Ring Dermoid of Cornea

10月14日，远大医药发布公告，本集团用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤的全球创新放射性核素偶联药物（RDC）ITM-11的一项III期临床研究（COMPETE桥接研究）的申请，近日已获得国家药监局正式受理。 COMPETE桥接研究是一项前瞻性、随机、对照、开放性、多中心III期临床研究，拟在中国入组超过60例患者，旨在评估ITM-11多肽受体放射性核素治疗（PRRT）对比标准治疗，在不可手术、进展性、高分化1级或2级、生长抑素受体阳性（SSTR+）的胃肠或胰腺神经内分泌瘤（GEP-NETs）患者中的有效性和安全性。 此前本集团已于今年三月获得药监局批准开展ITM-11针对高分化侵袭性2级和3级GEPNETs的III期临床研究（COMPOSE研究），目前该临床研究正在顺利推进中。此次COMPETE桥接研究将有望进一步扩大ITM-11产品的适用人群，有望实现该产品对于胃肠胰腺神经内分泌瘤各阶段病程的全方位覆盖。 ITM-11是一款基于放射性核素偶联技术靶向杀伤治疗GEP-NETs的RDC药物，该产品是将无载体177Lu与生长抑素类似物偶联，通过与GEP-NETs表面高水平表达的生长抑素受体（SSTR）结合靶向杀伤肿瘤细胞。与目前常用的有载体177Lu核素产品相比，无载体的177Lu拥有更高的比活度和纯度，而且生产过程中产生的长半衰期杂质少，放射性废物更易于处理。该产品已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等机构的孤儿药资格。

一场由“核”引发的创新药新赛道风口已经到来。 据Evaluate的预测，2026年放射性药物疗法的年销售额将超过60亿美元。如果算上诊断试剂，市场规模还要翻一番。核药正迅速成为MNC和投资者的新宠。 过去几年，核药领域共进行了约86笔战略交易，特别是2022年，交易数量相比2021年翻了近3倍。从融资事件来看，核药领域发生的融资数量稳步上升。融资规模也在提高。如2023年前三季度的平均融资额（5100万美元）已经是2018年2600万美元的2倍。 今年部分MNC在核药领域的重磅交易，根据公开信息收集整理 到了2024年，核药赛道非但没有熄火，反而越烧越旺，已然成为全球制药巨头们的必争之地。 就在9月份，赛诺菲以3.2亿欧元的投资，宣布加入“核药”市场竞争，与RadioMedix和Orano Med达成独家许可协议，共同开发基于同位素铅（lead）的放射性配体疗法（RLT）用于癌症治疗。 赛诺菲此次进军核药领域，是其在医药版图上的又一战略性扩张。特别是在拳头产品度普利尤单抗专利即将在未来几年到期的情况下，赛诺菲迫切需要找到能够接棒的产品。 尽管过去2年，已有多个重磅交易，但到了2024年多家MNC非但没有放缓节奏，反而大额交易频出，各自积极入局。像诺华和拜耳这类MNC已经开始深度参与核药领域。特别是诺华，经过几年布局，已然成为核药领域的领跑者。 诺华的高举高打 诺华是近几年核药领域动作最大的MNC，到了2024年，他的脚步依然没有慢下来。 2024年4月底，诺华与PeptiDream签署了一项价值总价值约29亿美元的合作协议（包含1.8亿美元预付款，27.1亿美元里程碑以及一定比例的销售分成），共同开发多款大环肽靶向偶联核药。这是两家公司2019年达成环肽PDC合作之后又一次牵手。 作为核药龙头，诺华的治疗性RDC药物也被视为ADC之后的热门偶联药物方向之一，而将其与环肽结合，或许会是RDC之后又一次成功的迭代。 紧接着在5月2日，诺华宣布收购Mariana Oncology，以加强放射性配体疗法的布局。