样抗体反应。然而，研究人员认为需要改进才能在未来的研究中显示出更好的结果。DPX-RSV（A）来自免疫疫苗的DPX-RSV使用一种名为DepoVax（DPX）的油基系统，抗原是在RSV-A SHE蛋白中发现的一种多肽。在第一阶段试验中，疫苗显示了抗体诱导的效力，在安全的候选疫苗的背景下，SHE特异性抗体效价的增加表明了这一点。VN-0200该候选疫苗由一家日本公司开发，以VAGA-9001a为抗原，MABH-9002b为免疫刺激剂，没有提供关于抗原靶标的进一步生物学信息。目前，日本正在进行二期临床试验，但尚未分享已完成的一期试验的结果。BARS13 （ADV110）Advvaccine公司的BARS13使用RSV G蛋白作为目标抗原，在细菌（大肠杆菌）平台中产生。此外，环孢素A （CsA）是改变免疫反应的因素，也是重组疫苗RSV-G的溶剂，旨在预防RSV-A和RSV-B菌株。这种组合旨在刺激调节性T细胞（Treg）和白细胞介素-10 （IL-10）的释放，以消除疫苗增强型疾病（VED）发展的机会，并显著预防VED。BARS13在一项I期研究中进行了临床评估，揭示了一种安全的候选药物，其RSV-g特异性IgG抗体的测量值增加，直至接种后60天。第二次给药后，IgG抗体滴度升高，表明两次给药可诱导更好的抗体介导免疫。结果表明，诱导的T细胞反应是可控的，VED不可能发生。该公司在澳大利亚进行了第二阶段研究，预计完成日期为2024年3月。DS-Cav1 （VRC-RSVRGP084-00-VP）DS-Cav1是由美国国立卫生研究院和美国国立过敏和传染病研究所开发的，它构成一个蛋白质亚基分子，特别是RSV F蛋白的预F构象的稳定产物，通过修饰产生。具体来说，二硫化物（DS）和空腔填充改变（Cav1）的设计有助于稳定F蛋白的预融合形式。亲本DS-Cav1的修饰正在开发中，并在临床前模型中进行测试。这些技术旨在优化诱导免疫激活。I期试验的结果证实了抗两种RSV毒株的中和抗体滴度的升高。同时，第二次疫苗接种不会增加长期免疫的临床效果。总的来说，疫苗具有可接受的安全性，在第44周之前长期诱导免疫，克服了RSV季节性。氢氧化铝（AlOH）的加入对抗体诱导无明显影响，适于妊娠期使用。Arexvy/RSVPreF3 OA （GSK3844766A）Arexvy是一种单剂量亚单位疫苗，由GSK开发，RSV-F蛋白在其预融合形式稳定与佐剂系统01 （AS01E）结合而成，作为免疫刺激剂，是FDA批准的第一种预防RSV介导的下呼吸道疾病（LRTD）的疫苗，用于美国60岁以上的受试者，于2023年5月上市使用。FDA要求进行上市后药物警戒研究，以评估格林-巴利综合征和急性播散性脑脊髓炎（ADEM）的风险。此外，该公司愿意在这些研究中评估房颤病例。该疫苗预计将在2023/24年RSV季节之前对目标人群进行接种。2023年6月，在EMA对Arexvy进行加速评估后，该疫苗被批准在欧洲上市。几项评估该疫苗的临床试验已经完成。目前正在进行一项III期临床试验，旨在增加与单次接种疫苗后长达3年的免疫诱导评估相关的信息，并评估使用不同疫苗接种方案重新接种疫苗的效果。另一项III期试验目前正在检查RSVPreF3 OA对老年人RSV-LRTD的预防能力。中期数据显示，即使在慢性稳定疾病的情况下，60岁或以上的成年人中，疫苗的高效率和对RSV急性呼吸道感染（ARI）和RSV-下呼吸道感染的保护作用也很高。研究表明，孕妇接种无佐剂疫苗与早产的增加有非常小的关系，而安慰剂接种者没有表现出类似的效果。具体来说，接受疫苗接种的孕妇早产率为6.81%，而接受安慰剂的孕妇早产率为4.95%。60岁以下的人不建议接种Arexvy。Abrysvo/RSVpreFAbrysvo是一种二价亚单位候选疫苗，其基础是将预融合F蛋白开发为一种稳定分子，在该预融合F配方中以单剂量方案给药。该疫苗由辉瑞公司开发，并在GSK的Arexvy于2023年5月获批后获得FDA批准，用于治疗RSV介导的下呼吸道疾病，适用于60岁或以上的受试者。正在进行的III期临床试验。