Dystonia, Dopa-Responsive, Due to Sepiapterin Reductase Deficiency

摘要：季节性流感由甲型和乙型流感病毒引起，每年在全球范围内传播，导致大量发病和死亡 。接种流感疫苗是预防流感的有效措施，但传统鸡蛋培养的疫苗存在局限性，如病毒抗原位点的适应性突变降低疫苗有效性 。日本在过去十年开发了基于哺乳动物细胞培养的流感疫苗生产系统 。本文总结了日本在细胞培养季节性流感疫苗方面的进展，包括建立认证细胞系、评估病毒分离效率和抗原性、开发检测外源病毒的方法等，同时讨论了该疫苗在实际应用中面临的技术和其他方面的挑战 。一、引言世界卫生组织估计，全球每年的流感疫情会导致 10 亿人感染，其中 300 - 500 万人病情严重，约 29 - 65 万人因呼吸道疾病死亡 。流感疫苗是预防流感感染的最有效手段，在病毒株与疫苗株抗原匹配良好时，能降低普通人群 40 - 60% 的患病风险 。然而，流感病毒每年都在快速进化，在鸡蛋中培养病毒可能导致循环病毒株与疫苗株的抗原不匹配，降低疫苗效果 。为解决这一问题，日本开发了基于细胞培养的流感疫苗生产系统，与传统鸡蛋培养的疫苗相比，它具有大规模连续供应、微生物污染风险低、无严重过敏反应风险、免疫原性增强、易于制造和生产、生产灵活性高以及可避免血凝素抗原位点的鸡蛋适应性突变等优势 。目前，已有两种基于细胞培养的流感疫苗获批，分别是 Flucelvax Quadrivalent 和 SKYCellflu 系列疫苗 。自 2017/2018 流感季节起，世界卫生组织开始提供基于鸡蛋和细胞的季节性流感候选疫苗病毒（CVVs）株建议 。二、日本在细胞培养流感疫苗方面的努力1.建立认证的 NIID - MDCK 细胞系：MDCK 细胞是分离和繁殖多种流感病毒的合适底物，但对某些病毒株的繁殖存在局限性 。日本从亲本 MDCK 细胞系开发出一种新的贴壁 NIID - MDCK 细胞系，用于从原始临床标本中分离流感病毒 。该细胞系在无血清和无蛋白的细胞培养基中生长，其生物学特性经过评估，质量由专业公司确保，以满足生产细胞源流感疫苗的要求 。2.评估流感病毒在 NIID - MDCK 细胞系中的分离效率：将临床标本直接接种到 NIID - MDCK 细胞系中，通过 HA 测试评估流感病毒的生长特性和分离率 （原文 Table 1 和 Table 2，展示病毒在 NIID - MDCK 和传统细胞系中的分离效率和 HA 滴度数据，直观对比不同细胞系对不同病毒的分离效果）。结果显示，该细胞系能成功繁殖 A (H3N2) 和乙型流感病毒（山形和维多利亚系），且 HA 滴度较高；对于 A (H1N1) pdm09 病毒，虽然其在该细胞系中的繁殖有限且 HA 滴度低于传统 MDCK 细胞系，但通过选择高病毒载量的临床标本仍可高效分离 。不过，目前临床中发现 A (H3N2) 病毒在 MDCK 细胞中复制不佳且易发生抗原变异，这一问题在 NIID - MDCK 细胞系中也未得到明显改善，需要寻找替代策略 。3.对 NIID - MDCK 细胞分离株进行抗原分析：在鸡蛋培养季节性流感疫苗的过程中，疫苗株可能发生遗传变化，导致抗原改变 。为评估 NIID - MDCK 细胞系中流感病毒在传代过程中的遗传和抗原变异，研究人员对细胞分离株的 HA 和 NA 基因进行测序分析，并使用血凝抑制（HI）试验评估氨基酸替换对病毒抗原特性的影响 （原文 Table 3，呈现 NIID - MDCK 细胞系中分离病毒的特性，包括与原型病毒的抗原性对比情况）。结果表明，虽然细胞分离株存在多种氨基酸替换，但大多数分离株与原型病毒的抗原性相当，可用于建立疫苗种子病毒 。4.开发检测外源病毒的多重实时聚合酶链反应（PCR）检测方法：疫苗生产过程中可能会受到外源病毒的污染，威胁疫苗安全 。研究人员开发了一种快速、灵敏的多重实时 PCR 检测系统，用于检测临床标本和 MDCK 细胞中常见的 42 种病毒 。对 34 株 NIID - MDCK 分离株的检测显示，未检测到外源病毒基因组，且该细胞系对多种常见呼吸道病毒的敏感性较低，经过多次传代后，这些病毒的基因组拷贝数会下降至检测限以下（原文 Table 4，展示不同病毒在 NIID - MDCK 细胞分离株中的基因组拷贝数变化，直观呈现该细胞系对各种病毒的清除能力）。