根据协议条款，诺华将支付10亿美元预付款，并在完成预定里程碑后再支付7.5亿美元。 Mariana Oncology成立于2021年，聚焦开发靶向肽核药，其核心资产MC-339是一种基于锕的放射性配体疗法，正在研究用于治疗小细胞肺癌，其靶点并未披露。此次收购后，诺华不仅获得了Mariana Oncology的配体发现平台，还获得了放射偶联平台，能利用α和β放射性核素满足不同的治疗需求。 可以看到诺华在核药的布局已经开始向下一代渗透。之所以诺华有这样的底气，来自其核药商业化的回报。 诺华整体收购核药企业建设核药能力，据公开信息整理 2017年，诺华以39亿美元收购了Advanced Accelerator Applications（AAA），从而获得了用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的Lutathera。 第二年，诺华首款RDC药物Lutathera便获得FDA批准上市，时至2023年，该药销售额达6.05亿美元，同比增长28%。今年上半年Lutathera以16%的增速实现收入3.44亿美元。 2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte，进一步得到了治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的放射配体疗法Pluvicto，其后于2022年获批上市。 上市当年，Pluvicto即实现收入2.7亿美元，2023年继续放量，全年销售额9.8亿美元，同比增长超260%，成为全球年销售额最高的放射性治疗药物。今年上半年，Pluvicto以45%的增速实现收入6.55亿美元，今年大概率能突破10亿美元大关。表现如此抢眼，诺华还在推进Pluvicto用于更前线的治疗方案，及拓宽适用人群。 两款RDC药物商业化的成功，让诺华开始持续下注核药。 全面出击，扩充管线 消化了两家公司的资源，诺华已经拥有评估核药的能力，开始收购产品权益。 这段时间，诺华将目光瞄向处于研发早期的产品，既降低了交易金额，还能获得不同的辐射粒子、不同的靶点以及不同适应症。比如通过对于几款处于临床1/2期产品权益的收购，获得了一系列FAP靶点产品，有效拓展了FAP高表达的瘤种。 诺华部分产品权益收购，根据公开信息整理 通过检索Clinicaltrials，发现41项有关FAP靶点放射性药物的临床试验，由企业申请的共有6项，其中3项归属为诺华所有（NCT04939610、NCT05262855和NCT05641896），适应症分别为实体瘤、胰腺导管癌和胃肠道肿瘤。 诺华于2021年7月开启的1项关于Ga-68 FAP-2286和Lu-177 FAP-2286诊疗一体化的临床1/2期试验，是全球首个发起FAP注册临床试验的企业，其他企业启动时间要比诺华晚2年多。也就是说，如果未来3年，诺华的FAP靶向放射性药物成功陆续上市，不仅能带来新的增长曲线，同时还无人能正面竞争。 接下来，诺华开始尝试与其他企业进行战略合作开发。特别是在2021年后，诺华希望通过新的平台技术，改善核药负责靶向部分的分子性能，包括分子量小、穿透性强、亲和力高、靶向性强、体内滞留时间长等，来提高核药疗效和安全性，是核药更贴近临床需求。 此外，诺华也有参与投资核药研发企业，例如通过投资Aktis Oncology可深度孵化a粒子标记技术平台。 正是有了这一系列操作，目前诺华拥有有8条核药管线，除去2个上市产品外，还有6个处于临床1期的管线。 诺华核药管线，数据源自企业财报 对于已经上市的Lutathera，诺华还在扩展胃肠胰神经内分泌肿瘤1线治疗适应症，目前处于临床3期阶段；扩展儿童适应症、胶质母细胞瘤适应症和广泛期小细胞肺癌1线治疗适应症都处于临床2期阶段。 