FDA于2023年9月宣布了一项药物警戒计划，该公司将遵循该计划。免疫功能低下的孕妇和老年人将被纳入进一步的研究，该疫苗也在EMA的加速评估中，正在等待上市许可申请的决定。该候选疫苗采用了美国国立卫生研究院（NIH）公布的基于F蛋白晶体结构的技术。组成疫苗的抗原等于60µg来自RSV-A和RSV-B病毒株的preF蛋白。I期和II期研究已经完成，III期临床试验目前正在进行中。MATISSE（孕产妇免疫安全性和有效性研究）是一项III期研究，在妊娠24至36周的女性妊娠受试者中测试通过母亲接种疫苗预防婴儿医学护理下呼吸道感染（MA-LRTI）。重组病毒载体疫苗首次尝试将基因整合到病毒中，特别是猿猴病毒40，发表于1972年。在这类疫苗中，载体在生物体的诱导应答中起主要作用。在大流行的最后几年中，基于病媒的疫苗的研究和使用得到了显著发展。生产机制包括通过添加所需的遗传信息来修饰病毒，该基因得以表达，并利用病毒作为传递系统产生该蛋白。具体来说，修饰的安卡拉牛痘病毒（MVA）和腺病毒的使用越来越多。首个的这类疫苗是针对日本脑炎的改良黄热病（YF）病毒。病媒是疫苗研制的关键因素，因此可以在较短的时间内迅速提高产量。具有复制能力的病毒载体可激活细胞和体液免疫，复制后，子代病毒可以像自然感染一样增加和倍增疫苗的效果。在复制缺陷载体的情况下，病毒载体促进繁殖和抗原产生的单一周期，与以前的载体相比，这一特征与安全性相关。另一方面，可能需要增加疫苗剂量或加强疫苗接种策略。该技术使用了甲病毒、沙粒病毒、腺病毒和甲型肝炎病毒。MVA-BN-RSVMVA-BN已获得当局许可，作为用于成人和免疫功能低下人群的天花疫苗。由Bavarian Nordic开发的MVA-BN-RSV靶向两种RSV毒株，并传递蛋白F、G （A和B亚型）、N和M2的遗传信息。巴伐利亚北欧与主要在中国活跃的Nuance Pharma合作，在中国市场进行进一步的研究和开发，包括在中国人群中进行的第二项独立于主要III期试验的研究。通过这种方式，加速了包括中国和亚洲人群获得RSV感染预防的机会。在关于安全性和免疫诱导的I期和II期临床试验取得积极结果后，该公司启动了目前正在进行的名为VANIR的III期试验。Ad26.RSV .preFJanssen生产Ad26.RSV.preF作为预防老年人和儿童RSV的候选疫苗，该疫苗使用复制缺陷腺病毒26作为载体，修饰后以稳定的preF形式表达RSV-A2株的RSV F蛋白。EVERGREEN是一项多中心III期临床试验，旨在测试Ad26的潜力。2023年3月，该制药公司宣布退出针对老年人RSV的疫苗开发，并提前终止EVERGREEN研究。另一项I/IIa期研究纳入了相同年龄的血清阴性儿童，在这项试验中，在第85天测得的抗体滴度比基线更高，并保持在较高水平，直到第一个RSV季节结束，5%的疫苗接种者发生SAEs。图2 疫苗的年龄目标群体RSV是一种增加全球医疗成本的病原体，强调进一步需要预防方法。考虑到该病的成本负担，针对呼吸道合胞病毒的疫苗接种可为高危人群和社区提供保护。目前，根据已批准疫苗的适应症对人群进行疫苗接种后，将产生大量实际数据，预计药物警戒研究将伴随疫苗的发布，以进行安全性评估和安全信号检测。与此同时，随着临床开发中各种候选药物的新证据出现，预防领域正在扩大。来自不断发展的积极数据将导致疫苗开发的进一步发展。在未来几年内，各种免疫剂预计将被批准用于市场使用，从目前的临床研究中收集数据。已经对一些候选疫苗与其他疫苗进行了联合给药研究，预计还会对免疫反应的可能相互作用和改变进行更多的研究。随着不同年龄组患者RSV感染病理生理的重要细节的增加，RSV领域正在得到改善。正在研究各种病毒蛋白作为候选疫苗的可能靶点，包括蛋白质抗原和佐剂的新组合，以增强对两种病毒株的免疫诱导。不同的疫苗接种发展战略针对人群中的特定脆弱群体而不同，了解婴儿特殊的免疫系统对合适的疫苗结构是一个挑战。研究人员面临的另一个重大限制是缺乏明确的保护性免疫水平限制。