这表明从安全性角度来看，NIID - MDCK 细胞系是分离和繁殖流感病毒的合适底物。5.开发高产流感病毒的改良 NIID - MDCK 细胞系：鉴于 NIID - MDCK 细胞系在分离和培养流感病毒方面与传统 MDCK 细胞系相比优势不明显，研究人员进一步开发了改良的 NIID - MDCK 细胞系。通过干扰 RNA 技术降低细胞中人类干扰素调节因子 7（IRF7）基因的表达，构建了 NIID - MDCK - shIRF7 细胞系。实验表明，在感染 48 - 96 小时后，该细胞系中甲型和乙型流感病毒的 HA 滴度比对照细胞系提高了 2 - 8 倍（原文 Table 5，对比不同细胞系中流感病毒的 HA 滴度，突出改良细胞系的高产特性） 。这说明低 IRF7 表达水平的 NIID - MDCK 细胞系可用于提高细胞培养季节性流感疫苗的生产能力。6.开发细胞培养季节性流感疫苗的体外效力测试方法：单辐射免疫扩散（SRD）试验是国际公认的测定流感疫苗效力和稳定性的质量控制方法，但此前没有用于测定细胞培养季节性流感疫苗 HA 含量的方法 。日本研究人员从细胞源流感 CVVs 制备了参考血清和纯化初级液体标准品（PLS），用于校准 SRD 中的抗原参考试剂 。虽然制备的 PLS 中含有少量细胞碎片，但纯度较高（非病毒蛋白少于 5%） 。通过将标准参考抗原和细胞源疫苗溶液置于血清加样琼脂糖凝胶的孔中，可测定疫苗中 HA 的相对滴度 。结果显示，使用完全源自细胞培养疫苗病毒的 SRD 试剂测定的 NIID - MDCK 细胞系中分离的四价疫苗中各抗原的 HA 含量基本相当（约为每 0.5mL 含 15µg HA） 。这表明 SRD 试验也可用于测定细胞培养季节性流感疫苗的 HA 含量 。三、细胞培养季节性流感疫苗实际应用的进一步挑战尽管日本在细胞培养季节性流感疫苗的开发方面取得了一定进展，建立了相关的生产流程和质量控制体系，但在实际应用中仍面临诸多挑战 。在技术层面，目前难以高效分离多种季节性流感病毒，且在分离过程中容易引入 MDCK 细胞适应性突变 。在其他方面，与鸡蛋培养的流感疫苗相比，细胞培养疫苗的生产成本相对较高；季节性流感在公共卫生紧急风险中的优先级相对较低；能够开展疫苗研发的研究机构存在功能有限、人力资源不足以及产学研合作不够紧密的问题；疫苗研发的战略研究资金不足；投资疫苗生产设备存在财务风险；而且目前缺乏足够证据证明开发细胞培养流感疫苗的益处和有效性 。因此，需要鼓励日本的制药公司、大学和研究机构参与疫苗研发，并加强与海外机构的合作，以推动细胞培养季节性流感疫苗在日本的实际应用 。四、结论在过去十年里，全球许多国家都在开发不依赖鸡蛋技术的新型季节性流感疫苗平台，日本在细胞培养季节性流感疫苗的研发上也取得了显著成果 。日本不仅开发出了有效的细胞培养季节性流感疫苗生产菌株，建立了质量控制系统，还将认证的 NIID - MDCK 细胞系列入了世界卫生组织推荐名单，为全球疫苗研发做出了贡献 。然而，细胞培养季节性流感疫苗在实际应用中仍存在一些问题，如病毒分离率有限、生长不佳、抗原性改变等 。尽管临床研究表明细胞培养的灭活流感疫苗比鸡蛋培养的更有效，但仍需通过产学研合作，进一步探索更有效的策略，以充分发挥细胞培养流感疫苗的优势 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