除了积极拓展已上市核药的适应症外，诺华也在开发LU-177标记不同靶点的放射性治疗药物，如胃泌素释放肽受体（GRPR） -NeoB、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素α-v、β-3/5。新的靶点能在多种恶性肿瘤中异常高表达,如乳腺、前列腺、胰腺、肺和中枢神经系统，且均以诊疗一体化策略进行开发。值得注意的是，除诺华外，其余各大MNC或是核药企业也在积极布局Lu-177标记的放射性治疗药物，只是他们的靶点并无明显创新。 诺华Lu-177标记新靶点药物临床试验汇总，数据源自Clinicaltrials 另一款已经上市的Pluvicto，靶点为PSMA。诺华同步开展了3项3期临床试验，均为前列腺癌，通过不同联合治疗方案，以及治疗前移到1线，前列腺癌的分型（少转移性前列腺癌），预计未来几年适应人群范围还将持续扩宽。 AAA802和AAA817这两个同样靶向PSMA的药物则展现出了诺布布局的前瞻性。 以上市的两款RDC药物为例，从药物结构上来看两款药物的核素均为Lu-177，能够产生β粒子射线，半衰期接近一周，适合小体积的肿瘤和转移灶的清除。有它们珠玉在前，RDC的研发也多集中在β核素Lu-177上。可随着研发的深入，药企也开始寻求布局创新核素，α核素开始走向前台。 在α核素中，Ac-225被认为最具前景。因其半衰期达9.9天，长于Lu-177的6.647天，生产、治疗时间更为充足，并且基于其释放的α粒子的特性，结合Ac-225开发的药物，有效性和安全性方面在理论上会比Lu-177更有优势。 不只是诺华，多家MNC都围绕Ac-225做了布局。 包括诺华17.5亿美元收购的Mariana、礼来14亿美元收购的Point pharma、BMS41亿美金收购的Rayzebio以及阿斯利康20亿美元收购的Fusion，它们旗下均有基于Ac-225开发的管线。频繁的交易也意味着，未来基于Ac-225的产品将是一个重要竞争领域。 考虑到核药在研发、临床、生产和使用等环节都受到严格监管。诺华在核药领域的先发优势还将持续一段时间。 MNC争相布局 让诺华一家独美，显然是其他MNC不愿看到的，核药赛道已经成为MNC的必争之地。 核药商业化之路存在极高壁垒，包括成熟、完备的核药上下游产业链，以及生产、运输等多个环节都需要大量的资金投入。对于核药Biotech来说，想自己走通这条路，难度极大，卖给财大气粗的MNC或许是更好的选择。而通过并购、合作切入新赛道也是MNC的常规操作。 以同样深耕多年核药领域的拜耳为例，尽管早在2013年，拜耳研发的镭-233药物Xofigo便获批上市用于治疗前列腺癌。但此后拜耳还是陆续通过收购Algeta、Noria和PSMA Therapeutics等公司，来加强其在核药领域的研发和市场影响力。 通过这些收购，拜耳不仅获得了基于锕-225和一种靶向前列腺特异性小分子抗原（PSMA）差异性α放射性核素疗法的专有权。还扩大了拜耳现有的肿瘤靶向α疗法（TAT）产品组合。此后在2023年5月，拜耳与Bicycle Therapeutics plc达成一项战略合作，共同开发多个双环肽靶向放射偶联药物。 其他MNC如阿斯利康、罗氏和礼来等也通过股权投资、技术引进等方式积极进入核药领域。如礼来在2023年10月宣布收购POINT Biopharma，获得了包括PNT2002和PNT2031在内的多款处于临床后期的核药物。 2023年12月，BMS以41亿美金收购成立仅三年多的核药公司RayzeBio，将核药市场推向新的高潮。