正如在SARS-CoV-2大流行期间所显示的那样，公众意识也可以支持疾病预防并降低与疾病相关的总死亡率。强调与疫苗安全性相关的信息和药物警戒机制可有助于在RSV疫苗接种方面取得进一步进展。文献来源：Respiratory Syncytial Virus Vaccines: A Review of the Candidates and the Approved Vaccines识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗是新冠疫情之后，全球创新疫苗研发领域竞争最激烈的产品。因其拥有百亿美元级别的蓝海市场空间，全球已有数十家疫苗研发企业布局，其中包括14家中国企业。苏州艾棣维欣生物的ADV110是目前我国企业中RSV疫苗研发进展最快的产品。近日，艾棣维欣在《medRxiv》发表了II期临床数据的论文【1】，临床结果显示，ADV110疫苗具有良好的安全性、耐受性和免疫原性，这标志着该产品在临床研发方面取得了积极进展，进度跻身国际最前列，也进一步推动了国内RSV疫苗领域的开发进程。呼吸道合胞病毒感染现状呼吸道合胞病毒（RSV）是一种导致呼吸系统疾病的主要病原体，可引发各年龄段人群的下呼吸道感染（LRTI），对于婴幼儿、老人及患有基础性疾病人群来讲， RSV病毒的威胁可认为是致命的。RSV感染是全世界五岁以下儿童住院和死亡的主要原因。据《柳叶刀》估计，2019年全球5岁以下儿童中约有3,300万RSV-ALRTI（RSV病毒感染伴随急性下呼吸道感染症状）病例，并导致其中约360万儿童住院以及10万儿童死亡。根据灼识咨询预计，2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数将达到3,707万人，其中中国儿童病例约有290万人，2022年至2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数复合年增长率预计为1.1%。即使在症状轻微的儿童中，未经治疗的RSV感染也可能发展成慢性呼吸道疾病，如喘息和哮喘，并影响儿童长久的生长发育。对于老年人，RSV病毒感染会引起或加重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性心力衰竭等疾病，导致了相当数量患者住院治疗、重症甚至死亡，带来极大的负担。RSV感染导致疾病的情况在新冠疫情之后更为明显。疫苗开发行业格局RSV是迫切需要疫苗保护来对抗的传染性疾病，其疫苗存在巨大的蓝海市场空间。预计到2032年，RSV药物整体全球市场（包括治疗药物及预防疫苗）将增至128亿美元，中国RSV药物市场将增至15亿美元，其中疫苗预计占到一半以上。但是，RSV疫苗的研发之路已逾60年，其开发历程坎坷。早年研发的RSV灭活疫苗出现过儿童受试者在感染RSV病毒后发生了严重的肺部炎症损伤甚至两例死亡的事件，如今这种问题被称为VED（vaccine-enhanced disease）或ERD（enhanced respiratory disease）。在灭活疫苗后，也相继出现了其他技术路线的RSV疫苗，主要包括减毒活疫苗、重组蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等。但历史上的RSV疫苗临床试验均以失败告终，原因主要表现在安全性问题和保护力不足。近两年的临床研发失败案例包括，杨森制药开发的病毒载体RSV疫苗于2022年宣布II期临床终止、Bavarian Nordic的病毒载体RSV疫苗于2023年宣布III期研究中未能显著降低下呼吸道疾病（LRTD）的发生率，因此决定终止该产品的开发计划。直到2023年5月，RSV疫苗的研发终迎来了曙光。葛兰素史克（GSK）公司宣布旗下应用重组蛋白及新佐剂疫苗技术开发的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗 Arexvy 获美国FDA批准上市，用于预防 60 岁及以上人群由 RSV 引起的下呼吸道疾病，成为全球首款获批的RSV疫苗。