第12届PCV论坛 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者主要的眼部并发症，而在DR的进展中，糖尿病黄斑水肿（DME）是患者视力下降的主要原因。Müller细胞是哺乳动物视网膜中主要的神经胶质细胞之一，在维持内环境稳态和神经元结构完整性、稳定性以及信号转导等方面具有重要作用。人类视网膜中的Müller细胞是直接参与DME发病过程的关键结构之一。在2024年海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专委会第十二届PCV论坛暨黄斑病年会上，山东大学齐鲁医院的王红教授基于研究数据和自身丰富的临床经验，就“DME中Müller细胞的作用”这一话题进行了详细阐述，为眼科医师更好地治疗DME拓宽了诊疗思路。 1 DME积液平稳控制的重要性 2018年以后，眼科医师越来越关注DME积液的吸收，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在DME积液吸收中大显身手，如何尽早、尽量、稳定地将DME积液控制在可控范围内，是眼科医师一直关注的重要课题。 ■ 尽早消除积液可快速改善患者的视力： Protocol T事后分析显示[1]，中心凹1mm的视网膜内液（IRF）每降低10nl，最佳矫正视力（BCVA）平均提高0.15个字母数；中心凹1mm的视网膜下液（SRF）每降低10nl，BCVA平均提高0.34个字母数（图1）； 图1. 中心凹1mm内积液每减少10nl，BCVA的变化情况 ■ 尽早消除积液有利于恢复椭圆体带（IS/OS）的完整性： 一项回顾性研究显示[2]，DME消退后，DME持续时间较短的患者更有可能拥有完整（恢复）的IS/OS（图2）； 图2. IS/OS始终破坏组，DME持续时间更长 ■ 尽量消除积液，可改善患者的视力预后： 一项真实世界研究显示[3]，积液完全消退患者，第1年视力改善比积液残余患者多12个字母（图3）； 图3. 积液完全消退患者，第1年视力改善比积液残余患者多12个字母 ■ 黄斑中心凹厚度（CST）平稳，控制患者2年视力获益高2.35个字母： Protocol V事后分析显示[4]，CST的大幅波动预示着DME患者在2年终点时的视力结局更差（图4）。 图4. CST的大幅波动预示着DME患者在2年终点时的视力结局更差 尽管眼科医师已经非常重视DME积液的吸收，但是真实世界临床研究发现，仍有相当一部分患者存在治疗不足的情况，抗VEGF单药无法完全解决水肿问题。在水肿消退不彻底、残余水肿持续存在的情况下，患者的外层视网膜会遭到严重破坏，进而导致患者的视力出现不可逆性损伤。由此也引发一个思考，除了血-视网膜屏障破坏、血管内皮细胞紧密连接破坏以外，可能还有其他因素参与DME积液形成，造成水肿波动。 2 Müller细胞受损与DME积液 DME的实质是血管渗漏导致的黄斑积液（图5），分为IRF和SRF。IRF除了与血-视网膜屏障有直接关系以外，与Müller细胞的引流功能也存在密切联系，Müller细胞的引流功能出现障碍后就会导致积液出现，因此眼科医师对于IRF的关注度提升之后，也会引入对Müller细胞的关注。IRF除了会造成视力下降，造成光传输衍射或受阻，还会造成神经感觉层光传输障碍，并造成双极细胞或光感受器细胞的轴突出现拉伸变化，阻止光感受器向神经节细胞的信号传递。1999年，DME被分型为海绵状弥漫性视网膜增厚（DRT/SDRT）、黄斑囊样水肿（CME）和浆液性视网膜脱离（SRD）。CME中包含许多与Müller细胞相关的生物标志物，例如DRIL、桥状连接、视网膜囊内高反射物质（ICHRM）等。 图5. DME的实质是血管渗漏导致的黄斑积液 王红教授随即分享了一位长达9年应用抗VEGF治疗的DME患者的治疗过程（图6、图7），该患者于2015年~2024年持续治疗，总计给予抗VEGF治疗34针（雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普）。在治疗过程中，IRF起起伏伏，不停复发，但是随着规范治疗进程的推进，患者的水肿囊腔慢慢消退，并呈现出不同的表现，除了形态、直径大小有变化以外，水肿囊腔内容物有清亮液体、高反射物质和高反射点（图8），这种情况与Müller细胞密切相关。 图6. 患者基本情况 图7. 患者初诊时眼底检查 图8. 患者不同时期水肿囊腔的不同表现 1851年，德国解剖学家Heinrich Müller在视网膜上发现了一种新的大胶质细胞——Müller细胞。每个Müller细胞与一个视锥细胞、大约十个视杆细胞以及几个视网膜内神经元相连，这些神经元被称为视网膜神经元的柱状微孔，是视觉“前向信息处理”所需的最小功能单元。