2024年3月，阿斯利康宣布收购Fusion Pharmaceuticals，获得了基于同位素锕（actinium）的放射偶联药物管线，以及其他相关研发与生产设施。 罗氏和默沙东在核药领域的布局主要是合作。例如默沙东早在2021年就与Fusion达成合作，主要是评估核药与K药的联合疗法；2023年3月，默沙东又与Ratio Therapeuticsd合作推进核药研发。罗氏则通过在2023年9月与PeptiDream达成一项超10亿美金核药研发合作进入核药领域。 阿斯利康在今年3月用24亿美元收购Fusion Pharmaceuticals入局核药，但早在2020年，阿斯利康便与Fusion达成开发和商业化下一代α核素放射性药物和治疗癌症联合疗法的合作。2023年4月，Fusion宣布其新药IND申报获得受理，将携手阿斯利康共同开发。那么此次的收购也就顺理成章了。 从阿斯利康的角度来看，Fusion也颇具价值。首先，它拥有的α核素平台和较为领先的产品管线。Fusion的225Ac-PSMA虽然进度并非靠前，但也算第一梯队。其次便是Fusion特殊的Linker设计平台，可以减少未结合的药物分子在体内的循环，从而增加安全性。Fusion可以通过该平台源源不断地利用经验证的前体来产生FPI-2068这样的组合分子，使得临床候选药物的验证性更具优势。最后便是其Ac-225的生产以及CMC能力。 通过并购完成对供应链和生产配送能力的建设成为MNC入局的固定打法。当然，核药自身的属性也使得核药Biotech们被MNC收购是最佳的选择之一。毕竟，核药的商业化困难重重。 MNC核药如何落地国内市场 即便是诺华，也在核药的商业化上遭遇过挑战。 中国同位素与辐射行业协会预计2025年，国内放射性药物市场规模将达到93亿元人民币，到2030年，市场规模将进一步增加至260亿元人民币。面对这样一个市场，诺华自然不会放弃。 根据CDE官网的信息，诺华自2000年起，便着手在国内准备启动核药的研发。根据临床试验的申请可以看出在国内市场的研发策略也是保持了诊疗一体化、适应症扩展及治疗前移。 值得注意的是，诺华安排进入国内临床开发的仅有标记Ga-68的放射性诊断药物，以及标记LU-177的放射性治疗药物。直到2023年，因全球同步开发策略，诺华才将诊疗一体化的NeoB引入。 不仅只有临床，为配合Pluvicto在国内获批上市，诺华做了不少准备。 由于Pluvicto的有效期从工厂包装好开始计时只有5天（Lutathera只有3天），因此在目标市场建厂生产成为刚需。为此，诺华在中国投资设立了一家全新的放射性药物生产基地，确保供应能覆盖中国及周边地区。生产基地位于浙江省嘉兴市海盐县核技术应用（同位素）产业园，投资总额预计超过6亿元人民币，计划在2026年底投入生产。 此外，诺华中国将在现有乳腺癌团队、血液肿瘤团队、肺癌和实体瘤管线团队的基础上，新组建放射配体疗法团队，加速国内对创新型放射配体产品的引入，以尽快触达国内患者。 诺华CEO曾在JPM 2024上明确表示了对于核药价值的认可和长期投入，相信在未来几年核药带来的营业收入将大幅度增加，核药收入将占其年度总营业收入极大比重。 随着越来越多MNC的入局，核药研发进程将进一步加快，也推动了医药行业在肿瘤治疗领域的创新。随着越来越多的药企加入，核药赛道正迎来前所未有的繁荣期，未来随着越来越多核药的上市和产业链的完善，核药势必能成长为新一代癌症主流疗法。至于谁能率先冲线，不仅取决于各自的研发能力和商业化决策，还要看谁能更好地满足临床需求和患者利益。 * 参考资料： 《nature》The radiopharmaceutical renaissance: radiating hope in cancer therapy doi.org/10.1038/d43747-024-00014-w 国家核安全局《2030年→260亿！