谭小军团队发现STING在溶酶体生成中的初始作用

人体拥有多个天然免疫系统来抵御病原体的侵害，其中cGAS-STING通路是关键之一。cGAS-STING通路能够识别在细胞质中暴露的异常DNA，并激活相应的免疫反应。近些年，这条通路在学术界和临床医学领域受到了广泛关注，甚至获得了拉斯克基础医学奖。越来越多的研究表明，cGAS-STING通路不仅在感染时被激活，在癌症、细胞衰老和神经退行性疾病等其他病理状态下也会被激活，原因包括内源性DNA泄漏、STING激活突变及其降解途径失调等。

被激活的STING通路会强烈上调干扰素驱动的抗病毒反应以及各种细胞因子驱动的炎症反应。虽然STING在对抗微生物和癌症中起到关键作用，但其在细胞衰老和退行性疾病中的慢性激活却可能促进疾病进展。因此，全面理解cGAS-STING信号通路的分子机制和功能对相关疾病的预防和治疗至关重要。

STING通过直接招募和激活TBK1激酶来发挥其在干扰素和炎症方面的功能，然而只有脊椎动物的STING才具有这些功能模块。尽管如此，cGAS-STING通路在生物进化中高度保守，cGAS在细菌中存在多种同源基因，而STING在昆虫和软体动物中也已存在。这引出了一些问题：在STING进化出干扰素和炎症功能之前，这条通路的作用是什么？为何多种看似不相关的细胞功能失调能够激活cGAS-STING？这些功能在哺乳动物和人类中是否保留，具有何种生理意义？

近年来，关于STING在干扰素和炎症外的功能有多处报道。麻省理工学院的Nir Hacohen团队和匹兹堡大学的谭小军团队（Jay Xiaojun Tan）分别发现了STING具有质子通道功能。谭小军团队指出，STING的质子通道功能在进化上高度保守，早于其干扰素和炎症功能。STING的质子通道导致转运小泡的质子丢失，使pH值升高，进而激活质子泵和“非经典自噬”。这种“非经典自噬”并非真正的自噬，而是自噬蛋白ATG8被直接脂质化，链接在质子泵所在的单层膜上，与双层膜的自噬体无关。

2024年9月19日，匹兹堡大学的谭小军团队在《Molecular Cell》期刊上发表了一篇研究论文，揭示了STING的质子通道功能对TFEB激活的核心作用。他们发现，STING能够激活TFEB，TFEB是溶酶体生成和自噬的重要转录因子，且在进化上非常原始和保守。TFEB的激活在多种物种中非常保守，STING通过质子通道机制激活TFEB，增强溶酶体生物合成，进而提升细胞稳态和抗压能力。

通过质谱筛选和生物信息学分析，研究人员确认了TFEB作为STING效应蛋白的重要性，并且揭示了这一功能的高度保守性。他们发现，STING质子通道通过中和转运小泡的酸性pH，触发质子泵介导的ATG8脂质化，特别是GABARAP的脂质化，从而抑制mTORC1对TFEB的磷酸化，最终激活TFEB。这一通路与细胞衰老及相关疾病的细胞生存和抗压有密切关系。

综上所述，STING通过质子通道激活TFEB，促进溶酶体生成，这一机制独立于TBK1介导的干扰素和炎症反应。在未来的研究中，进一步验证STING-TFEB通路对衰老和老年疾病的影响将具有重要意义。