Müller细胞的主要功能是调节细胞膜内外离子和水的平衡、调节代谢、恢复神经递质和抗氧化。在无明显血管造影血管渗漏的情况下，Müller细胞肿胀也会导致CME的发展。非人类灵长类动物黄斑组织学切片可见，当IRF和SRF存在时，会直接造成Müller细胞的形态发生异常。 胶质反应性是DR的早期特征。高血糖早期，三种神经胶质细胞的反应性表现为Müller细胞增生、星形胶质细胞密度降低和小胶质细胞活化。胶质反应性变化早于血-视网膜屏障的破坏，高血糖刺激会造成Müller细胞的细胞膜中钠钾ATP酶异常，以及VEGF和Kir4.1表达异常，最终造成细胞内水肿（图9）。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种常见于星形胶质细胞中的蛋白质，Müller细胞中GFAP的表达被认为是视网膜损伤的标志物。在糖尿病大鼠动物模型中[5]，可见Müller细胞中GFAP的表达明显增加（图10）。 图9. Müller细胞中VEGF和Kir4.1表达异常的发生机制 图10. 糖尿病大鼠动物模型可见Müller细胞中GFAP的表达明显增加 临床中也有很多和Müller细胞相关的生物标志物： ■ DRIL： 其与Müller细胞和GFAP水平的降低存在相关性。研究可见，基线时存在大片DRIL，是累及中心凹的DME（CI-DME）视力下降的预测因子（图11）。当DRIL出现面积和直径增加时，往往提示患者的Müller细胞已经出现严重的损害，患者抗VEGF治疗的视力预后较差[6-7]； 图11. DRIL是CI-DME视力的预测因子 ■ Müller细胞锥： Müller细胞锥是Gass提出的概念，认为黄斑中心凹存在2种类型的Müller细胞：中心凹的Müller细胞、“Z型”的位于中心凹壁的Müller细胞，中心凹的Müller细胞也称Müller细胞锥。三位DME患者的OCT图像可见（图12），左图中心凹Müller细胞锥完整 （黄色星号）；中图严重DME患者的旁中心凹Z型结构变垂直，难以分辨Henle’s 纤维层和外核层；右图中心凹Müller细胞锥完全破坏（红色箭头）。Müller细胞锥的存在往往提示患者Müller细胞的功能尚可，当Müller细胞锥严重损坏以后，会影响Müller细胞的液体吸收功能以及外丛状层中光感受器的突触形成能力，导致抗VEGF治疗后较差的视力及CST应答； 图12. 三位DME患者中心凹Müller细胞锥图像 ■ ICHRM： ICHRM是DME患者OCT上视网膜内囊腔存在的高反射物质团（图13），且区隔于高反射点或硬性渗出，一般在DME发生7个月后出现，是DME眼OCT的另一项发现，有可能成为一种预测DME预后的新生物标志物，存在ICHRM预示视力结局不佳[8]。在DME患者眼OCT上ICHRM非常多的情况下，可以考虑在基线时联合激素治疗。 图13. ICHRM的OCT特征 小结：王红教授最后总结道，DME的实质为黄斑积液，积液存在会影响视网膜组织/结构，导致视力损伤。持久、平稳控制积液可带来更大视力获益，积液完全消退，视力预后更佳。胶质细胞和炎症因子在DME的发生发展中发挥了重要作用，眼科医师关注Müller细胞和胶质反应性，有助于平稳控制DME，希望未来有更多数据支持Müller细胞的相关研究。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Roberts PK, et al. JAMA Ophthalmol. 2020 Sep 1;138(9):945-953. [2]Muftuoglu IK, et al. Eur J Ophthalmol. 2017 Aug 30;27(5):585-590. [3]Penaud B, et al. J Fr Ophtalmol. 2017;40:839-843.  [4]Starr MR, et al. Am J Ophthalmol. 2021 Dec;232:90-97. [5]Mat Nor MN, et al. J Anat. 2023;243(4):697-705. [6]Sun JK,et al. JAMA Ophthalmol. 