FDA要求GSK进一步研究评估该RSV疫苗与急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和格林-巴利综合征的风险，GSK还表示将评估该疫苗与房颤的风险。这个成果虽然不完美，但让我们看到这一领域实现零突破的希望。随后2023年6月，辉瑞（Pfizer）公司宣布其开发的RSV重组蛋白疫苗 Abrysvo 获美国FDA批准上市，用于预防60岁及以上成人由RSV引起的急性呼吸道疾病和下呼吸道疾病。2023年8月，该款疫苗经FDA批准通过对孕龄32至36周的孕妇进行主动免疫，预防出生至6个月大的婴儿因呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道疾病（LRTD）和严重下呼吸道疾病。在2023年7月，Moderna向欧洲药品管理局、瑞士药品管理局和澳大利亚药品管理局提交了mRNA技术开发的RSV疫苗mRNA-1345的上市许可申请，并开始向美国FDA滚动递交mRNA-1345的生物制品许可申请，预计最快将于2024年第二季度获批。根据国际卫生组织PATH于2023年9月更新的全球RSV疫苗与抗体药物研发概览图，紧随其后的项目包括中国艾棣维欣生物、日本第一三共、美国Icosavax的三款重组蛋白疫苗，以及法国赛诺菲和美国Meissa开发的减毒活疫苗。在国内，已有多家企业布局RSV的候选疫苗。其中，处于临床阶段的为艾棣维欣，其他疫苗企业如智飞生物、沃森生物/蓝鹊生物、石药集团等，处于临床前研究阶段。表1：国内RSV疫苗研发现状艾棣维欣RSV疫苗ADV110艾棣维欣在2023年5月份曾在学术期刊《Vaccines》上发表RSV疫苗ADV110的I期临床数据【2】。研究论文显示，在18-45岁的健康成年人中，ADV110疫苗具有良好的安全性、耐受性和免疫原性。本次ADV110的II期临床试验是在澳大利亚进行的一项随机双盲、安慰剂对照、剂量探索临床试验，受试者为60-80岁的健康老人，旨在评估疫苗的安全性、耐受性及免疫原性，进而在I期临床试验的基础上积累更多受试人群的安全性和免疫原性数据，并评估后续临床研究的剂量，其临床方案如下图所示。试验分为三组进行，低剂量和高剂量两次免疫组，以及高剂量加强免疫组。该试验共有125名临床受试参与者进入试验列队，其中124名参与者（99.2%）完成所有给药计划，125名参与者（100%）全部完成最后一次给药四周后的随访。安全性数据显示，不同剂量的ADV110疫苗均具有良好的安全性和耐受性，所有组在试验中均没有SAE发生，TRAE的发生率没有随疫苗剂量或频率的增加而升高。在免疫原性评估中，数据显示在接种ADV110疫苗后，与免疫前的基线水平相比，所有组的抗原特异性抗体几何平均浓度（GMC）都有所增加，且各组反应率均超过80%。相对于低剂量ADV110（10µg）两次免疫组，给予高剂量ADV110（20µg）两次免疫组，可在后续观察期持续产生抗体，表现出更强的免疫反应，且统计学显著。额外第三次免疫加强会诱导抗体水平进一步增加，在所有观察时间点抗体产生水平均显著高于初始基线测量值。数据证明了ADV110从低剂量到高剂量队列与剂量相关的抗体增强特性，多次免疫在抗体应答中也呈现出重要作用，显示了良好的免疫原性与量效关系。据论文介绍，RSV疫苗ADV110的设计初衷是产品既能具有良好的免疫原性且同时能够抑制与VED风险相关的过度的T细胞反应。避免VED风险是用于儿童预防性RSV疫苗的一个决定性因素，根据已有数据，艾棣维欣的ADV110具备开发为一款优秀的老年人和儿童RSV疫苗的潜力。采用重组蛋白与新佐剂技术的ADV110，其研发进度现已跻身国际最前列，成为中国RSV疫苗领域与跨国企业竞争的明星选手。论文链接：1. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.10.26.23297584v12. https://www.mdpi.com/2076-393X/11/5/999