从传染病到癌症：mRNA疫苗和递送策略的发展历程

mRNA疫苗作为一种新兴的癌症治疗方法，近年取得了显著进展。这些疫苗能够编码与肿瘤相关的抗原，从而实现个性化治疗。它们还可以针对癌症特有的突变，克服免疫逃逸机制，通过调控身体细胞功能产生抗原，引发免疫反应，并克服与特定组织相容性白细胞抗原分子相关的限制，抑制肿瘤。然而，成功将mRNA传递到目标细胞仍是一个关键挑战。病毒和非病毒载体（如脂质纳米颗粒和阳离子脂质体）在保护mRNA免受破坏和协助细胞摄取方面展现了巨大潜力。此外，细胞穿透肽、水凝胶、基于聚合物的纳米颗粒和树状分子也被研究用于提高mRNA的传递效率和免疫原性。

mRNA疫苗领域在针对传染病成功后，经历了突破性进展。这些疫苗在提供针对病毒病原体的特异性和引发显著免疫反应方面的成功，激发了对其治疗癌症潜力的研究。传统癌症疫苗包含与癌症相关的抗原（CAAs）、免疫刺激剂和癌症特异性抗原（Ags）。与传统疫苗相比，mRNA疫苗具有多重优势，例如能够编码多种蛋白质、引发强大免疫反应以及快速开发和生产。尽管如此，将mRNA疫苗传递到目标细胞是一个重大挑战。

有效的mRNA传递平台的开发对于mRNA疫苗的成功至关重要，这些平台确保mRNA的稳定性、保护和有效的细胞内传递。各种传递平台被开发出来，以提高mRNA疫苗的效力，同时最小化潜在的不良反应。基于脂质的纳米颗粒（LNPs）在mRNA疫苗开发中起关键作用，它们可以成功地封装和保护mRNA分子，促进细胞摄取，实现内质网逃逸，并帮助有效地转化为抗原。脂质化学和配方技术的最新进展显著提高了LNPs的效力，导致在临床前和临床环境中成功传递mRNA。

病毒载体长期以来被用于基因传递，并作为mRNA疫苗载体获得了相当大的关注。尽管它们能够高效地转导目标细胞，实现mRNA的细胞内传递并引发强大的免疫反应，但其安全性问题、预先存在的免疫力和有限载货量仍需克服。

基于聚合物的载体作为mRNA传递平台受到关注，因其多功能性、生物相容性和可调节属性提供了多种优势。这些载体能与细胞膜的有害电荷组分进行静电连接，帮助细胞摄入并促进从内质网转移。此外，将靶向配体整合到聚合物载体上允许特定部位的传递和提高效力。基于肽的传递平台作为mRNA传递平台得到了发展，它们利用其低毒性、合成简便和潜在的靶向传递能力。肽可以被设计成具有固有的细胞穿透属性或针对特定细胞表面受体，促进有效的mRNA摄取和细胞内传递。细胞穿透的、pH响应的和自组装肽在增强mRNA疫苗传递和随后抗原表达方面显示出了有希望的效果。

全新的mRNA疫苗现在被视为癌症治疗的有力工具，能够提供个性化、特异性强且耐受性良好的治疗选择。在临床前研究中，mRNA疫苗已显示出对实体肿瘤的有效性。例如，采用生物信息学驱动的策略开发了一种专门针对卵巢癌和乳腺癌中的癌症抗原125（CA-125）的mRNA疫苗。为了确保mRNA疫苗的有效性，传递和翻译mRNA以及触发先天免疫反应是关键。针对DCs的策略是提高疫苗效率的重要方法。目前，已有多种策略被探索以专门针对DCs。包括使用抗原传递载体（如纳米颗粒或脂质体），这些载体装饰有与DC受体、DC-SIGN或CD40特异性相互作用的配体，促进DCs选择性摄取抗原并呈递给T细胞。

临床前研究表明，mRNA疫苗在多种癌症类型中的有效性。自体肿瘤mRNA树突细胞（tDCs）作为针对黑色素瘤的疫苗引发了对肿瘤特异性抗原的T细胞反应，展示了无毒性和成功的T细胞反应诱导。这些研究表明，mRNA疫苗在癌症治疗中具有巨大潜力。

总的来说，mRNA疫苗作为癌症治疗的一种新兴方法，提供了多种优势，包括快速开发和生产、引发强大免疫反应以及绕过MHC限制。未来的研究重点应放在优化传递系统、选择最佳肿瘤抗原以及探索联合治疗方案，以最大化疫苗效力和临床应用前景。