2014 Nov;132(11):1309-16.  [7]Sun JK, et al. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2560-70.  [8]Venkatesh R et al. Intracystic hyperreflective material in centre-involving diabetic macular oedema. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2021 Sep;259(9):2533-2544.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际眼科时讯》编辑部）

德国殷格翰 2024年5月10日 /美通社/ -- 近日，勃林格殷格翰发布了BI 764524的I/IIa期研究HORNBILL的积极数据，该研究是首个探索糖尿病黄斑缺血（DMI）治疗选择的研究。研究发现，BI 764524单次和多次玻璃体内给药后耐受性良好，研究达到其主要安全性终点，并显示出潜在疗效的早期迹象 [1] 。 DMI是糖尿病视网膜病变（DR）的一种常见的、不可逆的并发症，可能导致失明 [1],[2],[3],[4] 。当中央视网膜的感光组织长时间未能获得足够的血液供应时，就有可能发生DMI。DMI目前尚无获批疗法。 当前，晚期DR的标准治疗包括玻璃体内抗VEGF治疗或侵入性激光治疗。然而，一些患者尽管接受了这些治疗，病情仍出现进展 [5] 。BI 764524的作用机制新颖，通过抑制Sema3A通路使缺血区域血管再生，可能克服抗VEGF和激光治疗的局限性 [1] 。 斯坦福大学医学院拜尔斯眼科研究所眼科及医学和儿科学教授兼本试验的主要和协调研究者Quan Dong Nguyen（MD, MSc, FARVO, FASRS）表示，"HORNBILL研究的结果非常鼓舞人心。研究结果表明可能存在一条早期干预途径，这条途径可能降低糖尿病视网膜病变患者发生危及视力的不可逆并发症（如DMI）的风险，甚至可能预防这种并发症的发生。视网膜无灌注是糖尿病视网膜病变患者发生视力丧失的关键驱动因素。然而，在HORNBILL研究之前，尚未将视网膜无灌注作为潜在治疗靶点进行探索。" 勃林格殷格翰视网膜健康负责人Ulrike Graefe-Mody（Ph.D.）表示，" 视 网膜疾病（如糖尿病视网膜病变和DMI）带来的视力丧失对生活质量具有破坏性影响。今天分享的研究结果是在实现我们愿景的方向上迈出的重要一步，我们的愿景是开发精准治疗方案，在不可逆损伤发生之前，在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗，以阻止视力丧 失 。我们将启动一项IIb期研究，进一步探索BI 764524的安全性和疗效。" HORNBILL是在2024年视力与眼科研究协会 (ARVO) 年会上勃林格殷格翰展示的23篇摘要之一，这23篇摘要涵盖了勃林格殷格翰的视网膜健康项目组合，包括视网膜无灌注和糖尿病视网膜病变、地图状萎缩和新生血管性年龄相关性黄斑变性的其他研究。 关于 HORNBILL 研究 HORNBILL研究由两部分组成（单次给药剂量递增[SRD]：N=12；多次给药[MD]：N=31），两部分均达到其主要安全性终点，即发生剂量限制性不良事件（SRD）和治疗相关不良事件（MD）的患者人数 [1] 。该研究还达到了其预设的早期疗效标准，即第16周时中心凹无血管区面积相较于假注射组达到稳定状态（p<0.2） [1] 。这表明BI 764524可能对改善视网膜无灌注产生积极影响，并且可能阻止微血管进一步缺失 [1] 。即将进行的CRIMSON试验是一项IIb期试验，旨在进一步评估BI 764524在DR患者中的安全性和疗效，该研究将在今年晚些时候开始招募受试者。 关于试验（ NCT04424290 ） 这项I/IIa期试验评估了BI 764524在既往接受过全视网膜光凝术治疗的糖尿病视网膜病变（DR）伴糖尿病黄斑缺血（DMI）患者中的耐受性 [1] 。