国内放射性药物市场规模持续扩增》 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 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·Global XDC 2024· 2024年9月12日，由药明合联WuXi XDC和佰傲谷BioValley共同主办的第三届生物偶联药全球创新峰会（Global XDC 2024）在无锡君来洲际酒店圆满落幕。大会以“探索偶联药的无限可能”为主题，汇聚了千余名来自美国、欧洲、新加坡、日本、韩国、印度、中国台湾、中国香港、马来西亚等海内外领军企业家、顶尖科学家、创新者、和生物偶联药行业的各界专家，通过主题报告、专题讨论、行业展览、闭门领袖峰会等方式，全面聚焦下一代ADC技术和新型偶联药物的创新路径和未来发展蓝图，包括前沿技术平台的探索和优化、连接子技术的创新、新型有效载荷的开发、以及从靶点识别到临床前候选药物（PCC）的早期研发流程，CMC挑战和商业化策略等。为期两天的峰会现场，来自产、学、研、医等各路精英深入探索生物偶联药领域的创新突破和发展趋势，共同推动ADC和XDC行业的创新发展，促进合作，携手引领行业迈向新的发展前沿。 “在全球生命科学创新浪潮中，生物偶联药行业正迎来前所未有的发展机遇。技术日新月异，创新层出不穷。这次全球创新峰会聚焦主论坛和四大核心论坛，致力于深化对现有ADC技术平台的创新理解，并拓宽从ADC至XDC新型疗法的视野，全面推动生物偶联药领域的多维度创新与进步。我们既聚焦ADC从实验室到商业化的路径优化，也践行从研发到生产的一体化加速策略，并充分助力合作伙伴展示和分享ADC领域的最新研究成果，共同探索如何将科学发现转化为改善患者生活的新药物。我们相信，通过本届大会的深入交流和合作，我们将共同开启ADC行业发展的新篇章，为人类健康事业贡献力量，并迎接生物偶联药行业更加辉煌的未来。” 会议主论坛呈现了一系列精彩的演讲，介绍了ADC和新型生物偶联药领域的最新突破性进展。 ✦ 左右滑动，查看更多 ✦ 主论坛的主要议题包括Genmab公司的Rina-S新型连接子技术，这是一种推动下一代治疗方法的创新ADC平台技术。Mythic Therapeutics公司分享了其cMET ADC的创新蛋白工程技术，Orum Therapeutics公司介绍了首个降解剂抗体偶联药（DAC）的开发，展示了ADC领域的一种全新策略。映恩生物创始人兼首席执行官朱忠远博士分享了对ADC未来发展的前瞻性展望。Hummingbird公司推出了其新型双载荷ADC平台，进一步扩展了靶向癌症治疗的潜力和前景。 Nectin Therapeutics公司详细介绍了其靶向Nectin-4的潜在同类最佳ADC，展示了其在癌症治疗领域的潜力。Janssen的演讲嘉宾给全场观众带来的主题演讲重点强调了生命科学领域生态圈内通力合作的重要性，携手赋能加速把科学发现转化为临床价值，惠及患者。默克分享了关于单克隆抗体中间体和ADC工艺的质量源于设计(QbD)考量因素，Adcytherix SAS介绍了一种新型ADC免疫治疗药物，为免疫疗法提供了新思路。 主论坛重点讨论了如何通过战略合作加速新型抗体药物偶联物（ADC）的开发，将科学发现迅速转化为惠及全球患者的创新药物。药明合联首席技术官朱梅英博士介绍了公司自主研发的WuXiDAR4偶联技术。这项技术无需对抗体进行工程改造，也无需添加任何酶，就能将均一结构的D4组分提高到70%以上。这使得WuXiDAR4 ADC展现出更佳的体内药效和更稳定的药代动力学（PK）特性。