有效阻断肝癌扩散！华中科技大学黄文杰团队提出新靶向策略

肝细胞癌（HCC）的转移对患者的生存造成了严重威胁。GPR56在癌症研究中备受关注，它在细胞表面信号传递中起着关键作用。然而，其在HCC中的具体功能尚未完全明确。

近期，华中科技大学黄文杰团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇研究论文，题为“GPR56通过促进TGF-β信号通路促进肝细胞癌的转移”。研究表明，GPR56在HCC中的表达水平显著升高，并且与不良预后密切相关。GPR56通过与TGFBR1的相互作用调控TGF-β通路，从而促进HCC的转移。此外，GPR56受TGF-β信号的典型级联调节，从而形成正反馈回路。联合使用TGFBR1抑制剂GAL和GPR56抑制剂DHM可以显著抑制肝癌的转移，因此靶向该信号通路的干预有望有效阻止GPR56介导的肝癌转移。

HCC是一种常见的恶性肿瘤，在全球癌症相关死亡中排名第三。由于在疾病晚期才被发现、肿瘤频繁转移和手术切除后容易复发，导致死亡率偏高。尽管近几十年来有了显著进展，但晚期HCC患者的预后仍然不理想。理解HCC发展和转移的复杂分子机制非常重要。

TGF-β通路在肝脏疾病和HCC中发挥着多种作用，既促进肝纤维化和炎症，又抑制肿瘤增殖和促进转移。TGF-β蛋白通过与受体激酶结合启动磷酸化依赖的信号级联反应，主要包括SMAD蛋白的下游信号。在癌症进展晚期，TGF-β通过刺激肿瘤细胞发生上皮-间充质转化（EMT）促进肿瘤转移。研究人员前期研究了TGF-β1/SMAD3经典信号机制，阐明了下游分子PTPRε和JunBP在促进肝癌迁移和转移中的作用。

为了研究GPR56对HCC的生物学效应，研究人员使用慢病毒在低表达水平的Hep3B细胞中稳定过表达GPR56，使用3种不同的shRNA在高表达水平的MHCC97H和HLF细胞中敲低GPR56，选择shRNA-2进行了进一步实验。通过实验，发现GPR56过表达增强了Hep3B细胞的迁移和侵袭能力，而在MHCC97H和HLF细胞中，GPR56敲低则减弱了这些能力。这些结果证实了GPR56促进肝癌的迁移和侵袭。通过蛋白质免疫印迹实验检测EMT标志物，研究发现上调GPR56促进波形蛋白和闭合蛋白的表达，同时抑制E-钙粘蛋白的表达，说明GPR56具有促进肝癌细胞EMT的能力。此外，使用小分子抑制剂DHM特异性靶向GPR56，结果显示在MHCC97H和Hep3B细胞中，DHM显著降低了肝癌细胞的迁移和侵袭能力。

研究人员进一步验证了GPR56在体内的致癌功能。通过建立裸鼠尾静脉肺转移瘤模型和原位肝移植瘤模型，发现GPR56促进肝癌的进展和转移。研究表明，GPR56通过TGFBR1促进肝癌转移。在Hep3B细胞中过表达GPR56，敲低TGFBR1可降低p-SMAD3的表达，抑制GPR56引起的细胞迁移和侵袭。此外，抑制TGFBR1的磷酸化也能削弱GPR56对肝癌细胞的影响。

研究还发现，GAL对高表达GPR56的HCC疗效不显著，而DHM和GAL联合使用能够显著抑制HCC的转移。这些发现揭示了一种新的靶向GPR56诱导的HCC转移的策略。