本试验包括两部分，首先进行单次给药剂量递增（SRD）部分，随后进行多次给药（MD）部分，BI 764524的给药途径为玻璃体内注射 [1] 。 单次给药剂量递增部分 在非随机、开放性、SRD部分，12例患者接受了玻璃体内BI 764524给药，剂量如下：0.5（n=3）、1.0（n=3）或2.5 mg（n=6） [1] 。主要终点是发生剂量限制性事件（DLE）的患者人数；次要终点是发生药物相关不良事件（AE）和任何眼部AE的患者人数 [1] 。 SRD部分患者的平均年龄为61.8岁 [1] 。SRD部分未报告DLE [1] 。4例患者的研究眼发生5起眼部AE，均与研究药物不相关。最高试验剂量（BI 764524 2.5 mg）确立了安全性，因此应用于MD部分 [1] 。 多次给药部分 在随机、设盲、假注射对照、MD部分，31例患者每隔4周（基线、第4周和第8周）共接受三次玻璃体内BI 764524 2.5 mg给药（n=21）或假注射（n=10），随后接受为期14周的随访，直至第22周研究结束 [1] 。主要终点是发生药物相关AE的患者人数；次要终点包括发生眼部AE的患者人数、中心凹无血管区（FAZ）面积较基线的变化，最佳矫正视力（BCVA）和中央视网膜厚度（CRT） [1] 。 MD部分患者的平均年龄为59.5岁 [1] 。7例患者发生眼部AE（研究眼；BI 764524组3例患者发生4起AE，假注射组4例患者发生6起AE），其中1起AE被报告为与研究药物相关（玻璃体飞蛾症） [1] 。此外，还发生1起全身性AE（研究者认为事件加重与研究药物相关）。无眼内炎症或闭塞性视网膜血管炎病例 [1] 。 基线时，平均BCVA为65.2个字母，平均FAZ面积为0.65 mm，平均CRT为252 mm [1] 。HORNBILL研究达到了预设的早期疗效标准，即第16周时FAZ面积相较于假注射组达到稳定状态（p<0.2）。在较短的试验期内，其他次要疗效终点未显示相关变化。 关于 BI 764524 BI 764524是一种人源化单克隆抗Sema3A抗体，预期可使缺血区域的血管再生，并减少视网膜渗漏，有望解决视网膜疾病中的视网膜无灌注问题。该化合物由勃林格殷格翰发现并开发，是该公司视网膜疾病研发项目组合的一部分。 关于糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑缺血 每3例糖尿病患者中就有1例受到糖尿病视网膜病变的影响，该疾病构成了工作年龄段成人视力丧失的主要原因。这是一种发病率不断增长的流行病，预计其发病率会随着全球糖尿病发病率的升高而不断增长。糖尿病黄斑缺血（DMI）是糖尿病视网膜病变的一种并发症，可能引起缓慢进展的不可逆视力丧失。 参考文献 [1] Nguyen QD, Jhaveri C, Habib MS.Oral presentation at the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2024.Abstract number: 959 [2]Marques IP, et al. Diabetes 2019;68:648–653 [3] Sim DA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:2353–2360 [4] Tey KY, et al. Eye Vis (Lond) 2019;6:37 [5] Ip MS, et al. Ophthalmology 2014;122:367–374 关于勃林格殷格翰 勃林格殷格翰是全球领先的生物制药企业，布局人用药品、动物保健两大业务领域。公司研发投入位居行业前列，致力于研究突破性疗法，解决巨大未满足的医疗需求，从而帮助改善或延长生命。自1885年成立以来，勃林格殷格翰一直是独立的家族企业，始终着眼长远发展，将可持续发展理念贯穿全价值链。公司在全球有超过5.35万名员工，服务逾130个市场，致力于打造一个更健康、更可持续、更公平的未来。更多详情，请访问： www.boehringer-ingelheim.com