临床数据表明，WuXiDAR4 ADC在临床试验中表现出更好的耐受性。目前，全球已有7种采用WuXiDAR4技术的ADC进入临床阶段。朱博士还介绍了药明合联在支持商业化生产的工艺开发、工艺验证以及分析方法验证方面的雄厚实力和丰富经验。这些能力及经验使得从晚期开发到生物制品许可申请（BLA）的申报过程可以缩短至24至36个月。 大会分论坛同样也精彩纷呈，紧跟技术前沿，直面行业挑战。 ✦ 左右滑动，查看更多 ✦ 下一代ADC的技术进展 分论坛现场，嘉宾们聚焦ADC领域的最新技术前沿，涵盖新靶点的探索、连接子技术的创新，以及新型有效载荷的设计等话题。专家们深入探讨了如何通过ADC技术平台的创新和优化，构建更好疗效和安全性的下一代ADC药物。 新型生物偶联药的发展 嘉宾们分享了引领XDC新型疗法的众多创新成果，比如RDC，AOC，PDC等，以及新的偶联技术，双载荷药物和新的治疗应用，这些全新的探索为治疗多种重大疾病提供了更广泛的潜力和前景，为未来的药物开发开辟了新的路径。 从靶点识别到临床前候选药物（PCC）的早期研发 在ADC等生物偶联药的开发流程中，PCC是关键的早研阶段，覆盖从概念到临床前候选分子的一系列流程。相比于传统的药物治疗，生物偶联药物的早期研发更加复杂，从概念到临床前候选分子的确立等一系列流程具有很多不确定性。演讲嘉宾们为参会者提供了一个深入了解生物偶联药早期研发流程的宝贵机会，并分享了在这一领域如何快速将科学发现转化为具有临床价值药物的最新研究成果。 CMC挑战和商业化策略 ADC等偶联药物结构高度复杂，横跨大分子和小分子等多学科，ADC工艺开发和生产在产业化过程中极具挑战性。本届峰会专家们提供了关于如何加速工艺开发，克服生产挑战、确保监管合规和优化市场进入策略的见解，为生物偶联药物的商业化之路提供了宝贵的指导。 ✦ 左右滑动，查看更多 ✦ 本届全球创新峰会不仅是一个展示最新科研成果的平台，更是一个促进全球合作、推动行业发展的盛会。通过关键议程的深入讨论，大会展现了生物偶联药物领域的创新活力和未来发展的广阔前景。药明合联作为本次会议的主办方之一，再次展现了其在推动生物偶联药创新和加速药物开发进程中的全球领导地位。 作为全球领先的生物偶联药CRDMO，药明合联持续深耕技术平台和产线建设，以满足日益增长的行业需求，提供从早期研发到商业化生产的全链条服务，端到端的解决方案，加速创新ADC疗法的开发和商业化进程。为满足全球行业强劲且不断增长的需求，药明合联在2023年9月推出自主设计的首个mAb/DS双功能生产线（BCM2 L1），并成功启动GMP生产，提供从抗体中间体到生物偶联药原液的端到端生产。同时，药明合联在无锡基地进一步扩大产能，新增的mAb/DS双功能生产线 （BCM2 L2）将于2024年第四季度投入运营。生物偶联制剂生产线XDP3正在建设中，预计将于2025年第二季度投入运营。此外，公司位于新加坡的一体化生产基地已于 2024 年 3 月破土动工，目前顺利推进并预计于 2025年末/2026年初投入运营。 作为全球生物偶联药领域的行业盛会，第三届创新峰会不仅标志着ADC和生物偶联物技术发展的重要里程碑，更彰显了广大行业人士不断进取、为全球患者带来新希望的努力。除了主题论坛外，大会期间还举办了一系列活动，包括闭门会议、圆桌讨论，“一对一”会谈，以及ADC和生物偶联物领域最新产品和技术成果展览，为全体参会者提供了一个深度交流和合作的平台，推动了生态圈的共同进步和发展。 伴随峰会圆满落幕，我们将满怀信心地期待这些行业的科学发现、创新工艺技术和研究成果能够及时转化为医疗突破，加速满足未尽的临床需求，造福全球患者。生物偶联药全球创新峰会，我们明年再见！